JP5807058B2 - 二機能キノリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規の抗炎症性気管支拡張化合物、それを含有する組成物、それによる治療方法およびその使用、ならびにそれを調製するためのプロセスに関する。
慢性炎症プロセスは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息等の呼吸器疾患の根底をなすものである。これらの疾患には、肺の気管支気道、実質および肺血管系における活動性炎症が関与する。そのような疾患における炎症プロセスは、マクロファージ、好中球、好酸球およびリンパ球等の活性化免疫細胞数の増加、ならびに様々な炎症誘発性シグナル伝達分子、すなわちサイトカインおよびケモカインの、免疫細胞および常在肺細胞からの放出を特徴とする。これらの疾患の病因は異なるが、慢性炎症は両方の根底をなす駆動機序である。COPDは、喫煙等の外的環境からの有害性の粒子およびガスへの暴露および木材の燃焼による炎への暴露と強く関連し、酸化ストレスおよび有害な組織プロテイナーゼと抗プロテアーゼとの不均衡を特徴とする。これらのプロセスは、気管支炎を引き起こす細胞化生および粘液過分泌、肺気腫および不適切な組織修復につながる肺胞壁破壊、ならびに末梢気道リモデリングを引き起こす平滑筋肥厚等の特有の病変につながり得る(非特許文献1によって総説されている)。喘息において、アレルギー性免疫機序は、気道過敏性、ならびに気道平滑筋肥厚および杯細胞化生等のリモデリングと呼ばれる気管支気道における構造変化の一因となる慢性炎症プロセスの根底をなす(非特許文献2によって総説されている)。
一態様として、本発明は、式Iの化合物:
R1は、CH2OH、CH2CH2OH、N(H)C(O)HまたはN(H)S(O2)C1〜C3アルキルであり、かつR2はHであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから独立に選択される1、2または3個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、
R3は、C4〜12アルキレン、C4〜12アルケニレン、C4〜12アルキニレン、R8−O−R8、R8−N(R7)−R8、C3〜6シクロアルキレン、R8−C3〜6シクロアルキレン、R8−C3〜6シクロアルキレン−Het、C3〜6シクロアルキレン−R8、R8−C3〜6シクロアルキレン−R8、C6〜10アリーレン、R8−C6〜10アリーレン、C6〜10アリーレン−R8、R8−C6〜10アリーレン−R8、R8−C6〜10アリーレン−O−R8、R8−C6〜10アリーレン−N(R7)−R8、R8−C6〜10アリーレン−C6〜10アリーレン、Het、R8−Het、Het−R8、R8−Het−R8、R8−O−Het、R8−C6〜10アリーレン−O−Het、R8−C6〜10アリーレン−C(O)−Het、R8−C6〜10アリーレン−N(R7)−Het、R8−Het−C6〜10アリーレン、R8−C6〜10アリーレン−HetおよびR8−O−R8−C6〜10アリーレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5〜6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、C(O)、OC(O)、C(O)N(R7)、C(O)N(R7)CH2、OC(O)NR7CH2、N(R7)C(O)またはN(R7)C(O)N(R7)であり、
aは、0、1、2、3または4であり、
R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、
R5は、Hまたはアルキルであり、
bは、1、2、3、4または5であり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O−ハロアルキル、R8−OR7、O−R8−OR7、C(O)アルキル、O−R8−C(O)アルキル、CON(R7)2、R8−CON(R7)2、R8−N(R7)2、N(R7)C(O)アルキル、N(R7)C(O)N(R7)2、N(R7)SO2アルキル、R8−SO2N(R7)2およびCNから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
R7は、Hまたはアルキルであり、
R8は、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下であり、
R9は、HまたはC1〜C3アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物:
[式中、
Xは、
から選択される置換フェニル環であり、
Zは、結合であるかまたは
から選択される部分であり、
R 1 は、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、N(H)C(O)HまたはN(H)S(O 2 )C 1 〜C 3 アルキルであり、かつR 2 はHであるか、
あるいは、R 1 およびR 2 は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから独立に選択される1、2または3個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、
R 3 は、C 4〜12 アルキレン、C 4〜12 アルケニレン、C 4〜12 アルキニレン、R 8 −O−R 8 、R 8 −N(R 7 )−R 8 、C 3〜6 シクロアルキレン、R 8 −C 3〜6 シクロアルキレン、R 8 −C 3〜6 シクロアルキレン−Het、C 3〜6 シクロアルキレン−R 8 、R 8 −C 3〜6 シクロアルキレン−R 8 、C 6〜10 アリーレン、R 8 −C 6〜10 アリーレン、C 6〜10 アリーレン−R 8 、R 8 −C 6〜10 アリーレン−R 8 、R 8 −C 6〜10 アリーレン−O−R 8 、R 8 −C 6〜10 アリーレン−N(R 7 )−R 8 、R 8 −C 6〜10 アリーレン−C 6〜10 アリーレン、Het、R 8 −Het、Het−R 8 、R 8 −Het−R 8 、R 8 −O−Het、R 8 −C 6〜10 アリーレン−O−Het、R 8 −C 6〜10 アリーレン−C(O)−Het、R 8 −C 6〜10 アリーレン−N(R 7 )−Het、R 8 −Het−C 6〜10 アリーレン、R 8 −C 6〜10 アリーレン−HetおよびR 8 −O−R 8 −C 6〜10 アリーレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR 7 から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR 7 から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5〜6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、C(O)、OC(O)、C(O)N(R 7 )、C(O)N(R 7 )CH 2 、OC(O)NR 7 CH 2 、N(R 7 )C(O)またはN(R 7 )C(O)N(R 7 )であり、
aは、0、1、2、3または4であり、
R 4 は、ハロ、アルキルおよびOR 7 から選択され、
R 5 は、Hまたはアルキルであり、
bは、1、2、3、4または5であり、
R 6 は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR 7 、O−ハロアルキル、R 8 −OR 7 、O−R 8 −OR 7 、C(O)アルキル、O−R 8 −C(O)アルキル、CON(R 7 ) 2 、R 8 −CON(R 7 ) 2 、R 8 −N(R 7 ) 2 、N(R 7 )C(O)アルキル、N(R 7 )C(O)N(R 7 ) 2 、N(R 7 )SO 2 アルキル、R 8 −SO 2 N(R 7 ) 2 およびCNから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の2個のR 6 は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
R 7 は、Hまたはアルキルであり、
R 8 は、C 1〜10 アルキレン、C 2〜10 アルケニレンまたはC 2〜10 アルキニレンであり、ここで、各R 8 は、ハロ、オキソおよびOR 7 から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R 3 の任意の定義における2個のR 8 基のC 1〜10 アルキレン、C 2〜10 アルケニレンまたはC 2〜10 アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下であり、
R 9 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R 3 が、C 4〜12 アルキレン、C 4〜12 アルケニレン、C 4〜12 アルキニレン、R 8 −O−R 8 、R 8 −N(R 7 )−R 8 、C 3〜6 シクロアルキレン、R 8 −C 3〜6 シクロアルキレン、R 8 −C 3〜6 シクロアルキレン−Het、C 3〜6 シクロアルキレン−R 8 、R 8 −C 3〜6 シクロアルキレン−R 8 、フェニレン、R 8 −フェニレン、フェニレン−R 8 、R 8 −フェニレン−R 8 、R 8 −フェニレン−O−R 8 、R 8 −フェニレン−N(R 7 )−R 8 、R 8 −フェニレン−フェニレン、Het、R 8 −Het、Het−R 8 、R 8 −Het−R 8 、R 8 −O−Het、R 8 −フェニレン−O−Het、R 8 −フェニレン−C(O)−Het、R 8 −フェニレン−N(R 7 )−Het、R 8 −Het−フェニレン、R 8 −フェニレン−HetおよびR 8 −O−R 8 −フェニレンから選択される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
以下の式II(a)または式II(b)
から選択される項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
[式中、
Xは、
から選択される置換フェニル環であり、
R 1 は、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、N(H)C(O)HまたはN(H)S(O 2 )CH 3 であり、かつR 2 はHであるか、
あるいは、R 1 およびR 2 は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、
から選択される二環式縮合複素環式環を形成し、
R 3 は、C 4〜12 アルキレン、C 4〜12 アルケニレン、C 4〜12 アルキニレン、R 8 −O−R 8 、R 8 −C 3〜6 シクロアルキレン−Het、R 8 −フェニレン、R 8 −フェニレン−O−R 8 、R 8 −フェニレン−フェニレン、Het、R 8 −Het、R 8 −O−Het、R 8 −フェニレン−C(O)−Het、R 8 −Het−フェニレン、R 8 −フェニレン−HetおよびR 8 −O−R 8 −フェニレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR 7 から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR 7 から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5〜6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、C(O)、OC(O)、C(O)N(R 7 )、C(O)N(R 7 )CH 2 、OC(O)NR 7 CH 2 、N(R 7 )C(O)またはN(R 7 )C(O)N(R 7 )であり、
aは、0、1、2、3または4であり、
R 4 は、ハロ、アルキルおよびOR 7 から選択され、
R 5 は、Hまたはアルキルであり、
bは、1、2、3、4または5であり、
R 6 は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR 7 、O−ハロアルキル、R 8 −OR 7 、O−R 8 −OR 7 、C(O)アルキル、O−R 8 −C(O)アルキル、CON(R 7 ) 2 、R 8 −CON(R 7 ) 2 、R 8 −N(R 7 ) 2 、N(R 7 )C(O)アルキル、N(R 7 )C(O)N(R 7 ) 2 、N(R 7 )SO 2 アルキル、R 8 −SO 2 N(R 7 ) 2 およびCNから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の2個のR 6 は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
R 7 は、Hまたはアルキルであり、
R 8 は、C 1〜10 アルキレン、C 2〜10 アルケニレンまたはC 2〜10 アルキニレンであり、ここで、各R 8 は、ハロ、オキソおよびOR 7 から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R 3 の任意の定義における2個のR 8 基のC 1〜10 アルキレン、C 2〜10 アルケニレンまたはC 2〜10 アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下である]。
(項目4)
R 1 がCH 2 OHであり、かつR 2 がHである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
R 1 およびR 2 が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから選択される1個の追加の置換基で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
R 1 およびR 2 が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、
を形成する、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
R 3 が、C 4〜12 アルキレン、C 4〜12 アルケニレン、C 4〜12 アルキニレン、R 8 −O−R 8 およびR 8 −N(R 7 )−R 8 から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR 7 から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
R 3 が、C 5〜8 アルキレン、C 5〜8 アルケニレン、C 5〜8 アルキニレン、R 8 −O−R 8 およびR 8 −N(R 7 )−R 8 から選択され、ここで、各R 8 は、C 1〜4 アルキレン、C 2〜4 アルケニレンまたはC 2〜4 アルキニレンであり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR 7 から選択される1または2個の置換基で必要に応じて置換されている、項目1から7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
R 3 が非置換C 5〜8 アルキレンである、項目1から8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
R 3 が、R 8 −フェニレン、R 8 −フェニレン−R 8 、Het、R 8 −Het、R 8 −Het−R 8 、R 8 −フェニレン−O−HetおよびR 8 −フェニレン−N(R 7 )−Hetから選択される、項目1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
R 3 が、R 8 −フェニレン、R 8 −フェニレン−R 8 、Het、R 8 −Het、R 8 −Het−R 8 、R 8 −フェニレン−O−HetおよびR 8 −フェニレン−N(R 7 )−Hetから選択される、項目1から6もしくは10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
R 3 が、R 8 −フェニレン、HetおよびR 8 −Hetから選択される、項目1から6もしくは10から11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
Yが、C(O)またはN(R 7 )C(O)である、項目1から12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
aが、0である、項目1から13のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
R 5 が、CH 3 である、項目1から14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
bが、1である、項目1から15のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
R 6 が、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、OR 7 、O−ハロアルキルおよびCNから選択される、項目1から16のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
R 6 が、OCH 3 である、項目1から17のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
(R)−6−[[3−[[8−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ピペリジン−1−イル]カルボニル)フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキサ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)(メチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((3−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
6−[3−[[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]カルボニル]ベンゼンスルホニル]−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキシアミド;
(R)−6−[[3−[[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
6−[[3−[[3−[2−[[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]プロピル]−N−メチルベンズアミド]メチル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ヘキシル](メチル)カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−](3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−(4−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−(4−(6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
6−((3−(4−(3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−(4−(3−(2−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−2−メチルプロピル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((3−(2−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−2−メチルプロピル)−N−メチルベンズアミド)メチル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4’−(((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4’−(4−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ブチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4’−(4−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ブチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((6−((2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((2−(4−(2−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェノキシ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[6−[[2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;(R)−6−((3−((6−((2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((6−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((6−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)−3−メチルフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(2−(4−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)−1,3−ジチオラン−2−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(4−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)ブチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(2−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(4−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)ブチル)フェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[4−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]ピペリジン−1−イル]カルボニル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル]フェニル]エチル]アミノ)ヘキシル](メチル)カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((11−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ウンデシル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((11−((2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ウンデシル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((4’−(((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((4’−(((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((4’−(3−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(R)−6−((4’−(3−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((4’−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((4’−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−(3−((4−(4−(4−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブチル)フェニル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド)メチル)フェニルスルホニル)−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−(3−(4−(4−(4−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−(3−(4−(4−(4−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブチル)シクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−(3−((4−(4−(4−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブチル)フェニル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド)メチル)フェニルスルホニル)−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−(3−((4−(4−(4−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブチル)フェニル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド)メチル)フェニルスルホニル)−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−3−(3−カルバモイル−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−6−イルスルホニル)ベンジル4−(4−(4−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−6−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシル3−(3−カルバモイル−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−6−イルスルホニル)ベンジルカルバメート;および
(R)−6−(3−(5−(5−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ペンチル)インドリン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とを含む、組成物。
(項目21)
前記組成物が吸入に適している、項目20のいずれかに記載の組成物。
(項目22)
抗炎症剤、抗コリン剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断剤、キナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン薬から選択される治療活性剤をさらに含む、項目18から23のいずれかに記載の組成物。
(項目23)
ヒトに、有効量の項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
(項目24)
肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトにおいて、肺炎症または気管支収縮を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
(項目25)
可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
(項目26)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療を必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
(項目27)
喘息の治療を必要とするヒトにおいて、喘息を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
(項目28)
薬剤として使用するための、項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療方法に使用するための、項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療する方法に使用するための、項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
ヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息に関連する疾患を治療する方法に使用するための、項目1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の製造のための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目33)
ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の製造のための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目34)
ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の調製において使用するための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
(項目35)
ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の調製において使用するための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
長時間作用型β2アドレナリン受容体アゴニストおよびPDE4阻害剤の両方として二機能活性を有する吸入使用のための単一分子は、気管支拡張を介する症状制御および抗炎症活性の両方を提供することができる。そのような化合物は、両方の分子シグナル伝達経路の互助作用を介して相加的または相乗的抗炎症活性を提供する可能性も有するであろう。ベータアゴニストは、Gタンパク質の作用を介して受容体と結合する際、細胞環式AMPの上昇を引き起こすアデニル酸シクラーゼ活性を増加させることになる。PDE4酵素の阻害は、その分解を司る酵素の阻害を介して細胞のcAMPレベルを維持するのにも役立つ。β2アゴニストおよびPDE4阻害活性の両方を有する吸入分子は、相加的効果および潜在的な相乗的抗炎症活性を提供することができ、故に投薬量節約となり得る。肺の微小環境における単一の二機能化合物の堆積はまた、この分子間相互作用が起こる機会を、一緒に投薬される単剤の混合物と比較して最大化するはずである。長い肺滞留時間と結びついている局所送達を介する肺から全身への高い暴露レベルは、他の組織および臓器への体循環を介する暴露によって媒介される副作用の機会を劇的に低減させるであろう。
好ましくは、式Iの化合物中のヘテロシクレン基は、5または6個の環原子を有する単環式の飽和または部分不飽和環であり、ここで、1、2または3個の環原子は、N、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りすべての環原子はCである。
R1は、CH2OH、CH2CH2OH、N(H)C(O)HまたはN(H)S(O2)C1〜C3アルキルであり、かつR2はHであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから独立に選択される1、2または3個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、
R3は、C4〜12アルキレン、C4〜12アルケニレン、C4〜12アルキニレン、R8−O−R8、R8−N(R7)−R8、C3〜6シクロアルキレン、R8−C3〜6シクロアルキレン、R8−C3〜6シクロアルキレン−Het、C3〜6シクロアルキレン−R8、R8−C3〜6シクロアルキレン−R8、フェニレン、R8−フェニレン、フェニレン−R8、R8−フェニレン−R8、R8−フェニレン−O−R8、R8−フェニレン−N(R7)−R8、R8−フェニレン−フェニレン、Het、R8−Het、Het−R8、R8−Het−R8、R8−O−Het、R8−フェニレン−O−Het、R8−フェニレン−C(O)−Het、R8−フェニレン−N(R7)−Het、R8−Het−フェニレン、R8−フェニレン−HetおよびR8−O−R8−フェニレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5〜6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、C(O)、OC(O)、C(O)N(R7)、C(O)N(R7)CH2、OC(O)NR7CH2、N(R7)C(O)またはN(R7)C(O)N(R7)であり、
aは、0、1、2、3または4であり、
R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、
R5は、Hまたはアルキルであり、
bは、1、2、3、4または5であり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O−ハロアルキル、R8−OR7、O−R8−OR7、C(O)アルキル、O−R8−C(O)アルキル、CON(R7)2、R8−CON(R7)2、R8−N(R7)2、N(R7)C(O)アルキル、N(R7)C(O)N(R7)2、N(R7)SO2アルキル、R8−SO2N(R7)2およびCNから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
R7は、Hまたはアルキルであり、
R8は、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下であり、
R9は、HまたはC1〜C3アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、CH2OH、CH2CH2OH、N(H)C(O)HまたはN(H)S(O2)CH3であり、かつR2はHであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、
R3は、C4〜12アルキレン、C4〜12アルケニレン、C4〜12アルキニレン、R8−O−R8、R8−C3〜6シクロアルキレン−Het、R8−フェニレン、R8−フェニレン−O−R8、R8−フェニレン−フェニレン、Het、R8−Het、R8−O−Het、R8−フェニレン−C(O)−Het、R8−Het−フェニレン、R8−フェニレン−HetおよびR8−O−R8−フェニレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5〜6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、C(O)、OC(O)、C(O)N(R7)、C(O)N(R7)CH2、OC(O)NR7CH2、N(R7)C(O)またはN(R7)C(O)N(R7)であり、
aは、0、1、2、3または4であり、
R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、
R5は、Hまたはアルキルであり、
bは、1、2、3、4または5であり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O−ハロアルキル、R8−OR7、O−R8−OR7、C(O)アルキル、O−R8−C(O)アルキル、CON(R7)2、R8−CON(R7)2、R8−N(R7)2、N(R7)C(O)アルキル、N(R7)C(O)N(R7)2、N(R7)SO2アルキル、R8−SO2N(R7)2およびCNから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
R7は、Hまたはアルキルであり、
R8は、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下である]
を提供する。
a)R3が、C4〜12アルキレン、C4〜12アルケニレン、C4〜12アルキニレン、R8−O−R8、R8−C3〜6シクロアルキレン−Het、R8−フェニレン、R8−フェニレン−O−R8、R8−フェニレン−フェニレン、Het、R8−Het、R8−O−Het、R8−フェニレン−C(O)−Het、R8−Het−フェニレン、R8−フェニレン−HetおよびR8−O−R8−フェニレンから選択される化合物、
b)R8が、各事例において、C1〜6アルキレン、C3〜6アルケニレンおよびC3〜6アルキニレンから選択される化合物、
c)R3−YがR8−フェニレン−NHC(O)である化合物、
d)R3−YがR8−フェニレン−N(CH3)C(O)である化合物、
e)R3−YがR8−O−R8−フェニレン−NHC(O)である化合物、
f)R3−YがR8−O−R8−フェニレン−N(CH3)C(O)である化合物、
g)R3−YがR8−フェニレン−C(O)NHCH2である化合物、
h)R3−YがR8−フェニレン−C(O)N(CH3)CH2である化合物、
i)R3−YがR8−O−R8−フェニレン−C(O)NHCH2である化合物、
j)R3−YがR8−O−R8−フェニレン−C(O)N(CH3)CH2である化合物、
k)Xが、
o)R5がC1〜C3アルキルであり、R6がOR7であり、R7がC1〜C3アルキルであり、かつbが1である化合物、
p)R9がメチルである化合物、ならびに
q)R9が水素である化合物
の1つまたは複数を包含する。
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(R)−6−[[3−[[8−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(S)−6−[[3−[[8−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オ]スルホニルキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
本発明の化合物は、二重ファルマコフォアホスホジエステラーゼ4阻害剤(PDE4i)およびベータアゴニストとして二機能活性を示す。いかなる特定の理論にも縛られないが、本発明の化合物は、(PDE4酵素の阻害および潜在的に他の炎症誘発機序を介する3’,5’−環状アデノシン一リン酸(cAMP)の細胞質レベルの上昇により)肺炎症を低減させること、および(ベータアドレナリン受容体アゴニスト部分により)気管支拡張を誘発することによって、インビボで機能し得ると考えられている。両標的の同じ細胞での変調による下流シグナル伝達経路の同時相互作用を介する、さらに積極的な協同性抗炎症効果もあり得る。
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、組成物、特に医薬組成物(製剤)の形態で化合物を与えることが好ましい。故に、別の態様において、本発明は、活性成分としての本発明の化合物と、薬学的に許容される添加剤、賦形剤または担体とを含む、組成物、特に医薬組成物(吸入可能医薬組成物等)を提供する。本明細書において用いられる用語「活性成分」は、医薬組成物中の本発明の任意の化合物または2つ以上の本発明の化合物の組合せを指す。薬学的に許容される添加剤(複数可)、賦形剤(複数可)または担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに害がないという意味で、許容されるものでなくてはならない。概して、医薬製剤において用いられる薬学的に許容される添加剤(複数可)、賦形剤(複数可)または担体(複数可)は、製剤中で、送達される量での消費に安全であると思われていることを意味する「非毒性」であり、かつ活性成分(複数可)とあまり反応しない、またはその治療活性に対する望ましくない効果をもたらさないことを意味する「不活性」である。薬学的に許容される添加剤、賦形剤および担体は、当技術分野において慣例的であり、所望の投与ルートに基づき、従来の技術を使用して選択され得る。Remington著、Pharmaceutical Sciences、Lippincott Williams & Wilkins;第21版(2005年5月1日)を参照されたい。好ましくは、薬学的に許容される添加剤(複数可)、賦形剤(複数可)または担体(複数可)は、FDAによる一般に安全と認められるもの(GRAS)である。
本発明の化合物は、他の治療活性剤と組み合わせて製剤化および/または使用され得る。本発明の化合物と組み合わせて製剤化または使用され得る他の治療活性剤の例は、抗炎症剤、抗コリン剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断剤(ENaC遮断剤)、キナーゼ阻害剤(例えば、p38 MAPK、PI3K、JNK、ERK、IKK2)、抗感染剤および抗ヒスタミン薬を包含するがこれらに限定されない。
ジフェンヒドラミンHCl、マレイン酸カルビノキサミン、ドキシラミン、フマル酸クレマスチンおよびジメンヒドリナート等のエタノールアミン、
マレイン酸ピリラミン(メピラミン(metpyramine))、トリペレナミンHCl、クエン酸トリペレナミンおよびアンタゾリン等のエチレンジアミン、
フェニラミン、クロルフェニラミン(chloropheniramine)、ブロモフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジンおよびアクリバスチン等のアルキルアミン、
メタピリレン等のピリジン、
ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHClおよびセチリジンHCl等のピペラジン、
アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、テルフェナジンおよびフェキソフェナジンHCl等のピペリジン、
プロメタジン、クロルプロメタジントリメプラジンおよびアザタジン等の三環系および四環系薬、ならびに
アゼラスチンHCl、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセット
を包含するがこれらに限定されない。
本発明は、詳細に後述する通り、本発明の化合物を調製するためのプロセスおよびそのようなプロセスにおいて有用な合成中間体も提供する。
a)化合物3またはその塩と化合物6またはその塩との還元的アルキル化により、化合物7またはその塩を調製するステップと、
b)必要に応じて、化合物7またはその塩を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を調製するステップと
を含む。
化合物1上のR7はHであり、
Yは、C(O)、OC(O)またはN(R7)C(O)であり、
PG1は、ジオキソラン、アセタールまたはケタール等の適切なカルボニル保護基であり、かつ
他すべての変数は、上記で定義した通りである]。
a)化合物9またはその塩を、化合物6またはその塩とカップリングして、化合物7またはその塩を調製するステップと、
b)必要に応じて、化合物7またはその塩を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を調製するステップと
を含む。
化合物1上のR7はアルキルであり、化合物12上のR7はHまたはアルキルであり、
YはC(O)N(R7)CH2であり、
LGは、Br、Cl、I、O−Ms、O−トリフレート等の適切な脱離基であり、
かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである]。
ES/MS C35H52N3O5S2Si+の計算値686.3、実測値m/z=498.2(M−TBS−t−Bu+H)+。
(R)−6−[[3−[[8−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.90(m, 1H), 11.18(m, 1H), 10.49(m, 2H), 9.33(brs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.75(t, 1H, J=5.7Hz), 8.35−8.06(m, 4H), 7.90−7.55(m, 2H), 7.30−7.13(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.1Hz), 6.76(dd, 1H, J=2.2, 8.2Hz), 6.70(m, 1H), 6.58(m, 2H), 6.14(m, 1H), 5.33(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.28(dd, 2H, J=6.7, 13.1Hz), 3.15−2.89(m, 2H), 2.74(m, 3H), 2.54(s, 3H), 1.73−1.26(s, 12H); ES/MS C44H49N6O8S+の計算値:821.2、実測値:m/z=821.3(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.90(m, 1H), 10.93(m, 1H), 10.50(m, 2H), 9.07(m, 1H), 8.92(m, 1H), 8.80(m, 1H), 8.64−7.67(m, 12H), 7.17(m, 1H), 6.99(d, 1H, J=7.9), 6.73(m, 1H), 6.60(m, 2H), 6.13(brs, 1H), 5.30(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.31(m, 2H), 3.02(m, 3H), 2.72(m, 2H), 1.69−1.26(m, 8H); ES/MS C42H45N6O8S+の計算値:793.3、実測値:m/z=793.3(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[4−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ピペリジン−1−イル]カルボニル)フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.13(brs, 1H), 10.51(brs, 1H), 9.05(s, 1H), 8.78(m, 2H), 8.38(m, 2H), 8.05(m, 2H), 7.75(m, 3H), 7.18(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 6.72(m, 2H), 6.61(m, 2H), 6.20(brs, 2H), 5.33(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.54−2.75(m, 7H), 2.70(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.52(m, 2H); ES/MS C41H41N6O8S+の計算値:777.3、実測値:m/z=777.3(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.07−10.91(m, 1H), 10.68−10.59(m, 1H), 10.56−10.46(m, 2H), 9.07(s, 1H), 8.72−8.52(m, 2H), 8.43−8.26(m, 3H), 8.26−8.12(m, 2H), 8.11−8.02(m, 1H), 7.79(d, 4H, J=8.85Hz), 7.43(d, 2H, J=8.74Hz), 7.22−7.06(m, 2H), 7.04−6.93(m, 1H), 6.72−6.63(m, 2H), 6.63−6.51(m, 2H), 6.24−6.12(m, 1H), 5.33−5.25(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.18−3.08(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.54(s, 2H), 2.00−1.87(m, 2H); ES/MS C47H43N6O8S+の計算値:851.3、実測値:m/z=851.3(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.77(s, 1H), 10.59(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.34(d, 1H, J=1.74Hz), 8.28(s, 2H), 8.17(t, 2H, J=8.51Hz), 8.03−7.98(m, 1H), 7.88−7.82(m, 1H), 7.73(t, 4H, J=8.08Hz), 7.37(d, 2H, J=8.71Hz), 7.06(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=8.12Hz), 6.61(dd, 2H, J=8.52, 1.64Hz), 6.49(dd, 2H, J=13.94, 5.62Hz), 5.05−4.99(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.69(m, 6H), 2.43(t, , 2H J=6.98Hz), 1.71−1.61(m, 2H); ES/MS C47H43N6O8S+の計算値:851.3、実測値:m/z=851.3(M+H)+;CHN分析:C47H46N6O8S.2H2Oの計算値, MW=886.30, C=63.64%;H=5.23%;N=9.48%、実測値:C=63.50%, H=4.75%, N=8.98%。
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.07−10.91(m, 1H), 10.68−10.59(m, 1H), 10.56−10.46(m, 2H), 9.07(s, 1H), 8.72−8.52(m, 2H), 8.43−8.26(m, 3H), 8.26−8.12(m, 2H), 8.11−8.02(m, 1H), 7.79(d, 4H, J=8.85Hz), 7.43(d, 2H, J=8.74Hz), 7.22−7.06(m, 2H), 7.04−6.93(m, 1H), 6.72−6.63(m, 2H), 6.63−6.51(m, 2H), 6.24−6.12(m, 1H), 5.33−5.25(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.18−3.08(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.54(s, 2H), 2.00−1.87(m, 2H); ES/MS C47H43N6O8S+の計算値:851.3、実測値:m/z=851.3(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキサ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.25(s, 1H), 10.64(s, 1H), 10.50(m, 2H), 9.03(s, 1H), 8.57(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.32(m, 1H), 8.22(d, J=7.9Hz, 1H), 8.18−8.10(m, 2H), 7.92(d, J=7.9Hz, 1H), 7.86−7.73(m, 3H), 7.47−7.36(m, 2H), 7.17(t, J=8.4Hz, 2H), 6.98(d, J=8.2Hz, 1H), 6.72(m, 2H), 6.60(m, 2H), 6.15(bs, 1H), 5.31(m, 1H), 4.80(bs, 1H), 3.60(s, 3H), 3.46−2.77(m, 4H), 2.50−2.45(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.84−1.74(m, 2H), 1.62−1.54(m, 2H);
ES/MS C48H45N6O8S+の計算値:865.3、実測値:m/z=865.4(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)(メチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 10.79(s, 1H), 10.61(s, 1H), 10.34−10.25(m, 2H), 9.09(s, 1H), 8.39−8.28(m, 3H), 8.23−8.16(m, 2H), 8.05−8.02(m, 1H), 7.87(m, 1H), 7.81−7.74(m, 4H), 7.39(d, 2H, J=8.4Hz), 7.13−7.08(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=8.0Hz), 6.67−6.61(m, 2H), 6.54−6.47(m, 2H), 5.10(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.67−2.59(m, 5H), 2.39−2.27(m, 4H), 1.69−1.58(m, 2H);
ES/MS C48H45N6O8S+の計算値:865.3、実測値:m/z=865.4(M+H)+。
(R)−6−((3−((3−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) d 10.80(s, 1H), 10.54(s, 1H), 10.35(bs, 2H), 9.09(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.24−8.15(m, 3H), 8.04(s, 1H), 7.91−7.83(m, 1H), 7.80−7.71(m, 4H), 7.37(t, 1H, J=8.0Hz), 7.18−7.06(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=8.0Hz), 6.63(m, 2H), 6.55−6.49(m, 2H), 5.11(m, 1H), 3.59(s, 3H), 2.82(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.67(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.77−1.73(m, 2H);
ES/MS C47H43N6O8S+の計算値:851.3、実測値:m/z=851.4(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.02−10.90(m, 1H), 10.53−10.49(m, 1H), 10.48−10.43(m, 2H), 9.12−9.03(m, 1H), 8.60−8.44(m, 2H), 8.41−8.28(m, 2H), 8.24−8.19(m, 1H), 8.17−8.13(m, 1H), 8.09−8.03(m, 1H), 7.93−7.85(m, 1H), 7.83−7.73(m, 2H), 7.71−7.64(m, 2H), 7.25−7.18(m, 2H), 7.17−7.10(m, 2H), 7.03−6.93(m, 1H), 6.71−6.61(m, 2H), 6.60−6.52(m, 3H), 6.18−6.12(m, 1H), 5.34−5.25(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.13−2.91(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.62−2.56(m, 1H), 1.72−1.55(m, 4H), 1.38−1.27(m, 2H); ES/MS C47H47N6O8S+の計算値:855.31、実測値:m/z=855.4(M+H)+。
6−[3−[[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]カルボニル]ベンゼンスルホニル]−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキシアミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 10.80(s, 1H), 10.50(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=9.2Hz), 8.00(s, 1H), 7.78(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=7.6Hz), 6.71(d, 1H, J=9.6Hz), 6.67(s, 1H), 6.60(m, 1H), 6.53(d, 1H, J=7.6Hz), 6.16(s, 1H), 5.53(brs, 1H), 3.66(brs, 7H), 3.15−3.04(m, 6H), 2.70(brs. 6H), 2.39(brs, 2H); ES/MS C42H44N7O8S+の計算値:806.3、実測値:m/z=806.3(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.17(br s, 1H), 10.53(s, 1H), 10.51(br s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.41(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.23(d, J=7.7Hz, 1H), 8.16(d, J=10.0Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.91(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74−7.83(m, 4H), 7.28(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10−7.19(m, 2H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 6.69−6.73(m, 2H), 6.57−6.62(m, 2H), 5.33(d, J=7.7Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 2.83−3.50(m, 7H), 2.71(s, 3H). ES/MS C44H41N6O8S+の計算値:813.3、実測値:m/z=813.3(M+H)+。
6−[[3−[[3−[2−[[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]プロピル]−N−メチルベンズアミド]メチル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.08(brs, 1H), 10.49(m, 2H), 9.05(m, 1H), 8.69(m, 2H), 8.37(m, 2H), 8.14(m, 1H), 8.01(m, 1H), 7.81(m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.52−7.07(m, 5H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 6.85−6.52(m, 3H), 6.20(m, 1H), 5.32(m, 1H), 4.78(m, 2H), 4.57(m, 3H), 3.58(m, 4H), 3.39−2.95(m, 4H), 2.89(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.03(m, 3H); ES/MS C47H47N6O8S+の計算値:855.3、実測値:m/z=855.4(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ヘキシル](メチル)カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−](3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.10−10.96(m, 1H), 10.48−10.39(m, 1H), 9.03(s, 1H), 8.63−8.43(m, 2H), 8.43−8.28(m, 2H), 8.18−7.96(m, 2H), 7.67(m, 5H), 7.23−7.05(m, 2H), 7.01−6.90(m, 1H), 6.78−6.65(m, 2H), 6.61−6.48(m, 2H), 6.22−6.03(m, 1H), 5.32−5.23(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.43−3.38(m, 1H), 3.13−2.99(m, 3H), 2.97(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.67(s, 3H), 1.71−1.54(m, 2H), 1.51−1.39(m, 2H), 1.36−1.22(m, 2H), 1.13−0.91(m, 2H); ES/MS C43H47N6O8S+の計算値:807.3、実測値:m/z=807(M+H)+。
(R)−6−((3−(4−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.56(brs, 1H), 10.48(s, 1H), 9.16(brs, 1H), 8.99(s, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.48(d, J=22.5Hz, 2H), 8.26(d, J=9.9Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.94−7.77(m, 1H), 7.75−7.61(m, 1H), 7.48−7.19(m, 3H), 7.15(d, J=8.3Hz, 1H), 7.00(d, J=7.9Hz, 1H), 6.89−6.77(m, 1H), 6.78−6.64(m, 1H), 6.55(d, J=9.5Hz, 1H), 6.19(brs, 1H), 5.44(dd, J=10.2, 2.8Hz, 1H), 4.67(d, J=6.7Hz, 1H), 4.52(d, J=7.9Hz, 1H), 4.20−0.69(m, 29H); ES/MS C47H53N6O9S+の計算値:877.4、実測値:m/z=877.4(M+H)+。
(R)−6−((3−(4−(6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 12.50(brs, 1H), 11.58(brs, 1H), 10.51(brs, 1H), 9.56(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.41−8.29(m, 1H), 8.06(s, 1H), 7.97−7.65(m, 4H), 7.43−7.23(m, 4H), 7.17(d, J=8.2Hz, 1H), 7.04(d, J=8.2Hz, 1H), 7.01−6.88(m, 2H), 6.54(d, J=9.8Hz, 1H), 5.52(d, J=8.0Hz, 1H), 4.80−1.21(m, 29H); ES/MS C46H52N7O8S+の計算値:862.4、実測値:m/z=862.3(M+H)+。
6−((3−(4−(3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.02(s, 1H), 10.49(d, J=18.1Hz, 2H), 9.05(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.41(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.15(dd, J=9.9, 5.2Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.91−7.59(m, 4H), 7.37(d, J=42.3Hz, 4H), 7.24−7.11(m, 2H), 6.99(d, J=8.2Hz, 1H), 6.83−6.66(m, 2H), 6.60(t, J=9.7Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 5.41−5.25(m, 1H), 4.13−2.91(m, 17H), 2.68(s, 3H), 1.12(s, 3H); ES/MS C50H50N7O9S+の計算値:924.3、実測値:m/z=924.3(M+H)+。
(R)−6−((3−(4−(3−(2−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−2−メチルプロピル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 10.77(s, 1H), 10.38(brs, 1H), 9.08(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18(d, J=10.0Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.75(d, J=14.7Hz, 5H), 7.46−7.08(m, 7H), 6.95(d, J=8.0Hz, 1H), 6.71(d, J=8.1Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.53(d, J=6.6Hz, 2H), 5.26−4.92(m, 1H), 3.87−2.57(m, 20H), 1.30−0.84(m, 6H); ES/MS C51H52N7O9S+の計算値:938.4、実測値:m/z=938.3(M+H)+。
(R)−6−((3−((3−(2−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−2−メチルプロピル)−N−メチルベンズアミド)メチル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.17(brs, 1H), 10.51(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.65(d, J=46.4Hz, 2H), 8.38(d, J=24.5Hz, 2H), 8.11(d, J=9.5Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71−7.06(m, 8H), 7.00(d, J=8.1Hz, 1H), 6.67(dd, J=46.0, 25.2Hz, 4H), 6.36−6.07(m, 1H), 5.38−5.21(m, 1H), 5.03−2.58(m, 18H), 1.23(s, 3H), 1.06(s, 3H); ES/MS C48H49N6O8S+の計算値:869.3、実測値:m/z=869.4(M+H)+。
(R)−6−((3−((4’−(((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.03(brs, 1H), 10.65(s, 1H), 10.51(s, 1H), 10.46(s, 1H), 9.06(s, 3H), 8.40(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.25(d, J=7.6Hz, 1H), 8.08(d, J=6.0Hz, 2H), 7.91(d, J=7.4Hz, 2H), 7.86−7.69(m, 5H), 7.61(d, J=6.5Hz, 2H), 7.18−7.09(m, 2H), 6.97(d, J=7.4Hz, 1H), 6.69(d, J=9.5Hz, 2H), 6.57(d, J=9.9Hz, 2H), 6.25−6.10(m, 1H), 5.35(d, J=9.3Hz, 1H), 4.42−2.34(m, 12H); ES/MS C49H43N6O8S+の計算値:875.3、実測値:m/z=875.1(M+H)+。
(R)−6−((3−((4’−(4−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ブチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso) δ11.19(brs, 1H), 10.73(s, 1H), 10.18−10.01(m, 2H), 9.17(s, 1H), 8.53(s, 3H), 8.47(s, 2H), 8.37(d, J=8.1Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10−7.83(m, 5H), 7.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.74(d, J=8.2Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H), 7.27(t, J=8.0Hz, 1H), 7.03(d, J=8.5Hz, 1H), 6.87−6.78(m, 2H), 6.77−6.63(m, 2H), 6.10−5.93(m, 1H), 5.16(d, J=9.9Hz, 1H), 4.77−1.68(m, 18H); ES/MS C51H49N6O9S+の計算値:921.3、実測値:m/z=921.3(M+H)+。
(R)−6−((3−((4’−(4−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ブチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ11.07(brs, 1H), 10.61(s, 1H), 10.04−9.88(m, 2H), 9.05(s, 1H), 8.63−8.29(m, 5H), 8.26(d, J=7.4Hz, 1H), 8.11(d, J=9.5Hz, 2H), 7.91(d, J=7.9Hz, 1H), 7.85−7.70(m, 3H), 7.59(d, J=8.0Hz, 2H), 7.53−7.38(m, 2H), 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.15(t, J=7.9Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.3Hz, 2H), 6.57(t, J=9.4Hz, 2H), 6.00−5.81(m, 2H), 5.04(d, J=9.9Hz, 1H), 4.61−4.45(m, 2H), 4.17−1.49(m, 15H); ES/MS C51H49N6O9S+の計算値:921.3、実測値:m/z=921.3(M+H)+。
(R)−6−((3−((6−((2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 10.97(br s, 1H), 10.62(s, 1H), 9.27(br s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.75(t, J=5.7Hz, 1H), 8.54(br s, 1H), 8.47(br s, 1H), 8.37−8.28(m, 2H), 8.11(d, J=7.4Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.69(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.16(t, J=8.2Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.72(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.58(d, J=8.0Hz, 1H), 6.51(d, J=2.8Hz, 1H), 6.34(d, J=2.8Hz, 1H), 6.03(br s, 1H), 5.06(dm, J=8.7Hz, 1H), 4.53−4.45(ABq, J=18.0Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.29(ABq, J=6.4Hz, 2H), 3.09−3.01(m, 1H), 2.96−2.82(m, 2H), 2.70(s, 3H), 1.66−1.50(m, 4H), 1.38−1.28(m, 4H). ES/MS C41H45N6O9S+の計算値:797.3、実測値:m/z=797.4(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.08(br s, 1H), 10.63(d, J=5.1Hz, 1H), 9.31(br s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.71(br s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.40−8.31(m, 2H), 8.21(d, J=8.2Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.91(d, J=8.2Hz, 1H), 7.80−7.75(m, 2H), 7.43(d, J=8.6Hz, 1H), 7.14(t, J=8.4Hz, 1H), 6.69−6.68(m, 2H), 6.58(d, J=7.9Hz, 1H), 6.54(d, J=2,8Hz, 1H), 6.34(d, J=2.8Hz, 1H), 6.08(br s, 1H), 5.09(dm, J=10.2Hz, 1H), 4.55−4.46(ABq, J=15.2Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.17−3.05(m, 2H), 3.00−2.89(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.58−2.45(m, 2H), 1.99−1.85(m, 2H). ES/MS C46H43N6O9S+の計算値:855.3、実測値:m/z=855.4(M+H)+。
(R)−6−((3−((2−(4−(2−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェノキシ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.13−10.97(m, 1H), 10.46(s, 1H), 9.49−9.34(m, 1H), 9.06(s, 1H), 8.55−8.44(m, 2H), 8.40(s, 1H), 8.38−8.33(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.21(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.90(dd, J=7.97, 1.09Hz, 1H), 7.84−7.80(m, 1H), 7.77(d, J=7.82Hz, 1H), 7.68(d, J=8.48Hz, 2H), 7.21(d, J=8.52Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.08−7.03(m, 1H), 6.76(d, J=8.20Hz, 1H), 6.68(m, 2H), 6.61−6.55(m, 1H),6.00(bs, 1H), 4.83−4.73(m, 1H), 4.49(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.12−3.00(m, 1H), 2.99−2.87(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.58(m, 2H), 1.69−1.56(m, 4H), 1.39−1.29(m, 2H); ES/MS C45H48N5O8S+の計算値:818.3、実測値:m/z=818.4(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[6−[[2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.05−10.97(s, 1H), 9.99−9.89(s, 1H), 9.57−9.41(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.74−8.63(m, 1H), 8.58−8.49(m, 2H), 8.33−8.26(m, 3H), 8.18−8.14(m, 1H), 8.11(m, 5H), 7.91(s, 1H), 7.72−7.66(d, 1H, J=9.2Hz), 7.65−7.55(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.96−6.89(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.73−6.65(d, 1H, J=8.3Hz), 6.58−6.47 6.12−5.89(s, 1H),(s, 2H), 4.87−4.73(d, 1H, J=8.8), 3.64(s, 4H), 3.10−2.83(m, 4H), 2.72(s, 3H), 1.75−1.49(m, 4H), 1.38(m, 4H); ES/MS C40H45N6O8S+の計算値:769.3、実測値:m/z=769(M+H)+。
(R)−6−((3−((6−((2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 10.98−10.77(s, 1H), 10.09−9.99(s, 1H), 9.63−9.52(s, 1H), 9.10−8.99(s, 1H), 8.43−8.21(m, 5H), 8.19−8.08(m, 1H), 8.06−7.94(m, 1H), 7.83−7.60(m, 5H), ), 7.20−7.08(m, 1H), 6.90−6.78(m, 2H), 6.77−6.62(m, 2H), 6.11−5.95(s, 1H), 4.84−4.63(m, 1H),3.66(s, 3H), 3.02−2.91(m, 4H), 2.87−2.75(m, 5H), 2.68(s, 3H), 1.39−1.17(m, 4H), 1.73−1.51(m, 4H).ES/MS C41H46N6O8Sの計算値:782.31、実測値:m/z=783(M+H)+。
(R)−6−((3−((6−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ ppm 10.98−10.89(s, 1H), 10.04−9.92(s, 1H), 9.12−9.01(s, 1H), 8.82−8.70(m, 1H), 8.43−8.22(m, 2H), 8.17−7.97(m, 2H), 7.86−7.62(m, 2H), 7.22−7.09(m, 1H), 6.96−6.85(m, 1H), 6.78−6.49(m, 4H), 6.05−5.84(m, 1H), 5.10−4.97(m, 1H), 4.53(d, 2H, J=), 3.65−3.61(s, 3H), 3.04−2.83(m, 5H), 2.70(s, 5H), 2.50(s, 2H), 1.69−1.45(m, 5H), 1.32(m, 5H); ES/MS C41H44N6O9Sの計算値:796.3、実測値:m/z=797(M+H)+。
(R)−6−((3−((6−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.05−10.86(s, 1H), 10.04−9.90(s, 1H), 9.11−9.01(s, 1H), 8.45−8.27(m, 2H), 8.09−7.96(m, 1H), 7.85−7.62(m, 4H), 7.21−7.08(m, 1H), 6.97−6.84(m, 1H), 6.79−6.65(m, 2H), 6.63−6.48(m, 2H), 6.00−5.84(m, 1H), 5.09−4.97(m, 1H), 4.59−4.46(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.23−2.93(m, 8H), 2.88−2.76(m, 4H), 2.70(s, 4H), 1.69−1.41(m, 4H), 1.41−1.24(m, 3H); ES/MS C42H46N6O9Sの計算値:810.3、実測値:m/z=811(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 10.64(s, 1H), 10.07(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.53(brs, 2H), 8.29(m, 4H), 8.18(d, 1H, J=2.0), 8.06(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.77(d, 4H, J=8.8Hz), 7.43(d, 2H, J=8.7Hz), 7.11(t, 1H, J=8.4Hz), 6.94(dd, 1H, J=2.1, 8.3Hz), 6.87(d, 1H, J=8.2Hz), 6.65(m, 2H), 6.5(d, 1H, J=8.4Hz), 6.07(brs, 1H), 4.76(m,1H), 3.59(s, 3H), 3.27(m, 2H), 2.93(s, 2H), 2.70(s, 3H), 1.33(m, 2H), 0.92(q, 2H, J=7.4Hz); ES/MS C45H43N6O8S+の計算値:827.3、実測値:m/z=827.3(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.15−10.99(s, 1H), 10.64(s, 1H), 9.98(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.60−8.51(m, 2H), 8.31(m, 4H), 8.13−8.02(m, 1H), 7.78(m, 5H), 7.42(d, J=8.57Hz, 2H), 7.20−7.06(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.74−6.49(m, 4H), 6.13−5.81(brs, 1H), 5.13−5.00(m, 1H), 4.54(d, J=4.42Hz, 2H), 3.64−3.58(s, 3H), 3.19−2.89(m, 5H), 2.70(s, 2H), 2.58−2.51(m, 2H), 2.00−1.80(m, 2H); ES/MS C46H42N6O9Sの計算値:854.3、実測値:m/z=855(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ ppm 11.00−10.87(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.68−8.50(brs, 2H), 8.29(s, 2H), 8.13(d, J=9.97Hz, 1H), 7.83(s, 2H), 7.70−7.41(m, 4H), 7.19−6.90(m, 6H), 6.78−6.47(m, 4H), 6.27−6.03(m, 1H), 5.33−5.20(m, 1H), 3.67−3.60(m, 3H), 3.36−3.33(s, 3H), 3.04(m, 5H), 2.71(s, 3H), 2.47(m, 2H), 1.96−1.74(m, 2H); ES/MS C48H44N6O8Sの計算値:864.3、実測値:m/z=865(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.16−10.98(s, 1H), 10.58−10.41(s, 1H), 10.19(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.67−8.56(m, 2H), 8.47−8.03(m, 5H), 7.78(d, J=7.88Hz, 3H), 7.45−7.10(m, 4H), 6.99(d, J=8.16Hz, 1H), 6.79−6.53(m, 3H), 6.31−6.09(m, 1H), 5.38−5.25(m, 1H), 3.63−3.62(m, 3H), 3.26−3.04(m, 4H), 2.71(s,3), 2.61−2.52(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.11−1.83(m, 2H); ES/MS C48H44N6O8Sの計算値:864.3、実測値:m/z=865(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.28−11.04(2, 1H), 10.25−10.13(2, 1H), 10.04−9.91(2, 1H), 9.10−8.98(m, 1H), 8.78−8.50(m, 2H), 8.46−8.32(m, 2H), 8.27−8.23(d, J=7.49, 1H), 8.15−8.03(m, 1H), 7.94−7.70(m, 3H), 7.44−7.11(m, 4H), 6.98−6.85(m, J=8.30, 1H), 6.80−6.49(m, 4H), 5.14−4.99(m, 1H), 4.63−4.45(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.19−2.89(m, 5H), 2.71(s, 3H), 2.49(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.00−1.82(m, 2H); ES/MS C47H44N6O9Sの計算値:868.3、実測値:m/z=869(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)−3−メチルフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.15−11.00(brs, 1H), 10.56(s, 1H), 9.98(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.77−8.51(m, 2H), 8.43−8.29(m, 3H), 8.24−8.18(d, J=7.9 1H), 8.08(s, 1H), 7.92−7.73(m, 3H), 7.71−7.68(s, 1H), 7.65−7.60(d, J=8.4 1H), 7.37(d, J=8.42Hz, 1H), 7.21−7.06(m, 1H), 6.92(d, J=8.47Hz, 1H), 6.72−6.66(m, 2H), 6.60−6.54(m, 2H), 5.14−5.00(m, 1H), 4.54(d, J=4.05Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.11(m, 4H), 2.72−2.68(s, 3H), 2.61−2.48(m, 2H), 2.40−2.34(s, 3H), 2.02−1.86(m, 2H); ES/MS C47H44N6O9Sの計算値:868.3、実測値:m/z=869(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(2−(4−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)−1,3−ジチオラン−2−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.03(bs, 1H), 10.57(s, 1H), 10.48(m, 2H), 9.06(s, 1H), 8.50(bs, 2H), 8.40(s, 1H), 8.33(m, 2H), 8.22(d, 1H, J=8.0Hz), 8.12(d, 1H, J=9.6Hz), 8.08(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=7.6Hz), 7.83−7.71(m, 4H), 7.64(m, 2H), 7.17−7.11(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.4Hz), 6.68(m, 2H), 6.60−6.56(m, 2H), 5.27(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.45−3.39(m, 2H), 3.34−3.28(m, 2H), 3.10−2.85(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.57−2.43(m, 2H), 2.40−2.30(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.26(m, 2H); ES/MS C49H49N6O8S3 +の計算値:945.3、実測値:m/z=945.5(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(4−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)ブチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.04(bs, 1H), 10.48(m, 2H), 9.05(s, 1H), 8.51(bs, 2H), 8.41(s, 1H), 8.33(m, 2H), 8.21(d, 1H, J=7.6Hz), 8.14(d, 1H, J=9.6Hz), 8.09(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=8.0Hz), 7.83−7.73(m, 4H), 7.67(m, 2H), 7.22−7.11(m, 4H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 6.69(m, 2H), 6.58(m, 2H), 5.29(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.39−3.29(m, 4H), 3.14−2.79(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.60−2.43(m, 4H), 1.68−1.43(m, 10H), 1.36−1.25(m, 2H); ES/MS C52H57N6O9S+の計算値:941.4、実測値:m/z=941.5(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(2−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso−d6) δ 11.04(s, 1H), 10.48(m, 2H), 9.06(s, 1H), 8.53(s, 2H), 8.40(s, 1H), 8.33(m, 2H), 8.21(d, J=7.8Hz, 1H), 8.15(d, J=9.9Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.89(d, J=7.9Hz, 1H), 7.80−7.70(m, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.24(d, J=8.5Hz, 2H), 7.14(m, 2H), 6.98(d, J=8.1Hz, 1H), 6.69(m, 2H), 6.63−6.53(m, 2H), 5.30(m, 1H), 3.94(bs, 1H), 3.61(s, 3H), 3.56(t, J=7.0Hz, 2H), 3.39(t, J=6.4Hz, 2H), 3.26−2.83(m, 5H), 2.79(t, J=6.9Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 1.56(m, 4H), 1.27(m, 4H).; ES/MS C50H53N6O9S+の計算値:913.4、実測値:m/z=913.3(M+H)+。
(R)−6−((3−((4−(4−((6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)ブチル)フェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso) δ 11.04(s, 1H), 10.51(m, 1H), 9.07(s, 1H), 8.53(m, 2H), 8.32(m, 2H), 8.15(d, J=9.9Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.62−7.39(m, 3H), 7.17−7.10(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 6.86(m, 2H), 6.75(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.55(m, 2H), 5.30(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.29−3.19(m, 4H), 3.14−2.87(m, 4H), 2.72(s, 3H), 2.24(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.30(m, 10H); ES/MS C53H59N6O9S+の計算値:955.4、実測値:m/z=955.4(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(R)−6−[[3−[[4−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]ピペリジン−1−イル]カルボニル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.19−11.05(s, 1H), 9.53−9.34(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.89−8.70(m, 1H), 8.70−8.57(m, 1H), 8.42(s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.89−7.62(m, 5H), 7.36(m, 1H), 7.19(m, 3H), 6.77(d, 2H, J=8.22Hz), 6.73(s, 1H), 6.66−6.55(m, 1H), 4.86−4.79(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.19−5.91(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.53−3.31(m, 2H), 3.21−2.93(m, 3H), 2.71(s, 3H), 1.71−1.39(m, 2H), 2.32−1.83(m, 2H); ES/MS C39H42N5O8S+の計算値:740.3、実測値:m/z=740(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.15−10.93(s, 1H), 10.13−9.90(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.72(s, 2H), 8.57−8.42(m, 2H), 8.26(s, 2H), 8.12−8.05(d, 1H, J=7.7Hz), 8.02(s, 1H), 7.83−7.73(d, 2H, J=7.1), 7.71−7.63(t, 1H J=7.8Hz), 7.21(s, 1H), 7.18−7.10(m, 1H), 7.07−6.98(m, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.3Hz), 6.75−6.67(d, 1H, J=8.3Hz), 6.63(s, 1H), 6.59−6.53(d, 1H, J=7.8Hz), 4.79−4.69(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.32−3.19(m, 2H), 3.19−3.10(m, 2H), 2.92(brs, 4H), 2.67(brs, 2H), 1.53(m, 4H), 1.30−1.24(m, 4H), 0.91(t, 3H, J=7.32Hz); ES/MS C40H47N6O9S2 +の計算値:819.3、実測値:m/z=819(M+H)+。
(R)−6−[[3−[[6−[[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル]フェニル]エチル]アミノ)ヘキシル](メチル)カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.06−10.93(s, 1H), 9.48−9.39(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.62−8.27(m, 4H), 8.16−7.98(m, 1H), 7.69(m, 5H), 7.42−7.27(m, 1H), 7.25−6.98(m, 2H), 6.81−6.66(m, 3H), 6.66−6.50(m, 1H), 6.12−5.90(m, 1H), 4.82−4.74(m, 1H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.00(s, 5H), 2.84(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.72−1.55(m, 3H), 1.54−1.42(m, 2H), 1.42−1.30(m, 2H), 1.11−0.91(m, 2H); ES/MS C41H48N5O8S+の計算値:770.3、実測値:m/z=770(M+H)+。
(R)−6−((11−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ウンデシル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(R)−6−((11−((2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ウンデシル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.06(br s, 1H), 10.62(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.60(br s, 1H), 8.49(br s, 1H), 8.34−8.32(m, 2H), 8.02(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.20(t, J=9.0Hz, 1H), 6.71−6.66(m, 3H), 6.51(d, J=2.7Hz, 1H), 6.34(d, J=2.3Hz, 1H), 5.06(dm, J=7.8Hz, 1H), 4.52−4.44(ABq, J=15.7Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.20−3.16(m, 2H), 3.10−3.00(m, 1H), 2.95−2.84(m, 2H), 2.75(s, 3H), 1.66−1.51(m, 2H), 1.45−1.33(m, 2H), 1.32−1.13(m, 14H). ES/MS C39H50N5O8S+の計算値:748.3、実測値:m/z=748.5(M+H)+。
(R)−6−((4’−(((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(R)−6−((4’−(((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
(R)−6−((4’−(3−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.20(br s, 1H), 9.97(s, 2H), 9.04(s, 1H), 8.63(br s, 1H), 8.53(br s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.87(d, J=8.6Hz, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.69(d, J=8.2Hz, 1H), 7.39−7.34(m, 2H), 7.27(t, J=8.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.6Hz, 1H), 6.86−6.81(m, 1H), 6.71−6.65(m, 2H), 6.55(d, J=8.6Hz, 1H), 5.92(br s, 1H), 5.04(dm, J=7.5Hz, 1H), 4.57−4.48(ABq, J=14.9Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 3.12−3.02(m, 1H), 3.01−2.90(m, 3H), 2.73−2.66(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.03−1.90(m, 2H). ES/MS C43H42N5O8S+の計算値:788.3、実測値:m/z=788.2(M+H)+。
(R)−6−((4’−(3−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.14(br s, 1H), 9.98(s, 2H), 9.04(s, 1H), 8.64(br s, 1H), 8.56(br s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.99−7.93(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71−7.63(m, 3H), 7.39(d, J=7.4Hz, 2H), 7.07(t, J=8.1Hz, 1H), 6.91(d, J=8.6Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.65−6.52(m, 3H), 5.91(br s, 1H), 5.05(dm, J=7.9Hz, 1H), 4.57−4.49(ABq, J=14.8Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.12−3.03(m, 1H), 3.03−2.89(m, 3H), 2.72−2.67(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.06−1.91(m, 2H). ES/MS C43H42N5O8S+の計算値:788.3、実測値:m/z=788.2(M+H)+。
(R)−6−((4’−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.12(br s, 1H), 9.98(s, 2H), 9.05(s, 1H), 8.56(br s, 1H), 8.46(br s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H), 7.66(d, J=7.8Hz, 1H), 7.27−7.23(m, 1H), 7.12(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.91(d, J=8.6Hz, 1H), 6.82(d, J=8.6Hz, 1H), 6.70−6.62(m, 2H), 6.56(d, J=8.6Hz, 1H), 5.91(br s, 1H), 5.04(dm, J=7.4Hz, 1H), 4.57−4.49(ABq, J=14.5Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.08−2.99(m, 1H), 2.96−2.85(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.63(t, J=7.2Hz, 2H), 1.72−1.55(m, 4H), 1.38−1.27(m, 2H). ES/MS C45H46N5O8S+の計算値:816.3、実測値:m/z=816.3(M+H)+。
(R)−6−((4’−(5−((2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)アミノ)ペンチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.14(br s, 1H), 9.98(s, 2H), 9.04(s, 1H), 8.64(br s, 1H), 8.56(br s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.99−7.93(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.65(d, J=3.2Hz, 1H), 7.61(d, J=7.4Hz, 2H), 7.39(d, J=7.4Hz, 2H), 7.07(t, J=8.1Hz, 1H), 6.91(d, J=8.6Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.65−6.52(m, 3H), 5.91(br s, 1H), 5.04(dm, J=7.4Hz, 1H), 4.57−4.49(ABq, J=14.5Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.08−2.99(m, 1H), 2.96−2.85(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.63(t, J=7.2Hz, 2H), 1.72−1.55(m, 4H), 1.38−1.27(m, 2H). ES/MS C45H46N5O8S+の計算値:816.3、実測値:m/z=816.3(M+H)+。
上述した一般的合成ルートを使用して調製され得る式Iの追加の化合物は、
(R)−6−(3−((4−(4−(4−(2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブチル)フェニル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド)メチル)フェニルスルホニル)−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド
PDE4B4酵素活性の阻害
試験化合物の阻害活性は、PDE Gloアッセイ(Promega、V1361)を使用して決定した。PDE−Glo反応緩衝液を調製し(1mLの5×緩衝液+4mLの水)、試験化合物の150nM溶液を反応緩衝液に溶解させ、続いて反応緩衝液中に1:3で連続希釈した。試験化合物の初期希釈にはDMSOを使用し、アッセイ中に使用した最終濃度は0.1%DMSOを超えなかった。ヒト組換えPDE4B2(BPS Bioscience)を反応緩衝液中の試験化合物に1反応当たり0.12nMの濃度で添加した。酵素および試験化合物を室温で10分間一緒にプレインキュベートした。次いで、50nMの酵素基質cAMPを添加して酵素反応を開始させ、1時間後に反応を終了させた。終了緩衝液(1mLの5×終了緩衝液+3.9mLの水+100μLの100mM IBMX(ICN Chemicals、DMSO中))を各反応ウェルに添加して、反応を終了させた。検出緩衝液(1mLの5X PDE−Glo検出緩衝液+3.96mLの水+40μLのPKA(キットで供給されるもの))をcAMP酵素−試験化合物混合物に添加し、この二次反応を室温で20分間進めた。次いで、等量のキナーゼGlo試薬を反応混合物に添加し、10分後、照度計(EnVision、発光を0.1秒間読み取り)を使用して発光を測定した。発光値は、反応混合物中のcAMPレベルと直接的に関係していた。データを相対光単位(RLU)対試験化合物濃度としてプロットし、単一部位結合モデルにおいて非線形曲線への当てはめを使用するGraphPadプリズム5.0を使用して、IC50を決定した。
試験化合物を、ヒト組換えベータ−2アドレナリン受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵母(CHO)細胞とともに120分間インキュベートした。シンチレーションを計数することによって測定される受容体から放射標識リガンド[3H](−)CGP−12177(0.3nM)への置き換えを測定することによって、試験化合物とベータ−2アドレナリン受容体との結合を決定した。試験化合物について濃度応答曲線を作成し、IC50(化合物の最大応答に対して50%阻害をもたらしたその化合物のモル濃度)を決定した。これらのアッセイは、Josephら、(2004年)Naun.−Sch. Arch. Pharm.;369巻:525〜532頁によるアッセイの原記載に基づくプロトコールを使用して実施した。
試験化合物を、ヒト組換えベータ−2アドレナリン受容体を発現しているCHO細胞とともに30分間インキュベートした。均一時間分解蛍光(HTRF)フォーマットを使用して検出された対照レベルを上回る細胞内環式AMPの上昇によって、受容体のアゴニズムを測定した。このアッセイ系において完全アゴニストである対照化合物イソプロテレノールと比較して、蓄積cAMPの最大レベルに基づき、化合物を「完全」または「部分」アゴニストと決定した。試験化合物について濃度応答曲線を作成し、EC50(その化合物に対する最大応答の50%をもたらしたアゴニストのモル濃度)を決定した。これらのアッセイは、Baker, J.G.(2005年)Brit. J. Pharmacol.;144巻:317〜322頁によるアッセイの原記載に基づくプロトコールを使用して実施した。
ヒト全血をドナーから取り出し、2時間以内に細胞精製を開始した。末梢血単核細胞(PBMC)は、標準的なフィコール勾配精製技術を使用して精製し、96ウェルプレート中、100,000細胞/ウェルの濃度でアリコートした。ベータ−2アドレナリン受容体アゴニストは、受容体を発現しているいくつかの免疫細胞に対して抗炎症でもあり、このアッセイにおいては、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)生成を阻害することができる。したがって、PBMCをベータ−2アドレナリン受容体アンタゴニストICI−118551[3−(イソプロピルアミノ)−1−[(7−メチル−4−インダニル)オキシ]ブタン−2−オール](10μM)の存在下で30分間プレインキュベートして、試験化合物のPDE4指向活性を決定し、ICI−118551の非存在下で、合わせたPDE4およびベータ−2受容体指向活性について決定した。試験化合物をDMSOに溶解させ、緩衝液中で希釈し(0.1%v/vの最終DMSO濃度)、次いで細胞懸濁液に添加し、37℃でさらに1時間プレインキュベートした。次いで、LPS溶液を添加し(0.4ng/mL)、細胞をさらに6時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、細胞上清を収集し、プロカルタサイトカインアッセイキット(Affymetrix、Santa Clara、CA)を製造業者の使用説明書に従って使用して、TNF−αを測定した。MiraiBioマスタープレックスQT v4.0ソフトウェア(マスタープレックスバージョン1.0.1.18著作権2008年、Hitachi Software Engineering Co.,Ltd)を使用してデータを分析し、平均蛍光強度(MFI)をTNF−αの濃度に外挿するために使用し、複製ウェルの平均値を決定した。単一部位結合モデルを用いる非線形曲線への当てはめを使用し、阻害曲線をプロットして、ICI−118551の存在下または非存在下、Windows(登録商標)用GraphPadプリズム5、バージョン5.02(GraphPad Software、San Diego CA)を使用して各試験化合物のIC50値を決定した。
4%イソフルランでラットを麻酔し、30°の角度で仰臥位で置き、口を開けさせ、気管を露出させた。シリンジ付きの22ゲージ針を気管に導入し、懸濁液中の試験化合物(400g当たり200μl体積)を、竜骨のおよそ1センチメートル上から肺に送達した。ラットを回復させ、2時間後に意識のある動物をチャンバーに入れ、3.0L/分の速度で20分間、エアゾール化LPS(1.0mg/mL)に暴露した。LPS暴露の4時間後、腹腔内注射によるペントバルビタール(90mg/kg)の過量摂取によってラットを安楽死させた。次いで、14ゲージ鈍針により、露出させた気管への気管支肺胞(Broncheoalveolar)潅注(BAL)を実施した。5回分の5mlPBS洗浄剤を肺から収集し、ファルコンチューブに入れ、次いで、1600g、4℃で10分間、遠心分離した。上清を廃棄し、細胞をPBSに再懸濁し、トリパンブルーで染色した再懸濁細胞の10μl試料に基づいて総細胞数を決定し、Countess(登録商標)細胞計数器(Invitrogen)を使用して計数を実施した。BAL洗浄液中の好中球の数を決定するための示差細胞計数は、メイグリュンワルドおよびギムザ溶液で染色したサイトスピン細胞で実施した。目による手動計数を実施して、サイトスピン試料中の細胞数百分率を決定し(マクロファージ、好中球、好酸球、T−リンパ球および好酸球として決定した)、これらの値を使用して、1試料当たりの各細胞型の総数を決定した。典型的には、実験では、1実験群当たり最低6匹のラットを含んでおり、好中球の平均±SEM数を各群について決定した。肺に直接投薬した試験化合物によって引き起こされた好中球阻害のレベルを、ビヒクル処置およびLPS暴露対照ラットと比較して決定した。群間の有意差を決定するための統計的分析は、Windows(登録商標)用GraphPadプリズム5、バージョン5.02(GraphPad Software、San Diego CA)を使用する一元配置分散分析(ANOVA)によって実施した。
4%イソフルランでモルモット(Charles River Laboratoriesからのダンキンハートレー系、雄、500から800g)を麻酔し、30°の角度で仰臥位で置き、口を開けさせ、気管を露出させた。シリンジ付きの22ゲージ針を気管に導入し、懸濁液中の試験化合物(200μl体積)を、竜骨のおよそ1センチメートル上から肺に送達した。アセチルコリン(ACh)誘発性気管支収縮に対する試験化合物のインビボ気管支保護効果は、試験化合物の気管内投薬4時間後に、全身プレチスモグラフシステム(WBP)(Buxco Research Systems)を使用し、意識のあるモルモットにおいて試験した。肺機能をこのシステムで測定し、意識のある動物における肺抵抗を測定するための代用方法論としての科学研究および前臨床薬物スクリーニングにおいて広く使用されているエンハンスドポーズ(Penh)として表現した(Chongら、J. Pharmnacol. Toxicol. Methods 1998年;39巻:163〜168頁。Pennockら、J.Appl. Physiol. 1979年;46巻:399〜406頁)。モルモットをWBPシステムチャンバーに入れ、0.9%生理食塩水またはACh溶液(4mg/mL)いずれかのエアゾールに1分間暴露した。肺機能測定値(Penhとして表現し、最大呼気流量/最大吸気流量×休止期によって算出したもの)を、生理食塩水またはACh負荷直後に20分間、継続的に記録した。結果を、応答時間(20分)にわたる気道応答(Penh)の曲線下面積(AUC)として表現した。試験化合物の評価を行う24時間前に、モルモットの気道応答を測定して、化合物処置前のモルモットのベースライン応答を決定した。したがって、各動物は、試験化合物の気管支保護の評定についてその自身の対照として作用し、試験化合物の有効性は、この値と比較した気道応答の阻害百分率として算出された。気管支保護の持続時間の評価は、試験化合物投薬の最大24時間後に、動物に再負荷することによって決定することもできる。典型的には、実験は、1実験群当たり最低6匹のモルモットを含んでおり、PenHの平均±SEM阻害を各群について決定した。群間の有意差を決定するための統計的分析は、Windows(登録商標)用GraphPadプリズム5、バージョン5.02(GraphPad Software、San Diego CA)を使用する一元配置分散分析(ANOVA)によって実施した。
吸入による投与のための、本発明の1つまたは複数の化合物の乾燥粉末製剤は、次のようにして調製できる。
ジェットミルを包含するがこれに限定されない従来のプロセスを使用し、本発明の化合物の粒子(API)を微粉化して、約2の空気動力学的質量中央径(MMAD)および約2.5未満のGSDでの分布を達成する。次いで、微粉化した粒子をラクトース等の従来の乾燥粉末添加剤と混和する。市販のラクトースの適切な形態の具体例は、60ミクロン超の粒子を含むラクトヘールLH100、およびラクトース「細粒」(10ミクロン未満)と混合された大きな(60ミクロン超)ラクトース粒子を含むラクトヘールLH200を包含する。典型的な製剤は、10%未満のAPIを包含することになり、残りは乾燥粉末添加剤である。このバルク製剤を、複数回用量DPI、例えばValoisプロヘーラーに充填してよく、充填重量は所望の用量の発射を可能にするように設計されている。
Claims (21)
- 以下の化合物:
[式中、
Xは、
から選択され、
aは、0、1、2、3または4であり、
R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、
R5は、Hまたはアルキルであり、
bは、1、2、3、4または5であり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O−ハロアルキル、R8−OR7、O−R8−OR7、C(O)アルキル、O−R8−C(O)アルキル、CON(R7)2、R8−CON(R7)2、R8−N(R7)2、N(R7)C(O)アルキル、N(R7)C(O)N(R7)2、N(R7)SO2アルキル、R8−SO2N(R7)2およびCNから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
R7は、Hまたはアルキルであり、R8は、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換される]
またはその薬学的に許容される塩。 - aが、0である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、CH3である、請求項1から2のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- bが、1である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、OR7、O−ハロアルキルおよびCNから選択される、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、OCH3である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (R)−6−[[3−[[4−[5−[[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ]ペンタ−1−イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(6−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘキサ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
(R)−6−((3−((4−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)(メチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;および
(R)−6−((3−((3−(5−((2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンタ−1−イン−1−イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)スルホニル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド;
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とを含む、組成物。
- 前記組成物が吸入に適している、請求項8のいずれかに記載の組成物。
- 抗炎症剤、抗コリン剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断剤、キナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン薬から選択される治療活性剤をさらに含む、請求項8から9のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記組成物は、ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
- 肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトにおいて、肺炎症または気管支収縮を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療を必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 喘息の治療を必要とするヒトにおいて、喘息を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息に関連する疾患を治療する方法に使用するための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の製造のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の製造のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の調製において使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の調製において使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
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