DE60312520T2 - 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die substituierte 8-(Biaryl)chinoline sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung substituierte 8-(Biaryl)chinoline, die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind, wobei die Biarylgruppe in der 8-Position sich in einer meta-Beziehung zur Chinolingruppe befindet.
  • VERWANDTER STAND DER TECHNIK
  • Hormone sind Verbindungen, welche die Zellaktivität verschiedenartig beeinflussen. In vielerlei Hinsicht wirken Hormone als Botenstoffe, die spezielle Zellreaktionen und -aktivitäten auslösen. Viele von Hormonen erzeugte Wirkungen werden jedoch nicht durch die einzelne Wirkung des Hormons alleine ausgelöst. Stattdessen bindet sich das Hormon zunächst an einen Rezeptor, wodurch die Freisetzung einer zweiten Verbindung ausgelöst wird, die wiederum die Zellaktivität beeinflusst. Bei diesem Szenarium nennt man das Hormon den ersten Botenstoff, wohingegen die zweite Verbindung zweiter Botenstoff bezeichnet wird. Cyclisches Adenosinmonophosphat (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat, "cAMP" oder "cyclisches AMP") ist als ein zweiter Botenstoff für Hormone, einschließlich Epinephrin, Glucagon, Calcitonin, Corticotrophin, Lipotropin, Luteinisierungshormon, Norepinephrin, Nebenschilddrüsenhormon, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon und Vasopressin, bekannt. Somit vermittelt cAMP Zellreaktionen auf Hormone. Cyclisches AMP vermittelt auch Zellreaktionen auf verschiedene Neurotransmitter.
  • Phosphodiesterasen ("PDE") sind eine Familie von Enzymen, die cyclische 3',5'-Nukleotide zu 5'-Nukleosidmonophosphaten metabolisieren, wodurch die cAMP-Aktivität als zweiter Botenstoff beendet wird. Eine spezielle Phosphodiesterase, Phosphodiesterase-4 ("PDE4", auch bekannt als "PDE-IV"), die eine cAMP-spezifische Typ-IV-PDE mit hoher Affinität ist, ist als potentielles Ziel für die Entwicklung neuer Verbindungen gegen Asthma oder antiinflammatorischer Verbindungen ins Interesse gerückt. Von PDE4 ist bekannt, dass sie in wenigstens vier Isoenzym-Formen existiert, von denen jede durch ein spezielles Gen kodiert wird. Es wird angenommen, dass jedes der vier bekannten PDE4-Genprodukte unterschiedliche Rollen bei allergischen und/oder Entzündungsreaktionen spielt. Daher nimmt man an, dass die Inhibierung von PDE4, insbesondere der spezifischen PDE4-Isoformen, die nachteilige Reaktionen auslösen, Allergie- und Entzündungssymptome positiv beeinflussen kann. Es wäre wünschenswert, neue Verbindungen und Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
  • Ein Hauptproblem bei der Verwendung von PDE4-Inhibitoren ist das Erbrechen als Nebenwirkung, das wie in C. Burnouf et al. ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998), beschrieben bei mehreren Kandidatenverbindungen beobachtet wurde. B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996); M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998), und Burnouf beschreiben die großen Schwankungen bei der Schwere der unerwünschten Nebenwirkungen, die die verschiedenen Verbindungen auslösen. Wie von M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998), und von D. Spina et al., Adv. In Pharmacol. 44:33-89 (1998), beschrieben, besteht ein großes Interesse an therapeutischen PDE4-Inhibitoren, und es wird hierzu viel geforscht.
  • Die Internationale Patentveröffentlichung WO9422852 beschreibt Chinoline als PDE4-Inhibitoren. Die Internationale Patentveröffentlichung WO 9907704 beschreibt 1-Aryl-1,8-naphthylidin-4-on-Derivate als PDE4-Inhibitoren.
  • A. H. Cook et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943), beschreiben gamma-Pyridylchinoline. Andere Chinolinverbindungen sind von Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24):6692-6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324-5325 (1993) und Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17):6940-6941 (1992), beschrieben.
  • Verbindungen, die Ringsysteme enthalten, werden von verschiedenen Forschern als für eine Reihe von Therapien und Anwendungen geeignet beschrieben. Zum Beispiel beschreibt die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/25883 Ketobenzamide als Calpain-Inhibitoren, die Europäische Patentveröffentlichung Nr. EP 811610 und die US-Patente Nr. 5 679 712, 5 693 672 und 5 747 541 beschreiben substituierte Benzoylguanidin-Natriumkanalblocker, das US-Patent Nr. 5 736 297 beschreibt Ringsysteme, die sich als lichtempfindliche Zusammensetzung eignen.
  • Die US-Patente Nr. 5 491 147, 5 608 070, 5 622 977, 5 739 144, 5 776 958, 5 780 477, 5 786 354, 5 798 373, 5 849 770, 5 859 034, 5 866 593, 5 891 896 und die Internationale Patentveröffentlichung WO 95/35283 beschreiben PDE4-Inhibitoren, die trisubstituierte Aryl- oder Heteroarylphenylderivate sind. US-Patent Nr. 5 580 888 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Styrylderivate sind. US-Patent Nr. 5 550 137 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylaminocarbonylderivate sind. US-Patent Nr. 5 340 827 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylcarboxamidverbindungen sind. US-Patent Nr. 5 780 478 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die tetrasubstituierte Phenylderivate sind. Die Internationale Patentveröffentlichung WO 96/00215 beschreibt substituierte Oximderivate, die als PDE4-Inhibitoren geeignet sind. US-Patent Nr. 5 633 257 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Cyclo(alkyl und alkenyl)phenylalkenyl(aryl und heteroaryl)-Verbindungen sind.
  • Es bleibt jedoch ein Bedarf an neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, die PDE4 mit minimalen Nebenwirkungen therapeutisch inhibieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 8-(Biaryl)chinoline, die PDE4-Inhibitoren sind, wobei die Biarylgruppe an der 8-Position sich in einer meta-Beziehung zur Chinolingruppe befindet. Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge des neuen substituierten 8-Arylchinolins und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Diese Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung zum Beispiel von i) Lungenerkrankungen, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Neugeborenen, Husten, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Atemnotsyndrom des Erwachsenen und Atemnotsyndrom des Neugeborenen, ii) Gastrointestinalstörungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und übermäßiger Magensäuresekretion, iii) infektiösen Erkrankungen, wie z.B. bakteriell, fungal oder viral induzierter Sepsis oder bakteriell, fungal oder viral induziertem septischem Schock, Endotoxinschock (und verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden) und septischem Schock, iv) neurologischen Störungen, wie z.B. Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, Nervenentzündung, Schmerz und Reperfusionsverletzung des Gehirns, v) Entzündungsstörungen, wie z.B. psoriatischer Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Osteoarthritis, Entzündung und Zytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration, vi) allergischen Störungen, wie z.B. allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und eosinophilem Granulom, vii) psychiatrischen Störungen, wie z.B. Depression, Gedächtnisverlust und monopolarer Depression, viii) neurodegenerativen Störungen, wie z.B. Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, akuter und chronischer Multipler Sklerose, ix) Hautstörungen, wie z.B. Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, atopischer Dermatitis und Urtikaria, x) onkologischen Erkrankungen, wie z.B. Krebs, Tumorwachstum und krebsartiger Invasion normaler Gewebe, xi) metabolischen Störungen, wie z.B. Diabetes insipidus, xii) Knochenstörungen, wie z.B. Osteoporose, und xiii) kardiovaskulären Störungen, wie z.B. arterieller Restenose, Atherosklerose, Reperfusionsverletzung des Myokards, und xiv) anderen Störungen, wie z.B. chronischer Glomerulonephritis, Konjunktivitis vernalis, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung und Kachexie-Krankheiten, die durch Inhibierung der PDE4-Isozyme und die resultierenden erhöhten cAMP-Spiegel behandelbar sind – bei Säugern durch Verabreichung einer wirksamen Menge des neuen substituierten 8-(Biaryl)chinolins oder einer in vivo das neue substituierte 8-(Biaryl)chinolin bildenden Vorläuferverbindung zur Verfügung.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kognitionssteigerung bei einem gesunden Subjekt, umfassend die Verabreichung einer sicheren kognitionssteigernden Menge eines Phosphodiesterase-4-Inhibitors. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung des Gedächtnisses, des Lernvermögens, der Wissensspeicherung, des Erinnerungsvermögens, des Bewusstseins und des Urteilsvermögens bei gesunden Subjekten, umfassend die Verabreichung einer sicheren und kognitionssteigernden Menge eines Phosphodiesterase-4-Inhibitors.
  • DETAlLLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Verbindung dieser Erfindung wird dargestellt durch Formel (I):
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C oder N ist,
    X Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Oxadiazolyl, Diazolylpyridinyl, Imidazolylpyridinyl, Oxadiazolylphenyl oder Benzodioxolyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6- alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei einem Aspekt wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Oxadiazolyl, Diazolylpyridinyl, Imidazolylpyridinyl, Oxadiazolylphenyl oder Benzodioxolyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl- C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei einer Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Phenyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl- C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-00-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Thiophenyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl- C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Benzofuranyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -O2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl- C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Pyridyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6- Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Pyridyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl-(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4- alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl ist, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Chinolinyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)- C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Oxadiazolyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl (C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Diazolylpyridinyl oder Imidazolylpyridinyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl- C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Pyrazinyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl (C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Oxadiazolylphenyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A C ist,
    X Benzodioxolyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei einem zweiten Aspekt wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A N ist,
    X Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiaphenyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Oxadiazolyl, Diazolylpyridinyl, Imidazolylpyridinyl, Oxadiazolylphenyl oder Benzodioxolyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei einer Ausführungsform des zweiten Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    A N ist,
    X Phenyl ist,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl,
    gegebenenfalls R2 mit einer benachbarten Bindung =O bildet,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist und
    jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  • Bei einem Aspekt sind R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN oder -NO2.
  • Bei einem weiteren Aspekt sind R2 und R3 jeweils unabhängig -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2 oder -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl.
  • Bei einem weiteren Aspekt sind R2 und R3 jeweils unabhängig -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2 oder -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl.
  • Bei einem weiteren Aspekt sind R2 und R3 jeweils unabhängig -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl-(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -S-C1-6-Alkyl, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl.
  • Bei einem Aspekt bildet R2 mit einer benachbarten Bindung =O.
  • Bei einem weiteren Aspekt sind R2 und R3 jeweils unabhängig -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl-(C0-6-alkylphenyl)(C0-6-alkylphenyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl- C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4-alkyl) oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C1-6-alkyl.
  • Bei einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kognitionssteigerung bei einem gesunden Subjekt, umfassend die Verabreichung einer sicheren kognitionssteigernden Menge eines Phosphodiesterase-4-Inhibitors. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung des Gedächtnisses, des Lernvermögens, der Wissensspeicherung, des Erinnerungsvermögens, des Bewusstseins und des Urteilsvermögens bei gesunden Subjekten, umfassend die Verabreichung einer sicheren und kognitionssteigernden Menge eines Phosphodiesterase-4-Inhibitors. Von diesem Aspekt umfasst ist ein Verfahren zur Kognitionssteigerung bei einem gesunden Subjekt, umfassend die Verabreichung einer sicheren, nicht Brechreiz erregenden, kognitionssteigernden Menge eines Phosphodiesterase-4-Inhibitors.
  • Für die Zwecke dieser Anmeldung ist definiert als ein Subjekt mit einer Kognition im normalen Bereich für das Alter des Subjekts oder eine andere Klassifizierung. Die Kognition eines gesunden Subjekts sowie die Kognitionssteigerung des gesunden Subjekts sind nachstehend durch Test der Verbindungen in dem Morris-Wasserlabyrinth, wie es von McNamara und Skelton, Psychobiology, 1993, 21:101-108, beschrieben wurde, veranschaulicht. Weitere Details zur relevanten Verfahrensführung sind in der WO 96/25948 beschrieben. Andere Untersuchungen zur Messung der Kognitionssteigerung sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, der "T"-Maze-Test; der Radial-Arm-Maze-Test, der Delayed-Non-Match- oder Delayed-Match-Test; das Passive-Avoidance-Verfahren; der 5-Choice-Test, offenbart in WO 01/87281 A2, veröffentlicht am 22. November 2001.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sind Klassen von gesunden Subjekten u.a. Jugendliche, Erwachsene und Senioren mit durchschnittlicher Kognition; Jugendliche, Erwachsene und Senioren mit überdurchschnittlicher Kognition und Jugendliche, Erwachsene und Senioren mit unterdurchschnittlicher Kognition.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sind Jugendliche menschliche Subjekte definiert als ein menschliches Subjekt mit einem Alter von unter 18 Jahren. Für die Zwecke dieser Beschreibung ist ein erwachsenes menschliches Subjekt definiert als ein menschliches Subjekt mit einem Alter von 18 Jahren oder älter. Innerhalb dieser Klassifizierung ist ein menschlicher Erwachsener mit einem Alter von 18 bis 40 Jahren. Für die Zwecke dieser Beschreibung sind ältere menschliche Subjekte (Senioren) definiert als ein menschliches Subjekt mit einem Alter von 40 Jahren oder älter. Innerhalb dieser Klassifizierung ist ein menschliches Subjekt mit einem Alter von 55 Jahren oder älter, 65 Jahren oder älter und 70 Jahren oder älter.
  • Wie die Fachleute wissen, nimmt ab einem Alter von etwa 25 Jahren die Kognition des gesunden Menschen mit messbaren und reproduzierbaren Geschwindigkeiten ab, gemessen zum Beispiel durch CAmbridge, Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB, de Jager CA, Milwain E, Budge M. Early detection of isolated memory deficits in the elderly: the need for more sensitive neuropsychological tests. Psychol Med 2002 Apr; 32(3):483-491) oder Cognitive Drug Research Battery (CDR, Barker A, Jones R, Simpson P, Wesnes K. (1995). Scopolamine induced cognitive impairment as a predictor of cognitive decline in healthy elderly volunteers. International Journal of Geriatric Psychiatry 10: 1059-1062). Daher ist, wenn ein menschliches Subjekt ein Senior mit einem Alter von 40 Jahren wird, die Abnahme der kognitiven Funktion deutlich fortgeschritten, und es würde von einem Verfahren zur Gedächtnissteigerung profitieren.
  • So wie hierin verwendet, bedeutet "Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "alk", wie zum Beispiel Alkoxy, Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl und dergleichen, Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder eine Kombination davon sein können. Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen. "Alkenyl", "Alkinyl" und ähnliche Ausdrücke umfassen Kohlenstoffketten, die wenigstens 1 ungesättigte C-C-Bindung enthalten.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet Carbocyclen, die keine Heteroatome enthalten, und umfasst mono-, bi- und tricyclische gesättigte Carbocyclen sowie kondensierte Ringsysteme. Solche kondensierten Ringsysteme können 1 Ring umfassen, der teilweise oder vollständig ungesättigt ist, wie z.B. einen Benzolring, um kondensierte Ringsysteme zu bilden, wie z.B. benzokondensierte Carbocyclen. Cycloalkyl umfasst kondensierte Ringsysteme wie spirokondensierte Ringsysteme. Beispiele für Cycloalkyl sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decahydronaphthalin, Adamantanyl, Indanyl, Indenyl, Fluorenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und dergleichen. Ähnlich bedeutet "Cycloalkenyl" Carbocyclen, die keine Heteroatome und wenigstens 1 nichtaromatische C-C-Doppelbindung enthalten, und die Bezeichnung umfasst mono-, bi- und tricyclische teilgesättigte Carbocyclen sowie benzokondensierte Cycloalkene. Beispiele für Cycloalkenyl sind u.a. Cyclohexenyl, Indenyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyloxy" umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Cycloalkylgruppe, die an das Oxy-Verbindungsatom geknüpft ist.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Alkylgruppe, die an das Oxy-Verbindungsatom geknüpft ist.
  • Die Bezeichnung "Aryl" umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, Systeme aus mehreren Ringen sowie Systeme aus einem einzigen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
  • Die Bezeichnung "Aryloxy" umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, Systeme aus mehreren Ringen sowie Systeme aus einem einzigen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, durch das Oxy-Verbindungsatom an die Verknüpfungsstelle geknüpft.
  • Die Bezeichnung "C0-C6-Alkyl" umfasst Alkyle mit 6, 5, 4, 3, 2, 1 Kohlenstoffatomen oder ohne Kohlenstoffatome. Ein Alkyl ohne Kohlenstoffatome ist ein Wasserstoffatomsubstituent, wenn das Alkyl eine endständige Gruppe ist. Ein Alkyl ohne Kohlenstoffatome ist eine direkte Bindung, wenn das Alkyl ein verbrückender Rest ist.
  • Die Bezeichnung "Hetero" umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome. Zum Beispiel umfassen Heterocycloalkyl und Heteroaryl Ringsysteme, die ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome im Ring enthalten, einschließlich Mischungen aus solchen Atomen. Die Heteroatome ersetzen die Ring-Kohlenstoffatome. So ist zum Beispiel ein Heterocyclo-C5-alkyl ein fünfgliedriger Ring, der 5 bis keine Kohlenstoffatome enthält.
  • Beispiele für Heteroaryl sind u.a. zum Beispiel Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryloxy" beschreibt, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Heteroarylgruppe, die durch ein Oxy-Verbindungsatom an die Verknüpfungsstelle geknüpft ist.
  • Beispiele für Heteroaryl(C1-6)alkyl sind u.a. zum Beispiel Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Pyrazolylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl.
  • Beispiele für Heterocyclo-C3-7-alkyl sind u.a. zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Pyrolidin-2-on, Piperidin-2-on und Thiomorpholinyl.
  • Die Bezeichnung "N-Heterocyclo-C4-7-alkyl" beschreibt heterocyclische Nichtaryl-Verbindungen mit 3-6 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, welche den Ring bilden. Beispiele sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Perhydroazepinyl.
  • Beispiele für Aryl(C1-6)alkyl sind u.a. zum Beispiel Phenyl(C1-6)alkyl und Naphthyl(C1-6)alkyl.
  • Beispiele für Heterocyclo-C3_7-alkylcarbonyl(C1-6)alkyl sind u.a. zum Beispiel Azetidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Pyrrolidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Piperidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Piperazinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Morpholinylcarbonyl(C1-6)alkyl und Thiomorpholinylcarbonyl(C1-6)alkyl.
  • Die Bezeichnung "Amin", sofern nicht speziell anders angegeben, umfasst primäre, sekundäre und tertiäre Amine.
  • Sofern nicht anders angegeben, wird die Bezeichnung "Carbamoyl" verwendet, um -NHC(O)OC1-C4-Alkyl und -OC(O)NHC1-C4-Alkyl einzuschließen.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfasst Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituiert" soll sowohl substituiert als auch unsubstituiert umfassen. So könnte zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Aryl einen Pentafluorphenyl- oder einen Phenylring bedeuten. Ferner kann die Substitution an irgendwelchen der Gruppen durchgeführt werden. Zum Beispiel umfasst substituiertes Aryl(C1-6)alkyl eine Substitution an der Arylgruppe sowie eine Substitution an der Alkylgruppe.
  • Die Bezeichnung "Oxid" von Heteroarylgruppen wird im gewöhnlichen gut bekannten chemischen Sinne verwendet und umfasst zum Beispiel N-Oxide von Stickstoff-Heteroatomen.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen enthalten eine oder mehrere Doppelbindungen und können somit cis/trans-Isomere sowie andere Strukturisomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen möglichen Isomere sowie Mischungen aus solchen Isomeren.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und somit Diastereomere und optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen möglichen Diastereomere sowie ihre racemischen Mischungen, ihre im Wesentlichen reinen aufgetrennten Enantiomere, alle möglichen Konfigurationsisomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die obige Formel I ist ohne eine bestimmte Stereochemie an bestimmten Positionen gezeigt. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Stereoisomere der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Darüber hinaus sind auch Mischungen aus Stereoisomeren sowie isolierte spezielle Stereoisomere umfasst. Während des Verlaufs der Syntheseverfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen angewandt werden, oder bei der Verwendung von Racemisierungs- oder Epimerisierungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, können die Produkte solcher Verfahren eine Mischung aus Stereoisomeren sein.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren hergestellt sind. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung sauer ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßig aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Aus solchen anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer(I und II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(II und III)-, Kalium-, Natrium-, Zink- und ähnliche Salze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhalten werden, sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen sowie cyclischen Aminen und substituierten Aminen, wie z.B. natürlich vorkommenden und synthetisierten substituierten Aminen. Andere pharmazeutisch annehmbare organische nichttoxische Basen, aus denen Salze gebildet werden können, sind u.a. Ionenaustauschharze, wie zum Beispiel Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglycamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßigerweise aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. zum Beispiel Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Apfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Benzolsulfon-, Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine durch Formel I dargestellte Verbindung (oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon) als Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile oder Hilfsstoffe. Solche zusätzlichen therapeutischen Bestandteile sind u.a. zum Beispiel i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren, iii) Kortikosteroide, iv) H1-Rezeptorantagonisten, v) beta-2-Adrenozeptor-Agonisten, vi) COX-2-selektive Inhibitoren, vii) Statine, viii) nichtsteroidale Antiphlogistika ("NSAID") und ix) M2/M3-Antagonisten. Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von dem speziellen Wirt und von der Natur und Schwere der Zustände, gegen die der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargeboten werden und durch beliebige, auf pharmazeutischem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, die die Verbindung der Formel I enthalten, können zur topischen Verwendung eingesetzt werden. Mundwaschungen und Gurgelanwendungen sind vom Umfang der topischen Anwendung für die Zwecke dieser Erfindung umfasst.
  • Dosismengen von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung von Zuständen, wie z.B. i) Lungenerkrankungen, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Neugeborenen, Husten, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Atemnotsyndrom des Erwachsenen und Atemnotsyndrom des Neugeborenen, ii) Gastrointestinalstörungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und übermäßiger Magensäuresekretion, iii) infektiösen Erkrankungen, wie z.B. bakteriell, fungal oder viral induzierter Sepsis oder bakteriell, fungal oder viral induziertem septischem Schock, Endotoxinschock (und verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden) und septischem Schock, iv) neurologischen Störungen, wie z.B. Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, Nervenentzündung, Schmerz und Reperfusionsverletzung des Gehirns, v) Entzündungsstörungen, wie z.B. psoriatischer Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Osteoarthritis, Entzündung und Zytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration, vi) allergischen Störungen, wie z.B. allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und eosinophilem Granulom, vii) psychiatrischen Störungen, wie z.B. Depression, Gedächtnisverlust und monopolarer Depression, viii) neurodegenerativen Störungen, wie z.B. Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, akuter und chronischer Multipler Sklerose, ix) Hautstörungen, wie z.B. Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, atopischer Dermatitis und Urtikaria, x) onkologischen Erkrankungen, wie z.B. Krebs, Tumorwachstum und krebsartiger Invasion normaler Gewebe, xi) metabolischen Störungen, wie z.B. Diabetes insipidus, xii) Knochenstörungen, wie z.B. Osteoporose, xiii) kardiovaskulären Störungen, wie z.B. arterieller Restenose, Atherosklerose, Reperfusionsverletzung des Myokards, und xiv) anderen Störungen, wie z.B. chronischer Glomerulonephritis, Konjunktivitis vernalis, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung und Kachexie -Krankheiten, die durch Inhibierung der PDE4-Isozyme behandelbar sind – geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 2,5 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 2,5 g pro Patient pro Tag behandelt werden. Ferner ist es zu verstehen, dass die PDE4-inhibierenden Verbindungen dieser Erfindung in prophylaktisch wirksamen Dosismengen verabreicht werden können, um die oben genannten Zustände zu verhindern.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien vereint werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird von dem behandelten Wirt und von dem speziellen Verabreichungsmodus abhängen. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte Formulierung zweckmäßigerweise etwa 0,5 mg bis etwa 5 g Wirkstoff enthalten, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, die von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Einheitsdosisformen werden im allgemeinen zwischen etwa 0,01 mg und etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten, typischerweise 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Es ist jedoch zu verstehen, dass die spezielle Dosismenge für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, gegen die eine Therapie durchgeführt wird.
  • In der Praxis können die Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoun dierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparatform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als getrennte Einheiten dargereicht werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen, wie z.B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen als Pulver, als Granulate, als Lösung, als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, als nichtwässrige Flüssigkeit, als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen kann/können die durch Formel I dargestellte Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen umfassen solche Verfahren einen Schritt, bei dem der Wirkstoff mit dem Träger, der ein oder mehrere notwendige Bestandteile enthält, zusammengebracht wird. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder beidem hergestellt. Das Produkt kann dann zweckmäßigerweise in die erwünschte Darreichungsform geformt werden.
  • Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel I enthalten. Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen enthalten sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas sein. Beispiele für feste Träger sind u.a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind u.a. Kohlendioxid und Stickstoff.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden.
  • Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Presstabletten können durch Pressen des Wirkstoffes in frei fließender Form, wie z.B. Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Jede Tablette enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede Stärkemassekapsel oder Kapsel enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen der Wirkverbindungen in Wasser hergestellt werden. Ein geeignetes oberflächenaktives Mittel kann enthalten sein, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Ferner kann ein Konservierungsmittel enthalten sein, um einen schädlichen Mikroorganismenwuchs zu verhindern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur Injektionsanwendung eignen, sind u.a. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in Form von sterilen Pulvern zur unvorbereiteten Herstellung solcher sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vorliegen. In allen Fällen muss die fertige injizierbare Form steril und für eine leichte Injizierbarkeit ausreichend flüssig sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen ausreichend stabil sein, daher sollten sie vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), Pflanzenöle und geeignete Mischungen davon enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer zur topischen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als ein Aerosol, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Staubpulver oder dergleichen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in einer zur Verwendung in transdermalen Vorrichtungen geeigneten Form vorliegen. Diese Formulierungen können unter Verwendung einer durch Formel I dieser Erfindung dargestellten Verbindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt werden. Als Beispiel wird eine Creme oder Salbe durch Vermischen von hydrophilem Material und Wasser zusammen mit etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung hergestellt, um eine Creme oder Salbe mit einer erwünschten Konsistenz zu erzeugen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, bei der der Träger ein Feststoff ist. Vorzugsweise bildet die Mischung Einheitsdosis-Zäpfchen. Geeignete Träger sind u.a. Kakaobutter und andere üblicherweise im Fach verwendete Materialien. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise gebildet werden, indem zunächst die Zusammensetzung mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Trägern) vermischt wird, gefolgt von Abkühlen und der Ausformung in Formen.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Trägerbestandteilen können die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls u.a. ein oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile, wie z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel) und dergleichen, enthalten. Ferner können andere Hilfsstoffe enthalten sein, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch zu machen. Zusammensetzungen, die eine durch Formel I beschriebene Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, können auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform hergestellt werden.
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eine biologische Wirkung als PDE4-Inhibitoren ausüben. Demgemäß ist ein weiterer Aspekt der Erfindung die Behandlung zum Beispiel von i) Lungenerkrankungen, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Neugeborenen, Husten, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Atemnotsyndrom des Erwachsenen und Atemnotsyndrom des Neugeborenen, ii) Gastrointestinalstörungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und übermäßiger Magensäuresek retion, iii) infektiösen Erkrankungen, wie z.B. bakteriell, fungal oder viral induzierter Sepsis oder bakteriell, fungal oder viral induziertem septischem Schock, Endotoxinschock (und verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden) und septischem Schock, iv) neurologischen Störungen, wie z.B. Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, Nervenentzündung, Schmerz und Reperfusionsverletzung des Gehirns, v) Entzündungsstörungen, wie z.B. psoriatischer Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Osteoarthritis, Entzündung und Zytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration, vi) allergischen Störungen, wie z.B. allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und eosinophilem Granulom, vii) psychiatrischen Störungen, wie z.B. Depression, Gedächtnisverlust und monopolarer Depression, viii) neurodegenerativen Störungen, wie z.B. Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, akuter und chronischer Multipler Sklerose, ix) Hautstörungen, wie z.B. Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, atopischer Dermatitis und Urtikaria, x) onkologischen Erkrankungen, wie z.B. Krebs, Tumorwachstum und krebsartiger Invasion normaler Gewebe, xi) metabolischen Störungen, wie z.B. Diabetes insipidus, xii) Knochenstörungen, wie z.B. Osteoporose, und xiii) kardiovaskulären Störungen, wie z.B. arterieller Restenose, Atherosklerose, Reperfusionsverletzung des Myokards, und xiv) anderen Störungen, wie z.B. chronischer Glomerulonephritis, Konjunktivitis vernalis, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung und Kachexie – Krankheiten, die durch Inhibierung der PDE4-Isozyme und die resultierenden erhöhten cAMP-Spiegel behandelbar sind – bei Säugern durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung. Die Bezeichnung "Säuger" umfasst Menschen sowie andere Tiere, wie z.B. Hunde, Katzen, Pferde, Schweine und Rinder. Entsprechend ist es zu verstehen, dass die Behandlung von Säugetieren anders als Menschen die Behandlung von klinischen Beschwerden ist, die den oben genannten Beispielen, die menschliche Beschwerden sind, entsprechen.
  • Darüber hinaus kann, wie oben beschrieben, die Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit anderen therapeutischen Verbindungen verwendet werden. Speziell können die Kombinationen aus der PDE4-inhibierenden Verbindung dieser Erfindung vorteilhafterweise in Kombination mit i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren, iii) COX-2-selektiven Inhibitoren, iv) Statinen, v) NSAIDs, vi) M2/M3-Antagonisten, vii) Kortikosteroiden, viii) H1(Histamin)-Rezeptorantagonisten und ix) Beta-2-Adrenoceptoragonisten verwendet werden.
  • So können zum Beispiel Lungenerkrankungen, wie z.B. Asthma, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Neugeborenen, Husten, chronisch obstruktive Lungenerkrankung bei Tieren, Atemnotsyndrom des Erwachsenen und Atemnotsyndrom des Neugeborenen, zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Gastrointestinalstörungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und übermäßiger Magensäuresekretion, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Infektiöse Erkrankungen, wie z.B. bakteriell, fungal oder viral induzierte Sepsis oder bakteriell, fungal oder viral induzierter septischer Schock, Endotoxinschock (und verbundene Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden) und septischer Schock, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Neurologische Störungen, wie z.B. Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, Nervenentzündung, Schmerz und Reperfusionsverletzung des Gehirns, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Entzündungsstörungen, wie z.B. psoriatische Arthritis, rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Osteoarthritis, Entzündung und Zytokin-vermittelte chronische Gewebedegeneration, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Allergische Störungen, wie z.B. allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis und eosinophiles Granulom, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Psychiatrische Störungen, wie z.B. Depression, Gedächtnisverlust und monopolare Depression, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Neurodegenerative Störungen, wie z.B. Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, akute und chronische Multiple Sklerose, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Hautstörungen, wie z.B. Psoriasis und andere benigne oder maligne proliferative Hauterkrankungen, atopische Dermatitis und Urtikaria, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Onkologische Erkrankungen, wie z.B. Krebs, Tumorwachstum und krebsartige Invasion normaler Gewebe, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Metabolische Störungen, wie z.B. Diabetes insipidus, können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Knochenstörungen, wie z.B. Osteoporose, kardiovaskuläre Störungen, wie z.B. arterielle Restenose, Atherosklerose, Reperfusionsverletzung des Myokards, und andere Störungen, wie z. B. chronische Glomerulonephritis, Konjunktivitis vernalis, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, und Kachexie können zweckmäßigerweise mit Kapseln, Stärkemassekapseln oder Tabletten behandelt werden, die jeweils 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m oder 500 mg des Wirkstoffs der Verbindung der vorliegenden Anmeldung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Zur Kognitionssteigerung (wie z.B. zur Verbesserung des Gedächtnisses, des Lernvermögens, der Wissensspeicherung, des Erinnerungsvermögens, des Bewusstseins und des Urteilsvermögens) sind Dosismengen von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder etwa 0,005 mg bis etwa 2,5 g pro Patient pro Tag geeignet. Alternative Dosismengen sind etwa 0,001 mg bis 10 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,05 mg bis etwa 500 mg pro Patient pro Tag.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsmodus variieren. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung zweckmäßigerweise etwa 0,005 bis etwa 2,5 g Wirkstoff enthalten, compoundiert mit einer angemessenen und zweckmäßigen Menge an Trägermaterial. Einheitsdosisformen werden im allgemeinen zwischen etwa 0,005 mg bis etwa 1000 mg des Wirkstoffs enthalten, typischerweise 0,005, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg, verabreicht einmal, zweimal oder dreimal täglich.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden, in der Tabelle angegebenen Bedeutungen. Die nicht in der nachstehenden Tabelle angegebenen Abkürzungen haben die üblicherweise verwendeten Bedeutungen, sofern nichts anderes speziell angegeben ist.
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • ALKYLGRUPPENABKÜRZUNGEN
    Figure 00350002
  • ASSAYS, DIE DIE BIOLOGISCHE AKTIVITÄT ZEIGEN
  • LPS- UND FMLP-INDUZIERTE TNF-α- UND LTB4-ASSAYS IN MENSCHLICHEM VOLLBLUT
  • Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu zur Verfügung, das für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen Verbindungen, wie z. B. PDE4-selektiven Inhibitoren, geeignet ist. Normales nichtstimuliertes menschliches Blut enthält keine nachweisbaren Mengen an TNF-α und LTB4. Bei der Stimulierung mit LPS exprimieren und sekretieren aktivierte Monozyten TNF-α bis zu 8 Stunden, und die Plasmaspiegel bleiben 24 Stunden stabil. Veröffentlichte Untersuchungen haben gezeigt, dass die Inhibierung von TNF-α durch die Erhöhung von intrazellulärem cAMP mittels PDE4-Inhibierung und/oder erhöhter Adenylylcyclaseaktivität am Transkriptionslevel stattfindet. Die LTB4-Synthese reagiert auch auf intrazelluläre cAMP-Spiegel und kann durch PDE4-selektive Inhibitoren vollständig inhibiert werden. Da während einer 24stündigen LPS-Stimulierung von Vollblut wenig LTB4 erzeugt wird, ist eine zusätzliche LPS-Stimulierung, gefolgt von einem fMLP-Reiz, von menschlichem Vollblut für die LTB4-Synthese durch aktivierte Neutrophile notwendig. Daher ist es durch Verwendung der gleichen Blutprobe möglich, die Wirksamkeit einer Verbindung an zwei Ersatzmarkierungen der PDE4-Aktivität in dem Vollblut durch das folgende Verfahren zu untersuchen.
  • Frisches Blut wurde durch Venenpunktion von gesunden menschlichen Probanden (männlich und weiblich) in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Diese Subjekte litten an keinen sichtbaren Entzündungszuständen und hatten wenigstens 4 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. 500 μl-Aliquote wurden entweder mit 2 μl Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Daran schloss sich die Zugabe von entweder 10 μl Vehikel (PBS) als Blindproben oder 10 μl LPS (1 μg/ml Endkonzentration, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) von E. coli, Serotyp 0111:b4, verdünnt in 0,1% Gew./Vol. BSA (in PBS)) an. Nach 24-stündiger Inkubation bei 37°C wurden weitere 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl LBS (1 μg/ml Endkonzentration) zu dem Blut zugegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Blut entweder mit 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl fMLP (1 μM Endkonzentration, #F-3506 (Sigma), verdünnt in 1% Gew./Vol. BSA (in PBS)) 15 Minuten bei 37°C gereizt. Die Blutproben wurden 10 Minuten bei 4°C mit 1500 × g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 50 μl-Plasmaaliquot wurde mit 200 μl Methanol zur Eiweißausfällung vermischt und wie oben zentrifugiert. Der Überstand wurde auf LTB4 untersucht, wobei ein Enzymimmunoassaykit (#520111 von Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) gemäß dem Herstellerverfahren angewandt wurde. TNF-α wurde in verdünntem Plasma (in PBS) unter Verwendung eines ELISA-Kits (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) gemäß dem Herstellerverfahren analysiert. Die IC50-Werte sollten weniger als etwa 5 μM, vorteilhafterweise weniger als etwa 2,5 μM, betragen. Die IC50-Werte der Beispiele 1-155 reichten von 0,005 μM bis 36 μM.
  • ANTIALLERGISCHE WIRKUNG IN VIVO
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Wirkungen auf eine IgE-vermittelte allergische Lungenentzündung, die durch Inhalation von Antigen durch sensibilisierte Meerschweinchen induziert wurde, getestet. Meerschweinchen wurden zunächst unter milder cyclophosphamidinduzierter Immunsuppression durch intraperitoneale Injektion von Antigen in Kombinationen mit Aluminiumhydroxid und Keuchhusten-Impfstoff auf Ovalbumin sensibilisiert. Antigen-Booster-Dosen wurden zwei und vier Wochen später verabreicht. In der sechsten Woche wurden die Tiere mit Ovalbumin in Aerosolform gereizt, während sie von einem intraperitoneal verabreichten Antihistaminikum (Mepyramin) geschützt wurden. Nach weiteren 48 Stunden wurden Broncheoalveolarspülungen (BAL) durchgeführt und die Anzahl an Eosinophilen und anderen Leukozyten in den BAL-Fluiden gezählt. Die Lungen wurden zur histologischen Untersuchung auf eine Entzündungsschädigung ebenfalls entfernt. Die Verabreichung von Verbindungen der Beispiele (0,001-10 mg/kg i.p. oder p.o.) bis zu drei Mal während der 48 Stunden nach dem Antigen-Reiz führt zu einer wesentlichen Verringerung der Eosinophilen und der Ansammlung von anderen Entzündungsleukozyten.
  • VERSUCHSPROTOKOLL ZUR SPA-BASIERENDEN PDE-AKTIVITÄT
  • Verbindungen, die die Hydrolyse von cAMP zu AMP durch die cAMP-spezifischen Typ-IV-Phosphodiesterasen inhibieren, wurden wie folgt in einem 96-Well-Platten-Format gescreent:
    Zu einer 96-Well-Platte wurden bei 30°C die Testverbindung (gelöst in 2 μl DMSO), 188 μl Substratpuffer, der cyclisches [2,8-3H]-Adenosin-3',5'-phosphat (cAMP, 100 nM bis 50 μM), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5, enthielt, gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von menschlichem rekombinantem PDE4 (die Menge wurde so gesteuert, dass ~10% Produkt in 10 Minuten gebildet wurden) gestartet. Die Reaktion wurde nach 10 Minuten durch Zugabe von 1 mg PDE-SPA-Kügelchen (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ) gestoppt. Das erzeugte Produkt AMP wurde an einem Wallac-Microbeta®-96-Well-Plattenzähler (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD) quantifiziert. Das Signal in Abwesenheit von Enzym wurde als Hintergrund definiert. 100%ige Aktivität wurde definiert als das in Gegenwart von Enzym und DMSO erfasste Signal bei abgezogenem Hintergrund. Die prozentuale Inhibierung wurde entsprechend berechnet. Der IC50-Wert wurde mit einer nichtlinearen Regressionsgleichung unter Verwendung der Standard-4-Parameter/Mehrfachbindungsstellengleichung aus einer Zehn-Punkt-Titration abgeschätzt.
  • Die IC50-Werte der Beispiele 1-155 wurden mit 100 nM cAMP unter Verwendung des gereinigten GST-Fusionsproteins der menschlichen rekombinanten Phosphodiesterase IVa (met-248), die aus einem Bakulovirus/Sf-9-Expressionssystem erzeugt wurde, ermittelt. Die IC50-Werte sollten weniger als etwa 1000 nM, vorteilhafterweise weniger als etwa 250 nM und besonders vorteilhaft weniger als etwa 100 nM betragen. Die IC50-Werte der Beispiele 1-155 reichten von 0,086 nM bis 160 nM.
  • Die folgenden Beispiele sollen als Veranschaulichung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dienen und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.
  • Sofern nicht speziell anders angegeben, wurden die experimentellen Verfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt. Alle Vorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt – d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25°C. Das Abdampfen des Lösungsmittels erfolgte mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C. Der Verlauf der Reaktionen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und "Zers." bedeutet Zersetzung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden. Polymorphie kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei manchen Herstellungen führen. Die Struktur und Reinheit aller Endprodukte wurde durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt: DC, Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanz(NMR)-Spektroskopie oder mikroanalytische Daten. Wenn sie angegeben sind, dienen die Ausbeuten nur als Beispiel. Wenn sie angegeben sind, liegen die NMR-Daten in Form von delta(δ)-Werten für die Haupt-Diagnoseprotonen vor, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, ermittelt bei 300 MHz, 400 MHz oder 500 MHz mit dem angegebenen Lösungsmittel. Herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, sind: s. Singulett, d. Dublett, t. Triplett, m. Multiplett, br. breit, usw. Ferner bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal. Die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen; die folgenden Abkürzungen wurden ebenfalls verwendet: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äquiv. (Äquivalent(e)).
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Die Reaktionen werden typischerweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Wasserfreie Lösungsmittel, wie z.B. THF, DMF, Et2O, DME und Tol, besitzen Handelsqualität. Die Reagenzien besitzen Handelsqualität und wurden ohne irgendeine Reinigung verwendet. Die Flashchromatographie erfolgt auf Kieselgel (230-400 Mesh).
  • Alle 8-Arylchinoline des Typs I wurden mittels einer Suzuki-Kupplung hergestellt (SCHEMA 1 und SCHEMA 2), um die Biarylgruppe aufzubauen. Bei einer typischen Suzuki-Kupplungsreaktion werden alle Reagenzien, mit Ausnahme des Palladiumkatalysators, in dem geeigneten Lösungsmittel vermischt. Anschließend wird die Mischung durch 15-minütiges Refluxieren und anschließendes Abkühlen auf RT oder durch Durchführen von zwei bis drei Vakuum/Stickstoff-Zyklen entgast (-O2). Anschließend wird der Palladiumkatalysator zugegeben und die Reaktionsmischung bei der geeigneten Temperatur gerührt, bis die Reaktion zum Ende gekommen ist, was durch DC verfolgt wird.
  • Die Substituenten sind die gleichen wie in Formel I, außer wo sie anders definiert sind. Die Verbindungen des Typs I (SCHEMA 1) können in einer Zwei-Schritt-Eintopf-Reaktionsweise durch Erzeugung des Boronat-Analogons von 8-Bromchinolin II in situ, gefolgt von einer palladiumkatalysierten Kupplung mit dem entsprechenden Biaryl III, hergestellt werden.
  • SCHEMA 1
    Figure 00390001
  • In den meisten Fällen wurden die Verbindungen durch die in SCHEMA 2 beschriebenen zwei Verfahren hergestellt. Eine Suzuki-Kupplung zwischen dem 8-Bromchinolin II und der Bromphenylboronsäure IV erzeugte das allgemeine Zwischenprodukt V. Letzteres kann entweder mit einem Arylstannan des Typs VI oder mit einer Boronsäure des Typs VII gekuppelt werden, um die erwünschte Verbindung I zu erzeugen. Alternativ kann das Arylbromid V durch eine PdCl2(dppf)2-katalysierte Kupplungsreaktion mit Pinacoldiboran in das entsprechende Pinacolboronat VIII umgewandelt werden. Anschließend wird eine Suzuki-Kupplung des Boronats VIII mit dem entsprechenden Heteroarylbromid IX die erwünschte Verbindung I erzeugen.
  • SCHEMA 2
    Figure 00400001
  • Die Boronsäure des Typs VII kann durch Lithium-Halogen-Austausch bei niedriger Temperatur in THF oder Et2O am entsprechenden Heteroarylbromid IX, gefolgt von der Zugabe eines Trialkylboronats (B(OR3)), hergestellt werden (SCHEMA 3). Die Hydrolyse des resultierenden Heteroarylboronats unter sauren Bedingungen wird die erwünschte Boronsäure VII erzeugen. Ähnlich erzeugt der Lithium-Halogen-Austausch oder die Deprotonierung bei niedriger Temperatur in THF oder Et2O, gefolgt von der Zugabe eines Trialkylstannylchlorids (R3SnCl), das Stannan vom Typ VI.
  • SCHEMA 3
    Figure 00400002
  • Das Zwischenprodukt vom Typ X kann durch einen Mono-Lithium-Halogen-Austausch bei niedriger Temperatur in Ether, gefolgt von der Zugabe verschiedener Elektrophile, wie in SCHEMA 3a veranschaulicht erzeugt werden. Das Zwischenprodukt vom Typ XI kann durch einen selektiven Mono-Lithium-Halogen-Austausch in der 2-Position in Toluol bei niedriger Temperatur, gefolgt von der Zugabe verschiedener Elektrophile, wie in SCHEMA 3a veranschaulicht erzeugt werden. Das Zwischenprodukt vom Typ XII kann durch eine selektive nukleophile Verdrängung wie in SCHEMA 3a veranschaulicht hergestellt werden, wobei das in DMF aus verschiedenen Alkoholen und Mercaptanen erzeugt Natriumsalz verwendet wird.
  • SCHEMA 3A
    Figure 00410001
  • Das Zwischenprodukt vom Typ XIV kann in zwei Schritten zunächst durch Lithium-Halogen-Austausch bei niedriger Temperatur in Ether, gefolgt von der Zugabe von 1-Trimethylsilanyl-2-(2-trimethylsilanylethyldisulfanyl)ethan, um den Thioether XIII zu erzeugen, hergestellt werden. Zweitens wird bei der Zugabe von TRAF zu XIII das Thiophenolat gebildet, und die Zugabe des Elektrophils RX wird das erwünschte Zwischenprodukt XIV ergeben. Eine ähnliche Reaktion kann am Sulfon XV durchgeführt werden, was bei der Zugabe von TRAF ein nukleophiles Sulfinat erzeugen wird.
  • SCHEMA 4
    Figure 00410002
  • Zwischenprodukte, wie z.B. XVIII, werden aus dem sterisch gehinderten Ester XVII hergestellt. Die Deprotonierung mittels Lithiumisopropylcyclohexylamin (1 Äquiv.), gefolgt von der Zugabe von Mel, ergibt das monoalkylierte Analogon. Die mehrmalige Wiederholung des gleichen Verfahrens wird schließlich den erwünschten Ester XVIII ergeben. Der Cyclopropylester XX kann durch eine palladiumkatalysierte Cyclopropanierung mittels Diazomethan hergestellt werden.
  • Figure 00420001
  • Alle zur Herstellung der folgenden Verbindungen verwendeten Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich oder werden gemäß der Literatur hergestellt. Die Chinolinzwischenprodukte in Tabelle 1 wurden durch Anwendung der folgenden Verfahren hergestellt.
  • Figure 00420002
  • Chinolin 1
  • 8-Brom-6-isopropylchinolin
  • Die Herstellung von Chinolin 1 ist in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94/22852 beschrieben.
  • Chinolin 2
  • 8-Brom-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Schritt 1: 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolin
  • Zu einer Lösung von 6-Brommethyl-8-bromchinolin (1,0 Äquiv.), beschrieben in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94/22852, in DMF wurde Natriummethansulfinat (1,4 Äquiv.) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei RT wurde die Mischung mit H2O gequencht und 1 Stunde gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Et2O gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt 2: Chinolin 2
  • Zu einer Lösung von 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolin von Schritt 1 (1 Äquiv.) in THF (0,2M) bei 0°C wurde Kalium-t-butoxid (1,3 Äquiv.) innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei 0°C wurde Mel (1,6 Äquiv.) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Eine zweite Portion Kalium-t-butoxid (1,3 Äquiv.) wurde innerhalb von 30 Minuten zugegeben, gefolgt von Mel (1,6 Äquiv.). Die fertige Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde kräftig in Et2O gerührt und die Titelverbindung durch Filtration als ein hellgelber Feststoff isoliert.
  • Chinolin 3
  • 8-(3-Bromphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Eine Mischung aus Chinolin 2 (1,0 Äquiv.), 3-Bromphenylboronsäure (1,05 Äquiv.), Na2CO3 (2M in H2O; 3,6 Äquiv.) und Pd(PPh3)4 (0,03 Äquiv.) in DME (0,2M) wurde 8 Stunden bei °C gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser unter kräftigem Rühren verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 2:3) und das Rühren in einer Mischung aus Et2O und CH2Cl2 (10:1) ergaben die Titelverbindung nach der Filtration als einen hellgelben Feststoff.
  • Chinolin 4
  • 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]chinolin
  • Eine Mischung aus Chinolin 3 (1,0 Äquiv.), Pinacoldiboranester (1,4 Äquiv.) und KOAc (3,5 Äquiv.) und PdCl2(dppf)2 (0,03 Äquiv.) in DMF (0,14M) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt. Eine zusätzliche Menge Pinacoldiboran (0,3 Äquiv.), KOAc (1,05 Äquiv.) und PdCl2(dppf)2 (0,01 Äquiv.) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei 60°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit EtOAc:Et2O (1:1) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3×), Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 9:1) und das Rühren in Et2O:EtOAc (10:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • BEISPIEL 1 8-Biphenyl-3-yl-6-isopropylchinolin
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von Chinolin 1 (1,0 Äquiv.) in Et2O (0,1M) bei –78°C wurde tropfenweise sek.-BuLi (1,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, dann mit Triisopropylboronat (1,1 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde auf RT erwärmt und eingeengt. Zum Rückstand wurden 3-Brom-1,1'-biphenyl (1,5 Äquiv.), Na2CO3 (2M in H2O; 3,5 Äquiv.) und Pd(PPh3)4 (0,05 Äquiv.) in Tol:EtOH (1:1, 0,2M) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 80°C gerührt, auf RT abgekühlt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1) ergab die Titelverbindung als ein Öl. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,5-7,45 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,39 (d, 6H).
  • BEISPIEL 2 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}-1-phenylethanol
    Figure 00450001
  • Schritt 1: 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}ethanon
  • Eine Mischung aus Chinolin 3 (1,0 Äquiv.), (3-Acetylphenyl)boronsäure (1,5 Äquiv.), Na2CO3 (3,0 Äquiv.; 2M in H2O) und PdCl2(dppf)2 (0,05 Äquiv.) in n-Propanol (0,2M) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, in Salzlösung gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 1:9 innerhalb von 20 Minuten) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • Schritt 2: BEISPIEL 2
  • Zu einer Lösung von 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}ethanon aus Schritt 1 (1,0 Äquiv.) in THF (0,1M) wurde CeCl3 (1,1 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten in ein Ultraschallbad gegeben, auf –78°C abgekühlt, dann mit Phenylmagnesiumbromid (5,0 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde 12 Stunden bei –20°C gerührt, in NaHCO3 gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 1:9 innerhalb von 20 Minuten) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,59-7,50 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,98 (s, 3H).
  • BEISPIEL 3 8-[3-(5-Chlorthiophen-2-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00460001
  • Eine Mischung aus Chinolin 4 (1,0 Äquiv.), 2-Brom-3-chlorthiophen (2,0 Äquiv.), Na2CO3 (3,0 Äquiv.; 2M in H2O) und PdCl2(dppf)2 (0,05 Äquiv.) in DME (0,2M) wurde 12 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 1:9 innerhalb von 20 Minuten) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): 8,93 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
  • BEISPIEL 4 8-(3-Benzofuran-2-ylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00460002
  • Eine Mischung aus Chinolin 3 (1,0 Äquiv.), 2-Benzofuranboronsäure (1,2 Äquiv.), Na2CO3 (2,5 Äquiv., 2M in H2O) und Pd(PPh3)4 (0,05 Äquiv.) in DME (0,1M) wurde 12 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 1:9 in 20 Minuten) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,30 (dd, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75-7,55 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
  • BEISPIEL 5 {4-Fluor-3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}methanol
    Figure 00470001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-fluorbenzylalkohol
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (1,0 Äquiv.) in MeOH (0,2M) bei 0°C wurde portionsweise NaBH4 (2,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, in HCl (1M) gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 4-Fluor-3-hydroxymethylphenylboronsäure
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-2-fluorbenzylalkohol (1,0 Äquiv.) aus Schritt 1 in THF (0,1M) bei –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (2,2 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde bei –78°C 15 Minuten gerührt, dann mit Triisopropylboronat (2,2 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde langsam auf RT erwärmt, 1 Stunde gerührt und mit HCl (1M) gequencht. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Mischung mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das 12-stündige Rühren in Hex:EtOAc:H2O (90:9:1) ergab die Titelverbindung, die durch Filtration als weißer Feststoff isoliert wurde.
  • Schritt 3: BEISPIEL 5
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Fluor-3-hydroxymethylphenylboronsäure von Schritt 2 als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 5,75 (d, 2H), 4,38 (t, OH), 2,72 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).
  • BEISPIEL 6 2-(6-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-2-yl)propan-2-ol
    Figure 00480001
  • Schritt 1: 2-(6-Brompyridin-2-yl)propan-2-ol
  • Zu einer Suspension von 2,6-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in Et2O (0,2M) bei –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (1,05 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde Aceton (1,5 Äquiv.) zugegeben. Die fertige Mischung wurde weitere 15 Minuten bei –78°C gerührt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, der als solcher verwendet wurde.
  • Schritt 2: BEISPIEL 6
  • Eine Mischung aus Chinolin 4 (1,0 Äquiv.), 2-(6-Brompyridin-2-yl)propan-2-ol (1,2 Äquiv.), Na2CO3 (3,5 Äquiv.; 2M in H2O), Pd(OAc)2 (0,05 Äquiv.) und PPh3 (0,15 Äquiv.) in n-Propanol (0,1M) wurde 15 Minuten bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Tol:Ace; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,95 (dd, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,20 (dt, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7,65-7,58 (m, 3H), 4,83 (s, OH), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
  • BEISPIEL 7 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methansulfonylpyridin-2-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00490001
  • Schritt 1: 2-Brom-6-methylsulfanylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2,6-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in DMSO (0,3M) wurde Natriummethylsulfid (1,1 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei RT gerührt, dann in Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)phenyl]chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Brom-6-methylsulfanylpyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: BEISPIEL 7
  • Zu einer Lösung von 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)phenyl]chinolin von Schritt 2 (1,0 Äquiv.) in THF:MeOH:gesättigtes wässriges NaHCO3 (2:1:1) wurde Oxon (2,2 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei RT gerührt, in Wasser gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Tol:Ace; 4:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,30-8,20 (m, 5H), 7,99 (dd, 1H), 7,89 (dt, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
  • BEISPIEL 8 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00500001
  • Schritt 1: 3-Brom-6-methylsulfanylpyridin
  • Zu einer Lösung von 3,6-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in DMSO (0,3M) wurde Natriummethylsulfid (1,1 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei RT gerührt, dann in Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylsulfoaylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Brom-6-methylsulfanylpyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: BEISPIEL 8
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 7, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 9,08 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
  • BEISPIEL 9 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(5-methansulfonyl-1-oxypyridin-3-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00500002
  • Schritt 1: (5-Methylsulfanylpyridin-3-yl)boronsäure
  • Zu einer Suspension von 3,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in Et2O (0,1M) bei –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (1,05 Äquiv.) gegeben. Die Mischung wurde bei –78°C 15 Minuten gerührt, dann mit Dimethyldisulfid (1,0 Äquiv.) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und mit einer zweiten Portion n-BuLi (1,05 Äquiv.) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei –78°C wurde Triisopropylboronat (1,5 Äquiv.) zugegeben. Die fertige Mischung wurde langsam auf RT erwärmt und 12 Stunden gerührt. Eine wässrige Lösung von HCl (1M) wurde tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 5 zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, der als solcher verwendet wurde.
  • Schritt 2: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(5-methylsulfanylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (5-Methylsulfanylpyridin-3-yl)boronsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Nach dem Ende der Reaktion (4 Stunden) wurde die Titelverbindung durch Flashchromatographie (EtOAc) als ein hellgelber Feststoff isoliert.
  • Schritt 3: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(5-methansulfonylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 7, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(5-methylsulfanylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurde keine Flashchromatographie benötigt, um reines Material zu erhalten.
  • Schritt 4: BEISPIEL 9
  • Zu einer Lösung von 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(5-methansulfonylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,1M) wurde m-CPBA (1,3 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei RT gerührt, mit Ca(OH)2 (0,7 Äquiv.) gequencht, mit CH2Cl2 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und die Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,95 (dd, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
  • BEISPIEL 10 8-(4'-Methansulfonylmethylbiphenyl-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00520001
  • Schritt 1: {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}methanol
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (4-Hydroxymethylphenyl)boronsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 1:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 8-(4'-Brommethylbiphenyl-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Zu einer Lösung von {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}methanol von Schritt 1 (1,0 Äquiv.) in AcOH (0,3M) wurde HBr (48%; 9,5 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 80°C gerührt, auf RT abgekühlt, in kaltes Wasser gegossen, das 10 Äquiv. NaOH enthielt, und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3×), Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: BEISPIEL 10
  • Zu einer Lösung von 8-(4'-Brommethylbiphenyl-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin (1,0 Äquiv.) in DMF (0,1M) wurde Natriummethansulfinat (1,3 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, in Wasser gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EA; 1:4) und das Rühren in EtOAc:Hex:Et2O (1:7:2) ergaben die Titelverbindung nach der Filtration als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,96 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,81-7,75 (m, 4H), 7,63-7,59 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
  • BEISPIEL 11 N-Cyclopropyl-3-{3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}acrylamid
    Figure 00530001
  • Schritt 1: 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-carbaldehyd
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (3-Formylphenyl)boronsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}acrylsäure
  • Zu einer Lösung von 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-carbaldehyd von Schritt 1 (1,0 Äquiv.) und (Dimethoxyphosphoryl)essigsäuremethylester (1,1 Äquiv.) in THF (0,1M) wurde t-BuOK (1,1 Äquiv.; 1,0M in THF) zugegeben. Die fertige Mischung wurde 3 Stunden bei RT gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 9:1) ergab den entsprechenden Methylester der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. Zu einer Lösung des Methylesters in THF:MeOH (4:1) wurde wässriges NaOH (3,0 Äquiv.) zugegeben. Die fertige Mischung wurde 4 Stunden bei RT gerührt, mit AcOH neutralisiert, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: BEISPIEL 11
  • Eine Mischung aus 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}acrylsäure von Schritt 2 (1,0 Äquiv.), EDCI (1,3 Äquiv.), DMAP (2,0 Äquiv.) und Cyclopropylamin (10,0 Äquiv.) in CH2Cl2 wurde 12 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,94 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76-7,50 (m, 7H), 7,48 (t, 1H), 7,39 (d, NH), 6,7 (d, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 0,71 (m, 2H), 0,52 (m, 2H).
  • BEISPIEL 12 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methyl-1-oxypyridin-3-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00540001
  • Schritt 1: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-2-methylpyridin (1,0 Äquiv.) in Et2O (0,2M) bei –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (1,1 Äquiv.) zugegeben. Die resultierende orange Suspension wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde Triisopropylboronat (1,8 Äquiv.) zugegeben und die fertige Mischung auf 0°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit MeOH gequencht, mit Tol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand in DME (0,2M) wurde mit Chinolin 3 (0,35 Äquiv.), Na2CO3 (3,7 Äquiv.; wässrig, 2M) und PdCl2(dppf)2 (0,1 Äquiv.) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt, auf RT abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Tol:Ace; 4:1) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff.
  • Schritt 2: BEISPIEL 12
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc: MeOH; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
  • BEISPIEL 13 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(1-oxypyridin-4-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00550001
  • Schritt 1: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-pyridin-4-ylphenyl)chinolin
  • Eine Mischung aus Chinolin 3 (1,0 Äquiv.), Pyridin-4-ylboronsäure (1,2 Äquiv.), Na2CO3 (2,5 Äquiv.; 2M in H2O), Pd(PPh3)4 (0,05 Äquiv.) in n-Propanol (0,1M) wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 1:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: BEISPIEL 13
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-pyridin-4-ylphenyl)chinolin von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 4:1) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
  • BEISPIEL 14 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(1-oxypyridin-3-yl)phenyl]chinol in
    Figure 00550002
  • Schritt 1: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-pyridin-3-ylphenyl)chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 13, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Pyridin-3-ylboronsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Schritt 2: BEISPIEL 14
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-pyridin-3-ylphenyl)chinolin von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
  • BEISPIEL 15 8-{3-[6-(4-Fluorphenylmethansulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00560001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-(4-fluorbenzylsulfonyl)pyridin
  • Zu einer Lösung von 2,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) und (4-Fluorphenyl)methanthiol (1,2 Äquiv.) in DMF (0,2M) bei 0°C wurde portionsweise NaH (1,3 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, in Wasser gegossen und mit Et2O extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2×), Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • Schritt 2: 5-Brom-2-(4-fluorphenylmethansulfonyl)pyridin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 7, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brom-2-(4-fluorbenzylsulfanyl)pyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 4:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 15
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brom-2-(4-fluorphenylmethansulfonyl)pyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die Flashchromatographie (Tol:Ace; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 9,20 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,08 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
  • BEISPIEL 16 2-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-yl)propan-2-ol
    Figure 00570001
  • Schritt 1: 2-(5-Brompyridin-2-yl)propan-2-ol
  • Zu einer Suspension von 2,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in Tol (0,1M) bei –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (1,07 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt, dann mit Aceton (1,2 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde weitere 2 Stunden bei –78°C gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit Tol (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 4:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 2-(5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)propan-2-ol
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(5-Brompyridin-2-yl)propan-2-ol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 1:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 16
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)propan-2-ol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc) und das Rühren in Et2O:EtOAc (9:1) ergab die Titelverbindung nach der Filtration als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,95 (dd, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,03 (s, OH), 2,82 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,63 (s, 6H).
  • BEISPIEL 17 N-Cyclopropyl-3-{3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}propionamid
    Figure 00580001
  • Schritt 1: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}propionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}acrylsäuremethylester (1,0 Äquiv.) von BEISPIEL 11, Schritt 2, in Tol (0,1M) wurde Benzolsulfonylhydrazin (3,8 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 100°C gerührt, auf RT abgekühlt, in gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 8,5:1,5) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}propionsäure
  • Zu einer Lösung von 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}propionsäuremethylester (1,0 Äquiv.) von Schritt 1 in THF:MeOH (2:1; 0,2M) wurde wässriges LiOH (2M; 4,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei RT gerührt, mit AcOH (20 Äquiv.) gequencht, in gesättigtes wässriges NH4OAc gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristallisation in Hex:CH2Cl2 ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 17
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 11, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}propionsäure von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,95 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (s, NH), 2,98 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,03 (s, 6H), 0,56 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
  • BEISPIEL 18 {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}phosphonsäurediethylester
    Figure 00590001
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (3-Bromphenyl)phosphonsäurediethylester als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Nach dem Ende der Reaktion (1 Stunde) wurde die Titelverbindung durch Flashchromatographie (EtOAc) als ein hellgelber Feststoff isoliert. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,94 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,85-7,55 (m, 6H), 4,12 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,30 (t, 6H).
  • BEISPIEL 19 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1H-pyridin-2-on
    Figure 00590002
  • Schritt 1: 2-Benzyloxy-5-brompyridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.), Benzylalkohol (1,3 Äquiv.), KOH (2,4 Äquiv.) und DB-18-C-6 (0,05 Äquiv.) in Toluol (0,3M) wurde 3 Stunden refluxiert, dann über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, in Wasser gegossen und mit Tol (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Umkristallisation in Hex:Et2O ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 8-[3-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Benzyloxy-5-brompyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Nach dem Ende der Reaktion (1 Stunde) wurde die Titelverbindung durch Flashchromatographie (Tol:Ace; 9:1) als ein hellgelber Feststoff isoliert.
  • Schritt 3: BEISPIEL 19
  • Zu einer Lösung von 8-[3-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin von Schritt 2 (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,2M) wurde ein gleiches Volumen TFA zugegeben. Die Mischung wurde 72 Stunden gerührt, eingeengt, in gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:MeOH; 95:5) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, NH), 7,63-7,53 (m, 4H), 6,46 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,94 (s, 6H).
  • BEISPIEL 20 2-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-3-yl)propan-2-ol
    Figure 00600001
  • Schritt 1: 2-(5-Brompyridin-3-yl)propan-2-ol
  • Zu einer Lösung von 5-Bromnicotinsäureethylester (1,0 Äquiv.) in Et2O (0,3M) bei –30°C wurde MeMgBr (2,7 Äquiv.; 3M in Et2O) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden refluxiert, in 0,5M wässriges NaH2PO4 gegossen und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:Et2P:OH2Cl2; 2:1:2) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl.
  • Schritt 2: 2-(5-Brom-1-oxypyridin-3-yl)propan-2-ol
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(5-Brompyridin-3-yl)propan-2-ol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOH; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 20
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Benzyloxy-5-brompyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Nach dem Ende der Reaktion (1 Stunde) wurde die Titelverbindung durch Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 8,5:1,5) als ein hellgelber Feststoff isoliert. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 5,05 (s, OH), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
  • BEISPIEL 21 N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-3-{3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylamid
    Figure 00610001
  • Schritt 1: 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-carbaldehyd
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (4-Formylphenyl)boronsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 1:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäure
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 11, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-carbaldehyd von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Rühren in Hex:Et2O (8:2) ergab nach der Filtration die Titelverbindung.
  • Schritt 3: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäure-4-nitrophenylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 11, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäure und 4-Nitrophenol als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Das Rühren in Et2O ergab nach der Filtration die Titelverbindung.
  • Schritt 4: BEISPIEL 21
  • Zu einer Lösung von 3,5-Dichlorpyridin-4-ylamin (1,5 Äquiv.) in DMF (0,1M) wurde t-BuONa (1,5 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, dann mit 3-{3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäure-4-nitrophenylester (1,0 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde 12 Stunden gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 1:9 innerhalb von 20 Minuten) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 9,44 (br. s, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,87-7,77 (m, 7H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,04 (s, 6H).
  • BEISPIEL 22 3-Hydroxy-1-{3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}-3-methylbutan-2-on
    Figure 00630001
  • Schritt 1: 1-(3-Bromphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
  • Eine Mischung aus 1,3-Dibrombenzol (1,0 Äquiv.), 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on (1,0 Äquiv.), Pd2(dba)3 (0,02 Äquiv.), Xantphos (0,04 Äquiv.) und t-BuONa (1,1 Äquiv.) in THF (0,15M) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 7:3) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 2: BEISPIEL 22
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 1-(3-Bromphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Nach dem Ende der Reaktion (1 Stunde) wurde die Titelverbindung durch Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 1:1 bis 3:7) als ein hellgelber Feststoff isoliert. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,95 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (t, 2H), 7,62-7,58 (m, 4H), 7,43 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,38 (s, 6H).
  • BEISPIEL 23 N-Cyclopropyl-5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxynicotinamid
    Figure 00630002
  • Schritt 1: 5-Brom-N-cyclopropylnicotinamid
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 11 (Schritt 3) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Bromnicotinsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 5-Brom-N-cyclopropyl-1-oxynicotinamid
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9 (Schritt 4) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brom-N-cyclopropylnicotinamid von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 23
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brom-N-cyclopropyl-1-oxynicotinamid von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Nach dem Ende der Reaktion (1 Stunde) ergab die Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 4:1) die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,94 (dd, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,19 (s, NH), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 0,75 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
  • BEISPIEL 24 8-{3-[5-(4-Fluorphenylmethansulfonyl)-1-oxypyridin-3-yl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00640001
  • Schritt 1: [5-(2-Trimethylsilanylethylsulfanyl)pyridin-3-yl]boronsäure
  • Zu einer Suspension von 3,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in Et2O (0,18M) bei –65°C wurde tropfenweise n-BuLi (1,15 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, dann mit 1-Trimethylsilanyl-2-(2-trimethylsilanylethyldisulfanyl)ethan (1,15 Äquiv.) versetzt. Die resultierende hellorange Lösung wurde 20 Minuten bei –65°C gerührt. Anschließend wurde eine zweite Portion n-BuLi (1,15 Äquiv.) zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren wurde Triisopropylboronat (1,15 Äquiv.) zugegeben. Die fertige Mischung wurde langsam erwärmt und 12 Stunden bei RT gerührt, mit wässriger HCl (1M) bis pH = 5 gequencht, 30 Minuten gerührt, mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden in wässriges NaOH (IN) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (2×) gewaschen, mit HCl (1N) bis pH = 5 neutralisiert und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[5-(2-trimethylsilanylethylsulfanyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin
  • Eine Mischung aus Chinolin 3 (1,0 Äquiv.), [5-(2-Trimethylsilanylethylsulfanyl)pyridin-3-yl]boronsäure (1,2 Äquiv.), Na2CO3 (2,5 Äquiv.; 2M in H2O) und PdCl2(dppf)2 (0,06 Äquiv.) in DME (0,2M) wurde 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 3:7) und das Rühren in Hex:Et2O (1:1) ergaben die Titelverbindung nach der Filtration als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[5-(2-trimethylsilanylethansulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 7 (Schritt 3) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[5-(2-trimethylsilanylethylsulfanyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Nach dem Ende der Reaktion (4 Stunden) und der Aufarbeitung wurde die Titelverbindung (weißer Feststoff) isoliert und ohne jegliche Reinigung verwendet.
  • Schritt 4: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[1-oxy-5-(2-trimethylsilanylethansulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9 (Schritt 4) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[5-(2-trimethylsilanylethansulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin von Schritt 3 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc, EtOH, 95:5) und das Rühren in Et2O ergab die Titelverbindung nach der Filtration als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 5: BEISPIEL 24
  • Zu einer Lösung von 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[1-oxy-5-(2-trimethylsilanylethansulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin von Schritt 4 (1,0 Äquiv.) in DMF (0,2M) wurde Tetramethylammoniumfluorid (2,4 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann mit 4-Fluorbenzylbromid (1,3 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde 1 Stunde gerührt, in Wasser gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (EtOAc:EtOH; 95:5) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,97 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,12 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
  • BEISPIEL 25 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 00660001
  • Schritt 1: 5-Brompyridin-2-carbonsäurecyclopropylamid
  • Zu einer Lösung von 5-Brompyridin-2-carbonsäuremethylester (1,0 Äquiv.) (siehe Synth. Commun., 1997, 27, 515) in THF:MeOH (2:1; 0,2M) wurde wässriges LiOH (1M, 3,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden gerührt, eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (0,2M) verdünnt, mit Oxalylchlorid (8,0 Äquiv.) versetzt und die Mischung 3 Stunden gerührt, eingeengt, unter Vakuum getrocknet und in CH2Cl2 (0,2M) verdünnt. Cyclopropylamin (10 Äquiv.) wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt, in gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAC; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • Schritt 2: 5-Brom-1-oxypyridin-2-carbonsäurecyclopropylamid
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9 (Schritt 4) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brompyridin-2-carbonsäurecyclopropylamid von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 25
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brom-1-oxypyridin-2-carbonsäurecyclopropylamid von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAC) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11,18 (d, NH), 8,94 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 0,83 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
  • BEISPIEL 26 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methoxymethyl-1-oxypyridin-3-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00670001
  • Schritt 1: 5-Brompyridin-2-carbaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in Tol (0,1M) bei –78°C wurde n-BuLi (1,05 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann mit DMF (3,0 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde 12 Stunden bei –78°C gerührt, mit gesättigtem wässrigem NH4Cl gequencht und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 2: (5-Brompyridin-2-yl)methanol
  • Zu einer Lösung von 5-Brompyridin-2-carbaldehyd (1,0 Äquiv.) in THF:EtOH (1:1; 0,2M) bei –78°C wurde NaBH4 (4,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, mit einem Überschuss AcOH gequencht, in wässrige HCl (1M) gegossen, 15 Minuten gerührt, mit NaOH (1M) bis pH = 7 neutralisiert und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt 3: (5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)methanol
  • Zu einer Lösung von (5-Brompyridin-2-yl)methanol (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,2M) wurde Peressigsäure (3,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit wässrigem NaOH (1M) bis pH = 7 neutralisiert. Die organische Phase wurde abdekantiert, über Na2SO4 getrocknet, und beim Einengen kristallisierte die Titelverbindung als weißer Feststoff aus und wurde durch Filtration isoliert.
  • Schritt 4: 5-Brom-2-methoxymethylpyridin-1-oxid
  • Zu einer Lösung von (5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)methanol (1,0 Äquiv.) in THF:DMF (1:1; 0,2M) wurde t-BuOK (1,0M in THF; 1,1 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, auf –78°C abgekühlt, dann wurde Mel (1,1 Äquiv.) zugegeben. Die fertige Mischung wurde auf RT erwärmt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um eine Mischung aus der Titelverbindung und dem Ausgangsmaterial (20%) zu ergeben, die als solche verwendet wurde.
  • Schritt 5: BEISPIEL 26
  • Eine Mischung aus Chinolin 4 (1,2 Äquiv.), 5-Brom-2-methoxymethylpyridin-1-Oxid (1,0 Äquiv.), PdCl2(dppf)2 (0,05 Äquiv.) und wässrigem Na2CO3 (2M; 2,5 Äquiv.) in n-Propanol (0,2M) wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Salzlösung gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
  • BEISPIEL 27 2-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-methyl-1-oxypyridin-2-yl)propan-2-ol
    Figure 00690001
  • Schritt 1: 2,5-Dibrom-3-methylpyridin
  • 5-Brom-3-methylpyridin-2-ylamin (1,0 Äquiv.) wurde portionsweise zu wässrigem HBr (48%; 1,0M) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, dann auf –20°C abgekühlt. Brom (2,8 Äquiv.) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von einer wässrigen Lösung von NaNO2 (1,0M; 2,7 Äquiv.). Die fertige Mischung wurde auf RT erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde wieder auf –20°C abgekühlt, dann tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit wässrigem NaOH (1,0M; 3,0 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde auf RT erwärmt und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 2-(5-Brom-3-methylpyridin-2-yl)propan-2-ol
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 16 (Schritt 1) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2,5-Dibrom-3-methylpyridin von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: 2-(5-Brom-3-methyl-1-oxypyridin-2-yl)propan-2-ol
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9 (Schritt 4) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(5-Brom-3-methylpyridin-2-yl)propan-2-ol von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 1:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 4: BEISPIEL 27
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (5-Brom-3-methyl-1-oxypyridin-2-yl)propan-2-ol von Schritt 3 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, OH), 9,00 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,80 (s, 6H).
  • BEISPIEL 28 1,1-Difluor-1-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfonyl)propan-2-ol
    Figure 00700001
  • Schritt 1: Difluor-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfanyl)essigsäureethylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 24 (Schritt 5) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[5-(2-trimethylsilanylethylsulfanyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin von BEISPIEL 24 (Schritt 2) und Bromdifluoressigsäureethylester als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Durch Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 1:4) und Rühren in Hex:Et2O wurde die Titelverbindung nach der Filtration als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: BEISPIEL 28
  • Zu einer Lösung von Difluor-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfanyl)essigsäureethylester von Schritt 1 (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,2M) bei –78°C wurde MeMgBr (3,0 Äquiv.; 3,0M in Et2O) zugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt, 12 Stunden gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOH (2,0M) gelöst, dann mit NaBH4 (3,0 Äquiv.) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 1:9) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 9,04 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,35-8,34 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,37 (d, 3H).
  • BEISPIEL 29 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(1-oxychinolin-3-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00710001
  • Schritt 1: 3-Bromchinolin-1-oxid
  • Zu einer Lösung von 3-Bromchinolin (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,2M) wurde Peressigsäure (2,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden gerührt, in gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristallisation aus CH2Cl2:Hex ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: BEISPIEL 29
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Bromchinolin-1-oxid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 95:5) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,99 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
  • BEISPIEL 30 1-Isopropyl-3-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-yl)harnstoff
    Figure 00720001
  • Schritt 1: 1-(5-Brompyridin-2-yl)-3-isopropylharnstoff
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompyridin (1,05 Äquiv.) in THF (0,2M) wurde DBU (1,0 Äquiv.) zugegeben, gefolgt von Isopropylisocyanat (1,0 Äquiv.). Die Mischung wurde 12 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 1-(5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)-3-isopropylharnstoff
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 29 (Schritt 1) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 1-(5-Brompyridin-2-yl)-3-isopropylharnstoff von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Kristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 30
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 1-(5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)-3-isopropylharnstoff von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:MeOH; 9:1) und das Rühren in Aceton ergaben die Titelverbindung nach der Filtration als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10,05 (s, NH), 8,98 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,20 (s, 6H).
  • BEISPIEL 31 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenyl]chinolin
    Figure 00730001
  • Schritt 1: 3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]benzaldehyd (1,0 Äquiv.) (siehe WO-0146151) in CH2Cl2:MeOH (1:1; 0,1M) wurden NaCN (1,8 Äquiv.), MnO2 (8,0 Äquiv.) und AcOH (0,05 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden gerührt, über Celite filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 1:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]benzoesäure
  • Zu einer Lösung von 3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]benzoesäuremethylester von Schritt 1 (1,0 Äquiv.) in THF (0,2M) wurde wässriges LiOH (1,0M; 3,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt, mit wässriger HCl (1M) bis pH = 5 neutralisiert und mit CH2Cl2 (4×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rühren in Hex:Et2O (1:1) ergab nach der Filtration die Titelverbindung.
  • Schritt 3: BEISPIEL 31
  • Zu einer Lösung von 3-[6-1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]benzoesäure von Schritt 2 (1,0 Äquiv.) in DMF (0,1M) wurden CDI (2,0 Äquiv.) und N-Hydroxyacetamid (2,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, dann 12 Stunden bei 120°C. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2×), Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 1:9 in 20 Minuten) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,52 (m, 3H), 8,38 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
  • BEISPIEL 32 8-(3-{5-[Difluor-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)methylsulfanyl]pyridin-3-yl}phenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00740001
  • Schritt 1: Difluor-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfanyl)essigsäure
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 31 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Difluor-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfanyl)essigsäureethylester von BEISPIEL 28 (Schritt 1) als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Schritt 2: BEISPIEL 32
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 31 (Schritt 3) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Difluor-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfanyl)essigsäure von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:AcOEt; 1:4) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 9,07 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 6H). BEISPIEL 33 N-Cyclopropyl-3-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-yl)acrylamid
    Figure 00740002
  • Schritt 1: 5-Brompyridin-3-carbaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in Et2O (0,1M) bei –78°C wurde n-BuLi (1,05 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde DMF (3,0 Äquiv.) zugegeben. Die fertige Mischung wurde auf RT erwärmt, 3 Stunden gerührt, mit gesättigtem wässrigem NH4Cl gequencht und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 4:1) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 2: 3-(5-Brompyridin-3-yl)acrylsäure
  • Hergestellt gemäß dem in Beispiel 11 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brompyridin-3-carbaldehyd von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Schritt 3: 3-(5-Brompyridin-3-yl)-N-cyclopropylacrylamid
  • Hergestellt gemäß dem in Beispiel 11 (Schritt 3) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-(5-Brompyridin-3-yl)acrylsäure von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Kristallisation in CH2Cl2 ergab die Titelverbindung.
  • Schritt 4: BEISPIEL 33
  • Hergestellt gemäß den in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-(5-Brompyridin-3-yl)-N-cyclopropylacrylamid von Schritt 3 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:EtOH; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,98 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,55 (s, NH), 2,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,75 (m, 2H), 0,55 (m, 2H).
  • BEISPIEL 34 N-Cyclopropyl-2-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-yl)acetamid
    Figure 00750001
  • Schritt 1: 2-(5-Brompyridin-3-yl)-N-cyclopropylacetamid
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 11 (Schritt 3) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (5-Brompyridin-3-yl)essigsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Kristallisation in CH2Cl2 ergab die Titelverbindung.
  • Schritt 2: BEISPIEL 34
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(5-Brompyridin-3-yl)-N-cyclopropylacetamid von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:EtOH; 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,41 (br. s, NH), 3,54 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,68 (m, 1H); 2,00 (s, 6H), 0,61 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
  • BEISPIEL 35 (5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanon
    Figure 00760001
  • Schritt 1: (5-Brompyridin-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanol
  • Zu einer Lösung von 2,5-Dibrompyridin (1,0 Äquiv.) in Tol (0,1M) bei –78°C wurde n-BuLi (1,05 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann mit 4-Methoxybenzaldehyd (1,1 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde auf 0°C erwärmt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 3:2) und das Rühren in Hex:Et2O ergaben die Titelverbindung nach der Filtration als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: (5-Brompyridin-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanon
  • Zu einer Lösung von (5-Brompyridin-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanol (1,0 Äquiv.) in EtOAc (0,2M) wurde MnO2 (3,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, auf Celite filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: BEISPIEL 35
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (5-Brompyridin-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanon von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1 bis 1:4) ergab die Titelverbindung als einen Schaum. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 9,08 (d, 1H), 8,96 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26-8,19 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
  • BEISPIEL 36 8-[3-(4-Chlor-1-oxypyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00770001
  • Schritt 1: 4-Chlor-3-tributylstannanylpyridin
  • Zu einer Lösung von LDA (1,2 Äquiv.) in THF (0,2M) bei –78°C wurde 4-Chlorpyridin (1,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei –78°C gerührt, dann mit Bu3SnCl (1,5 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde langsam auf RT erwärmt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 95:5) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 2: 8-[3-(4-Chlorpyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Eine Mischung aus Chinolin 3 (1,0 Äquiv.), 4-Chlor-3-tributylstannanylpyridin (2,0 Äquiv.), PdCl2(dppf)2 (0,05 Äquiv.), CuI (0,05 Äquiv.) in Dioxan (0,1M) wurde 12 Stunden refluxiert, auf RT abgekühlt und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:MeOH; 99:1) ergab die Titelverbindung als einen beigen Schaum.
  • Schritt 3: BEISPIEL 36
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9 (Schritt 4) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 8-[3-(4-Chlorpyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:MeOH; 95:5) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,96 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,33 (dd, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
  • BEISPIEL 37 8-[3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00780001
  • Schritt 1: 6-Brom-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (1,0 Äquiv.) (siehe J. Am. Chem. Soc. 1957, 6421) in DMF (0,2M) wurde NaH (1,4 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, dann mit SEM-Cl (2,0 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde 2 Stunden gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3×), Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 7:3) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 2: 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]phenyl}chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 6-Brom-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 2:1 bis 1:1) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 3: BEISPIEL 37
  • Eine Mischung aus 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]phenyl}chinolin von Schritt 2 (1,0 Äquiv.), TRAF (2,0 Äquiv.) und Ethyldiamin (1,5 Äquiv.) in DMF (0,2M) wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt, filtriert. Der resultierende Feststoff wurde in Aceton gerührt, um nach der Filtration die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,93 (s, 6H).
  • BEISPIEL 38 N-Cyclopropyl-3-(3-{5-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]-1-oxypyridin-3-yl}phenyl)acrylamid
    Figure 00790001
  • Schritt 1: 8-(5-Brompyridin-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Zu einer Lösung von 3,5-Dibrompyridin (1,2 Äquiv.) in Et2O (0,1M) bei –78°C wurde tropfenweise sek.-BuLi (1,05 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, dann mit Triisopropylboronat (1,5 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde auf RT erwärmt, mit Isopropanol verdünnt und eingeengt. Zu dem Rückstand in n-Propanol (0,1M) wurden Chinolin 3 (1,0 Äquiv.), Na2CO3 (2M in H2O; 3,5 Äquiv.), Pd(OAc)2 (0,05 Äquiv.) und PPh3 (0,15 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt, auf RT abgekühlt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 1:1 bis 0:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 8-(5-Brom-1-oxypyridin-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9 (Schritt 4) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 8-(5-Brompyridin-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:EtOH; 4:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: 3-(3-{5-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]-1-oxypyridin-3-yl}phenyl)acrylsäure
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6 (Schritt 2) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-(2-Carboxyvinyl)phenylboronsäure und 8-(5-Brom-1-oxypyridin-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin von Schritt 2 als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Die Flashchromatographie (EtOAc:EtOH; 9:1) und das Rühren in CH2Cl2:Hex ergaben die Titelverbindung nach der Filtration als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 4: BEISPIEL 38
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 11 (Schritt 3) beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-(3-{5-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]-1-oxypyridin-3-yl}phenyl)acrylsäure von Schritt 3 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc:EtOH; 4:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,95 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 6,20 (br. s, NH), 2,86 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
  • BEISPIEL 39 8-[3-(3-Chlorpyrazin-2-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00800001
  • Eine Mischung aus Chinolin 4 (1,0 Äquiv.), 2,3-Dichlorpyrazin (3,0 Äquiv.), Pd(IMes)2 (0,05 Äquiv.) und Na2CO3 (2M, 3,5 Äquiv.) in 1,4-Dioxan (0,2M) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 7:3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,94 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
  • BEISPIEL 40 8-(3-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00810001
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 3 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 5-Brombenzo[1,2,5]oxadiazol (Biorg. Med. Chem. Lett. 2002, 233) als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 80°C gerührt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc, 5 bis 50% in 20 Minuten) und die Kristallisation in Hex:EtOAc ergaben die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,98 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,04 (s, 6H).
  • BEISPIEL 41 N-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-yl)acetamid
    Figure 00810002
  • Schritt 1: N-(5-Brompyridin-2-yl)acetamid
  • Zu einer Lösung von 5-Brompyridin-2-ylamin (1,0 Äquiv.), NEt3 (1,2 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,1M) wurde AcCl (1,2 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (CH2Cl2:EtOAc; 85:15) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: N-(5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)acetamid
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 9, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch N-(5-Brompyridin-2-yl)acetamid von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 3: BEISPIEL 41
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch N-(5-Brom-1-oxypyridin-2-yl)acetamid von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei 90°C gerührt. Die Flashchromatographie (EtOAc:EtOH; 85:15) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 10,15 (s, NH), 8,94 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,65-7,57 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
  • BEISPIEL 42 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäure
    Figure 00820001
  • Schritt 1: trans-2-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von E-3-(4-Bromphenyl)acrylsäureethylester und Pd(OAc)2 (0,05 Äquiv.) in THF (0,2M) wurde portionsweise CH2N2 zugegeben, bis die Reaktion beendet war. Durch NMR von Aliquoten wurde die Reaktion verfolgt. Die resultierende Mischung wurde eingeengt und über Celite filtriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: trans-2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäureethylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäureethylester von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc 3:2) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 3: BEISPIEL 42
  • Zu einer Lösung von 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäureethylester (1,0 Äquiv.) von Schritt 1 in THF:MeOH (2:1; 0,2M) wurde wässriges LiOH (2M; 2,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei RT gerührt, mit 10%iger HCl gequencht und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristallisation in Hex:EtOAc ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,96 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,73-7,68 (m, 4H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,46 (m, 1H).
  • Die Enantiomere von BEISPIEL 42 wurden durch das folgende Verfahren getrennt isoliert.
  • Schritt 4: E-3-(4-Bromphenyl)-1-imidazol-1-ylpropenon
  • Zu einer Lösung von E-3-(4-Bromphenyl)acrylsäure (1,0 Äquiv.) in Toluol (0,2M) wurde CDI (1,5 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 5: E-3-[3-(4-Bromphenyl)acryloyl]-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
  • Eine Mischung aus 3-(4-Bromphenyl)-1-imidazol-1-ylpropenon (1,05 Äquiv.) von Schritt 4, (4R,5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (1,0 Äquiv.) und Et3N (1,2 Äquiv.) in CH3CN (0,2M) wurde über Nacht refluxiert. Die resultierende Mischung wurde auf RT abgekühlt, auf einem Kieselgelkissen filtriert und eingeengt. Die Kristallisation in Hex:Et2O ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 6: trans-3-[2-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonyl]-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von E-3-[3-(4-Bromphenyl)acryloyl]-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on von Schritt 5 und Pd(OAc)2 (0,05 Äquiv.) in THF (0,2M) wurde portionsweise CH2N2 zugegeben, bis die Reaktion beendet war. Durch NMR von Aliquoten wurde die Reaktion verfolgt. Die resultierende Mischung wurde eingeengt und flashchromatographiert (Hex:EtOAc; 3:2), um zwei getrennte Diastereoisomere zu ergeben. Jedes Diastereoisomer wurde den in Schritt 2 und Schritt 3 beschriebenen Verfahren unterworfen, um die (+)- und (–)-Enantiomere von BEISPIEL 42 zu ergeben.
  • BEISPIEL 43 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-2-methylpropionsäure
    Figure 00840001
  • Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von (4-Bromphenyl)essigsäuremethylester (1,0 Äquiv.) in DMF (0,2M) wurde Mel (20 Äquiv.) zugegeben, portionsweise gefolgt von NaH (2,2 Äquiv.). Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Eine zusätzliche Menge NaH (1,1 Äquiv.) wurde zugegeben. Die fertige Mischung wurde 12 Stunden gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3×), Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 95:5) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 2: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-3-methylbuttersäuremethylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(4-Bromphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 3:2) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 3: BEISPIEL 43
  • Zu einer Lösung von 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-3-methylbuttersäuremethylester (1,0 Äquiv.) von Schritt 1 in THF:MeOH (2:1; 0,2M) wurde wässriges LiOH (2M; 5,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt, mit AcOH (20 Äquiv.) gequencht, in Salzlösung gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristallisation in Hex:Et2O:EtOAc ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,72-7,68 (m, 4H), 7,59-7,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
  • BEISPIEL 44 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäure
    Figure 00850001
  • Schritt 1: 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonitril (Siehe Org. Prep. and Proc., 1995, 27, 355.)
  • Eine Mischung aus (4-Bromphenyl)acetonitril (1,0 Äquiv.), 1-Brom-2-chlorethan (1,6 Äquiv.), Triethylbenzylammoniumchlorid (0,03 Äquiv.) und wässrigem 50%igem NaOH (6 Äquiv.) wurde 12 Stunden bei 60°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 5%iger HCl, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 95:5) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 2: 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonitril von Schritt 1 in EtOH (0,2M) wurde 25%iges NaOH (10 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 100°C gerührt, mit AcOH (20 Äquiv.) gequencht, in Salzlösung gegossen, mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und portionsweise mit Diazomethan versetzt, bis die Veresterung gemäß DC beendet war. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 9:1) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • Schritt 3: 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäuremethylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 2:1) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 4: BEISPIEL 44
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 43, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäuremethylester von Schritt 3 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Kristallisation in Hex:Et2O ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,96 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,59 (dd, 2H), 1,26 (dd, 2H).
  • BEISPIEL 45 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-2,2-dimethylpropionsäure
    Figure 00860001
  • Schritt 1: 3-(4-Bromphenyl)propionsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von Cyclohexylisopropylamin (1,0 Äquiv.) in THF (2,0M) bei –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (0,95 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt, dann tropfenweise mit einer Lösung von Essigsäure-tert.-butylester (1,0 Äquiv.) in THF (5,0M) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-Brombenzylbromid (0,9 Äquiv.) in THF (5,0M) tropfenweise zugegeben und die fertige Mischung langsam auf RT erwärmt und 12 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit kaltem wässrigem HCl (1M) gequencht, mit Wasser verdünnt und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit HCl (1M), Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Vakuum (95°C, 0,4 mm Hg) destilliert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: 3-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethylpropionsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von Cyclohexylisopropylamin (1,2 Äquiv.) in THF (1,0M) bei –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (1,2 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt, dann tropfenweise mit einer Lösung von 3-(4-Bromphenyl)propionsäure-tert.-butylester von Schritt 1 (1,0 Äquiv.) in THF (5,0M) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann mit Mel (5,0 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde langsam auf RT erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde in kalte wässrige HCl (0,5M) gegossen und mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde drei weitere Male dem obigen Verfahren unterworfen, bis keine Monomethylverbindung mehr durch NMR sichtbar war. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc; 95:5) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • Schritt 3: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-2,2-dimethylpropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethylpropionsäure-tert.-butylester von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc 30 bis 90% in 20 Minuten) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 4: BEISPIEL 45
  • Eine Lösung von 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-2,2-dimethylpropionsäure-tert.-butylester von Schritt 3 in CH2Cl2:TFA (2:1) wurde 12 Stunden bei RT gerührt. Die resultierende Mischung wurde eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt, wobei zunächst NaOH (1M), dann ein Überschuss an AcOH verwendet wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristallisation in Hex:CH2Cl2 ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,19 (s, 6H).
  • BEISPIEL 46 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl)cyclopropancarbonsäure
    Figure 00880001
  • Schritt 1: Z-3-(4-Bromphenyl)acrylsäuremethylester (Tett Lett. 1983, 4405)
  • Zu einer Lösung von [Bis-(2,2,2-trifluorethoxy)phosphoryl]essigsäuremethylester (1,0 Äquiv.) und 18-C-6 (5,0 Äquiv.) in THF (0,05M) bei –78°C wurde tropfenweise KN(TMS)2 (1,0 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt, dann mit 4-Brombenzaldehyd (1,0 Äquiv.) versetzt. Die fertige Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen und mit Et2O (3×) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc, 10 bis 25%) ergab eine Mischung aus dem erwünschten Material und dem Ausgangs-Aldehyd. Nach 10-minütiger Behandlung der Mischung in CH2Cl2 mit Amino-Merrifield-Harz wurde der Aldehyd entfernt. Die Filtration und das Einengen ergaben die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 2: cis-2-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäureethylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 42, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Z-3-(4-Bromphenyl)acrylsäuremethylester von Schritt 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc 85:15) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 3: cis-2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäuremethylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäureethylester von Schritt 2 und PdCl2(dppf)2 als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc 35 bis 50%) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 4: BEISPIEL 46
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 42, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch cis-2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäuremethylester von Schritt 3 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Kristallisation in Et2O ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,95 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,69-1,65 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H).
  • BEISPIEL 47 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-3-methylbuttersäure
    Figure 00890001
  • Schritt 1: 3-(4-Iodphenyl)-3-methylbuttersäuremethylester
  • Die entsprechende Säure wurde gemäß dem in J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 370, beschriebenen Verfahren hergestellt und durch Verwendung von Diazomethan in CH2Cl2 in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Schritt 2: 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-3-methylbuttersäuremethylester
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 6, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-(4-Iodphenyl)-3-methylbuttersäuremethylester von Schritt 1 als Ausgangsmate rial verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei 70°C gerührt. Die Flashchromatographie (Hex:EtOAc 1:1) ergab die Titelverbindung als einen Schaum.
  • Schritt 3: BEISPIEL 47
  • Hergestellt gemäß dem in BEISPIEL 43, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-3-methylbuttersäuremethylester von Schritt 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Kristallisation in Hex:EtOAc ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,74-7,65 (m, 4H), 7,61-7,53 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt. Angegeben ist ihr entsprechender (M+1)+-Wert, der mittels eines niedrigauflösenden Massenspektrometers unter Elektronensprayionisationsbedingungen aufgenommen wurde.
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Andere Variationen oder Modifizierungen, die den Fachleuten offensichtlich sein werden, sind vom Umfang und den Lehren dieser Erfindung umfasst. Diese Erfindung soll nicht eingeschränkt werden, außer wie es in den folgenden Ansprüchen angegeben ist.

Claims (27)

  1. Eine Verbindung, dargestellt durch Formel (I):
    Figure 00980001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei A C oder N ist, X Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Oxadiazolyl, Diazolylpyridinyl, Imidazolylpyridinyl, Oxadiazolylphenyl oder Benzodioxolyl ist, R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl- oder -C1-6-Alkenylgruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig Halogen, -OH, -CN oder -SO2-C1-6-Alkyl ist, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -CN, -NO2 oder -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl(C2-6-alkenyl)2, -C0-4-Alkyl(C3-6-cycloalkyl)2, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-SO2-C1-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkylphenyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-O-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-6-alkyl-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-6-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-6-alkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-6-alkyl)pyridyl, -C0-6 Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)2, -C0-6-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)-C3-6-cycloalkyl, -SO2-C0-6-Alkylphenyl, -SO2-C0-6-Alkyl-(C0-6-alkylphenyl)(-C0-6-alkylphenyl), -C0-4-Alkyl-SO2-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl, -S(O)-C0-6-Alkyl, -P(O)(O-C0-4-Alkyl)(O-C0-4-alkyl), -C2-6-Alkenyl-C(O)-C0-4-alkyl-N(C0-4-alkyl)pyridyl, -S-C1-6 Alkyl, -C0-6 Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-C0-6-alkyl, -C0-6-Alkyl-N(C0-6-alkyl)-C(O)-N(C0-6-alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyloxadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-O-C0-4-alkylphenyl, -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyltetrazolyl, -SO2-N(C0-4-Alkyl)2, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylthiadiazolyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyldiazolyl(C0-4alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C1-4-alkyl-Si(C0-4-alkyl)3, -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkylphenyl(C0-4-alkyl), -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl- C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl-C0-4-alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl sind, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit 1-9 unabhängigen Halogen, Hydroxyl, -C0-4-Alkyl-O-C1-6-alkyl oder -C0-4-Alkyl-S-C0-6-alkyl, gegebenenfalls R2 =O mit einer benachbarten Bindung bildet, R4 Wasserstoff oder Halogen ist und jeder Ring-Stickstoff gegebenenfalls N-Oxid oder N-Chlorid bildet.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A C ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Phenyl ist.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Thiophenyl ist.
  5. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Benzofuranyl ist.
  6. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Pyridyl ist.
  7. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Pyridyl ist und R2 =O mit einer benachbarten Bindung bildet.
  8. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Chinolinyl ist.
  9. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Oxadiazolyl ist.
  10. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Diazolylpyridinyl oder Imidazolylpyridinyl ist.
  11. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Pyrazinyl ist.
  12. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Oxadiazolylphenyl ist.
  13. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X Benzodioxolyl ist.
  14. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A N ist.
  15. Die Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei X Phenyl ist.
  16. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    Figure 01020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  17. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  18. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-Isopropyl-8-(4'-methansulfonylbiphenyl-3-yl)chinolin, 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}ethanon, 1-{3-Hydroxy-3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}ethanon, 1-{4-Hydroxy-3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}ethanon, 8-(3'-Methansulfonylbiphenyl-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, 8-(4'-Methansulfonylbiphenyl-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-carbonitril, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3'-nitrobiphenyl-3-yl)chinolin, {4-Chlor-3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}methanol, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}acrylsäuremethylester, 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-carbaldehyd, 2,2,2-Trifluor-1-{3'-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}ethanol, {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-2-yl}methanol, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-2-yl}acrylsäuremethylester, 8-(2'-Methansulfonylmethylbiphenyl-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[2'-([1,3,4]thiadiazol-2-ylsulfanylmethyl)biphenyl-3-yl]-chinolin, {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}methanol, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäuremethylester, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[2'-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)biphenyl-3-yl]chinolin, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-2-yl]propionsäuremethylester, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-2-yl}prop-2-en-1-ol, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-2-yl}propan-1-ol, {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}methanol, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-2-yl}propionsäure, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}acrylsäure, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}propionsäure, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäure, 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-2-carbonitril, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(2'-methylsulfanylbiphenyl-3-yl)chinolin, 8-(2'-Methansulfonylbiphenyl-3-yl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}essigsäure, 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-carbonsäure, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}propionsäuremethylester, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}propionsäure, 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäuremethylester, 3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-carbonsäureamid, 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}cyclopropancarbonsäure, 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-2-methylpropionsäure-tert.-butylester, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-2-methylpropionsäure, 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}-2-methylpropionsäuremethylester, {3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}essigsäure, 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}cyclopropancarbonsäureamid, 2-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-3-yl}-2-methylpropionsäure, (1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-ylmethylsulfanylmethyl}cyclopropyl)essigsäure, (1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-ylmethansulfonylmethyl}cyclopropyl)essigsäure, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäuremethylester, 1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-ylmethyl}cyclobutancarbonsäure, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{4'-[2-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl]biphenyl-3-yl}chinolin, (1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-ylsulfanylmethyl}cyclopropyl)essigsäure, (1-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-sulfonylmethyl}cyclopropylessigsäure, 3-{3'-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]biphenyl-4-yl}acrylsäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  19. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, bestehend aus 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)phenyl]chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(3-methylpyridin-2-yl)phenyl]chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-pyridin-3-ylphenyl)chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-pyridin-4-ylphenyl)chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(5-methansulfonylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)phenyl]chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin, 2-(6-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-yl)propan-2-ol, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}nicotinsäureethylester, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[6-(propan-2-sulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin, 8-[3-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, 2-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-yl)propan-2-ol, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[5-(2-trimethylsilanylethylsulfanyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin, 8-{3-[5-(4-Fluorbenzylsulfanyl)pyridin-3-yl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, N-Cyclopropyl-5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}nicotinamid, 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-5-trifluormethylpyridin-2-ylamin, Dicyclopropyl-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-yl)methanol, 8-[3-(6-Ethansulfonylpyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, 2-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-2-yl)propan-2-ol, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[1-oxy-5-(2-trimethylsilanylethansulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin, 8-(3-{5-[1,2-Bis(4-fluorphenyl)ethansulfonyl]-1-oxypyridin-3-yl}phenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, 8-[3-(5-Ethansulfinyl-1-oxypyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(1-oxy-5-trifluormethylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(6-methansulfonyl-5-methylpyridin-3-yl)phenyl]chinolin, 3-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-yl)pentan-3-ol, (5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-3-yl)methanol, Difluor-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfanyl)essigsäureethylester, Difluor-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-ylsulfanyl)essigsäure, (5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-yl)methanol, 1-Isopropyl-3-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-2-yl)harnstoff, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[5-(2-trimethylsilanylethansulfonyl)pyridin-3-yl]phenyl}chinolin, 8-[3-(4-Chlorpyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, (5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-2-yl)-(4-methylsulfanylphenyl)methanon, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-carbonsäureisopropylamid, 1,1,1‚3,3,3-Hexafluor-2-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-3-yl)propan-2-ol, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[6-(4-methoxybenzyloxy)pyridin-2-yl]phenyl}chinolin, 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-3-yl)propan-2-ol, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}nicotinsäure, 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-yl)propan-2-ol, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-carbonsäuremethylester, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxypyridin-2-carbonsäure, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxynicotinsäure, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxynicotinonitril, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-oxynicotinsäure-2,2-dimethylpropionyloxymethylester, 8-[3-(5-Chlor-1-oxypyridin-3-yl)phenyl]-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, [1-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-2-ylsulfanylmethyl)cyclopropyl]essigsäure, [1-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}pyridin-2-sulfonylmethyl)cyclopropyl]essigsäure, 6-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1H-pyridin-2-on, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  20. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-thiophen-2-ylphenyl)chinolin, 1-(5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}thiophen-2-yl)ethanon, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-[3-(3-methylthiophen-2-yl)phenyl]chinolin, 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}thiophen-2-sulfonsäureamid, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(3-chinolin-3-ylphenyl)chinolin, 8-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  21. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(5-phenylpyridin-3-yl)chinolin, 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-(1-oxy-5-phenylpyridin-3-yl)chinolin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  22. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  23. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, die ferner einen Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, einen Leukotrien-Biosynthese-Inhibitor oder einen M2/M3-Antagonisten enthält.
  24. Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Neugeborenen, Husten, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, übermäßiger Magensäuresekretion, bakteriell, fungal oder viral induzierter Sepsis oder bakteriell, fungal oder viral induziertem septischem Schock, Endotoxinschock, Laminitis oder Kolik bei Pferden, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, Nervenentzündung, Schmerz, Reperfusionsverletzung des Gehirns, psoriatischer Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Osteoarthritis, Entzündung oder Zytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration.
  25. Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, eosinophilem Granulom, Osteoporose, arterieller Restenose, Atherosklerose, Reperfusionsverletzung des Myokards, chronischer Glomerulonephritis, Konjunktivitis vernalis, Kachexie, Transplantatabstoßung oder Graft-versus-Host-Erkrankung.
  26. Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression, Gedächtnisverlust, monopolarer Depression, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, akuter und chronischer multipler Sklerose, Psoriasis, benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Krebs, Tumorwachstum oder krebsartiger Invasion normaler Gewebe.
  27. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der medizinischen Therapie.
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