JP5254961B2 - ベータアゴニスト活性を有するフェニル置換ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬 - Google Patents
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Description
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、2006年6月9日に出願された米国仮出願第60/812077号の優先権を主張する。
を含む、粘膜表面の水分補給を促進する方法を提供する。
を含む、粘膜防御を回復する方法を提供する。
を含む、ENaCを遮断し、ベータ−アドレナリン受容体アゴニストを発揮させる方法を提供する。
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、またはフェニル−低級アルキル−スルホニルであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルオキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換単核アリール、または−N(R2)2であり;
R1は水素または低級アルキルであり;
それぞれのR2は、独立に、−R7、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、または
R3およびR4はそれぞれ、独立に、水素、式(A)によって表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、(ハロフェニル)−低級アルキル、低級−(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、またはピリジル−低級アルキルであるが、但し、R3およびR4の少なくとも1つは、式(A):
ここで、
それぞれのRLは、独立に、−R7、−(CH2)n−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
それぞれのoは、独立に、0から10の整数であり;
それぞれのpは、0から10の整数であり;
但し、それぞれの隣接する鎖におけるoとpの合計は1から10であることを条件とし;
それぞれのxは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N−R10)、CHNR7R10であるか、または単結合を表し;
ここで、それぞれのR5は、独立に、
リンク(Link)−(CH2)n−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CR11R11−CAP、リンク−(CH2CH2O)m−CH2−CR11R11−CAP、リンク−(CH2CH2O)m−CH2CH2−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)n−(Z)g−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)n(Z)g−(CH2)m−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)n−NR13−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)n−(CHOR8)mCH2−NR13−(Z)g−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)nNR13−(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13−(Z)g−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)m−(Z)g−(CH2)m−CR11R11−CAP、リンク−NH−C(=O)−NH−(CH2)m−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)m−C(=O)NR13−(CH2)m−CR11R11−CAP、リンク−(CH2)n−(Z)g−(CH2)m−(Z)g−CR11R11−CAP、リンク−Zg−(CH2)m−Het−(CH2)m−CR11R11−CAP
であり、
ここで、リンクは、独立に、
−O−、(CH2)n−、−O(CH2)m−、−NR13−C(=O)−NR13、−NR13−C(=O)−(CH2)m−、−C(=O)NR13−(CH2)m、−(CH2)n−Zg−(CH2)n、−S−、−SO−、−SO2−、SO2NR7−、SO2NR10−、−Het−、
であり、
ここで、それぞれのCAPは、独立に、
それぞれのR6は、独立に、−R7、−OR7、−OR11、−N(R7)2、−(CH2)m−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
ここで、2つのR6が−OR11であり、フェニル環上で互いに隣接して位置する場合、2つのR6のアルキル部分は、共に結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく;但し、少なくとも2つの−CH2OR8が互いに隣接して位置する場合、R8基は、連結して環状一置換または二置換の1,3−ジオキサンまたは1,3−ジオキソランを形成してもよいことを条件とし、
それぞれのR7は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、または置換フェニルであり;
それぞれのR8は、独立に、水素、低級アルキル、−C(=O)−R11、グルクロニド、2−テトラヒドロピラニル、または
それぞれのR9は、独立に、−CO2R13、−CON(R13)2、−SO2CH2R13、または−C(=O)R13であり;
それぞれのR10は、独立に、−H、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R9、−C(=O)R7、または−(CH2)m−(CHOH)n−CH2OHであり;
それぞれのZは、独立に、CHOH、C(=O)、−(CH2)n−、−CHNR13R13、C=NR13、またはNR13であり;
それぞれのR11は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは置換フェニル低級アルキルであり;
それぞれのR12は、独立に、−(CH2)n−SO2CH3、−(CH2)n−CO2R13、−(CH2)n−C(=O)NR13R13、−(CH2)n−C(=O)R13、−(CH2)n−(CHOH)n−CH2OH、−NH−(CH2)n−SO2CH3、NH−(CH2)n−(C=O)R11、NH−C(=O)−NH−C(=O)R11、−C(=O)NR13R13、−OR11、−NH−(CH2)n−R10、−Br、−Cl、−F、−I、SO2NHR11、−NHR13、−NH−C(=O)−NR13R13、NH−(CH2)n−SO2CH3、NH−(CH2)n−C(=O)R11、−NH−C(=O)−NH−C(=O)R11、−C(=O)NR13R13、−OR11、−(CH2)n−NHR13、−NH−C(=O)−NR13R13、または−NH−(CH2)n−C(=O)−R13であり;
それぞれのR13は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R7、−C(=O)NR7SO2CH3、−C(=O)NR7−CO2R7、−C(=O)NR7−C(=O)NR7R7、−C(=O)NR7−C(=O)R7、−C(=O)NR7−(CH2)m−(CHOH)n−CH2OH、−C(=O)R7、−(CH2)m−(CHOH)n−CH2OH、−(CH2)m−NR7R10、
+
−(CH2)m−NR7R7R7、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、−(CH2)m−NR10R10、
+
−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7R7、
但し、NR13R13は、それ自体で連結して、以下:
それぞれのHetは、独立に、−NR13、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−SO2NR13−、−NHSO2−、−NR13CO−、−CONR13−であり;
それぞれのgは、独立に、1から6の整数であり;
それぞれのmは、独立に、1から7の整数であり;
それぞれのnは、独立に、0から7の整数であり;
それぞれのQは、独立に、C−R5、C−R6、または窒素原子であり、ここで、少なくとも1つのQはCR5であり、環における最大3つのQは窒素原子であり;
それぞれのVは、独立に、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)m−
+
NR11R11R11、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)n−NR10R10
+
−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR11R11R11
であり;
但し、Vが窒素原子に直接結合している場合、Vはまた、独立に、R7、R10、または(R11)2であることを条件とし;
ここで、2つの−CH2OR8基が互いに関して1,2−または1,3−に位置する場合、R8は、連結して、環状一置換または二置換の1,3−ジオキサンまたは1,3−ジオキソランを形成してもよい]
によって表される化合物を表すピラジノイルグアニジン化合物のクラスを有して達成することができ、
ここで、任意の上記化合物は、医薬的に許容されるその塩であることができ、ここで、上記化合物は、その全てのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形および擬似多形を含む。
を含む、粘膜表面における粘液クリアランスを促進する方法を提供する。
を含む、慢性気管支炎を治療する方法を提供する。
を含む、嚢胞性線維症を治療する方法を提供する。
を含む、鼻副鼻腔炎を治療する方法を提供する。
を含む、鼻脱水症を治療する方法を提供する。
を含む、副鼻腔炎を治療する方法を提供する。
を含む、肺炎を治療する方法を提供する。
を含む、人工呼吸器に誘発される肺炎を予防する方法を提供する。
を含む、喘息を治療する方法を提供する。
を含む、原発性線毛運動不全を治療する方法を提供する。
を含む、中耳炎を治療する方法を提供する。
を含む、診断目的で痰を誘発させる方法を提供する。
を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。
を含む、肺気腫を治療する方法を提供する。
を含む、ドライアイを治療する方法を提供する。
を含む、眼球水分補給を促進する方法を提供する。
を含む、角膜水分補給を促進する方法を提供する。
を含む、シェーグレン病を治療する方法を提供する。
を含む、膣乾燥を治療する方法を提供する。
を含む、乾燥皮膚を治療する方法を提供する。
を含む、口内乾燥(口内乾燥症)を治療する方法を提供する。
を含む、遠位腸閉塞症候群を治療する方法を提供する。
を含む、食道炎を治療する方法を提供する。
を含む、便秘を治療する方法を提供する。本方法の1つの実施形態において、該化合物は、経口または坐薬もしくは浣腸によってのいずれかで投与される。
を含む、慢性憩室炎を治療する方法を提供する。
ここで、2つのR6が−OR11であり、フェニル環上で互いに隣接して位置する場合、2つのR6のアルキル部分は、共に結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく;
但し、少なくとも2つの−CH2OR8が互いに隣接して位置する場合、R8基は、連結して、環状一置換または二置換の1,3−ジオキサンまたは1,3−ジオキソランを形成してもよく、
+
−(CH2)m−NR7R7R7、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、−(CH2)m−NR10R10、
+
−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7R7、
+
NR11R11R11、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)m−NR10R10
+
−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR11R11R11
であり、但し、Vが窒素原子に直接結合している場合、Vはまた、独立に、R7、R10、または(R11)2であり得ることを条件とする。
Xはハロゲンであり;
Yは−N(R7)2であり;
R1は水素またはC1〜C3アルキルであり;
R2は、−R7、−OR7、−CH2OR7、または−CO2R7であり;
R3は、式(A)によって表される基であり;そして
R4は、水素、式(A)によって表される基、または低級アルキルである。
Xはクロロまたはブロモであり;
Yは−N(R7)2であり;
R2は水素またはC1〜C3アルキルであり;
上記のとおり、最大3つのR6は水素以外であり;
上記のとおり、最大3つのRLは水素以外であり;そして
最大2つのQは窒素原子である。
Yは−NH2である。
R4は水素であり;
上記のとおり、最大1つのRLは水素以外であり;
上記のとおり、最大2つのR6は水素以外であり;そして
最大1つのQは窒素原子である。
上皮ナトリウムチャネル遮断およびベータアゴニスト活性の効力を評価するために、それぞれの化合物は、同様の方法論で2つの別個の実験手順を用いて試験した。
気道上皮細胞は、経上皮吸収の進行の間に薬剤を代謝する能力を有する。さらに、可能性は高くはないが、特異的な外酵素活性によって気道上皮表面で薬剤を代謝し得ることが可能である。恐らくは外表面事象としてより可能性があることとして、肺疾患、例えば、嚢胞性線維症を患う患者の気道内腔をふさぐ感染性分泌物により化合物は代謝し得る。したがって、一連のアッセイを行い、試験化合物とヒト気道上皮および/またはヒト気道上皮内腔産物との相互作用から生じる任意の化合物の生体内変化(代謝または共役)を特徴付ける。
材料および方法。全ての試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Corp.から購入し、さらなる精製をすることなしに使用した。NMRスペクトルは、Bruker WM360(360MHzで1H NMRおよび90MHzで13C NMR)またはBruker AC300(300MHzで1H NMRおよび75MHzで13C NMR)のいずれかで得た。フラッシュクロマトグラフィーは、20psi(N2)で90gシリカゲルカートリッジ(40M FSO−0110−040155、32〜63μm)を充填したElution SolutionからのFlash Elute(商標)システム(PO Box 5147、Charlottesville、Virginia 22905)で行った。GC−分析は、Heliflex Capillary Column(Allteck)を備えたShimazu GC−17で行った;相:AT−1、長さ:10メートル、ID:0.53mm、フィルム:0.25ミクロン。GCパラメータ:注入器320℃、検出器320℃、FID気体流量:H240ml/分、空気400ml/分。キャリヤーガス:Split比16:1、N2流量15ml/分、N2速度18cm/秒。温度プログラムは、0〜3分間70℃、3〜10分間70〜300℃、10〜15分間300℃である。
N−(5−{2−[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェニル)ブチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシエチル}−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド(12)の合成(スキーム1)
アセトン(120mL)中、1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)エタノン(5.92g、32.70ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(4.90g、32.70ミリモル)、炭酸カリウム(13.55g、98.00ミリモル)、および臭化ベンジル(5.04mL、42.50ミリモル)の混合物を還流下で66時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、不溶性無機物をろ別した。ろ液を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(8.24g、93%)としてベンジルエーテル2を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 3H)、5.32 (s, 2H)、7.18 (d, 1H)、7.41 (m, 5H)、8.12 (dd, 1H)、8.44 (d, 1H)。
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.46g、3.90ミリモル)を無水THF(15mL)中1−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロフェニル)エタノン(2)(1.04g、3.82ミリモル)の溶液に3回に分けて添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム水溶液(5%、10mL)およびチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、混合有機物をロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで溶出するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(1.08g、81%収率)としてブロモケトン3を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.49 (s, 3H)、5.35 (s, 2H)、7.21 (d, 1H)、7.40 (m, 5H)、8.15 (dd, 1H)、8.49 (d, 1H)。
THF中BH3・THFの溶液(1M、3.70mL、3.70ミリモル)を無水THF(15mL)中1−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロフェニル)−2−ブロモエタノン(3)(1.08g、3.08ミリモル)およびR−メチル−CBS−オキサゾボロリジン(トルエン中1M、0.61mL、0.61ミリモル)の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。メタノール(5mL)をゆっくり添加して、反応をクエンチした。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、得られた残渣をジクロロメタンで溶出するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の粘性油(0.72g、66%)として所望のブロモアルコール4を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.82 (d, 1H)、3.48 (dd, 1H)、3.59 (dd, 1H)、4.89 (m, 1H)、5.21 (s, 2H)、7.11 (d, 1H)、7.39 (m, 5H)、7.50 (dd, 1H)、7.87 (d, 1H)。
Parr水素発生器を、THF(8mL)およびトルエン(8mL)の混合溶媒中に溶解したPtO2および1−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロ−フェニル)−2−ブロモ−1−(R)−エタノール(4)(0.72g、2.04ミリモル)で充填した。この混合物を55psi、室温で16時間水素化した。次いで、ギ酸(0.13mL、3.45ミリモル)および無水酢酸(0.22mL、2.33ミリモル)の混合物を添加し、室温で66時間撹拌を続けた。触媒を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ジクロロメタン(勾配0%から10%)で溶出するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(0.45g、63%)として所望のホルムアミド5を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.95 (s, 1H)、3.52 (m, 1H)、3.60 (m, 1H)、4.85 (m, 1H)、5.08 (s, 2H)、6.96 (d, 1H)、7.13 (dd, 1H)、7.39 (m, 5H)、7.88 (br, 1H)、8.37 (dd, 1H)。
炭酸カリウム(0.19g、1.37ミリモル)を、THF(3mL)およびメタノール(5mL)の混合溶媒中に溶解したN−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−1−(R)−ヒドロキシエチル)フェニル]ホルムアミド(5)(0.37g、1.05ミリモル)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、吸引ろ過して無機物を除去した。ろ液を真空で濃縮し、トルエンでさらに共蒸発させ、高真空下で乾燥した。所望のエポキシド6を白色固体(0.21g、72%)として得て、精製することなしに次のステップに直接用いた:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.78 (dd, 1H)、3.07 (dd, 1H)、3.79 (dd, 1H)、5.06 (s, 2H)、6.92 (d, 1H)、7.15 (m, 1H)、7.38 (m, 5H)、7.90 (s, 1H)、8.36 (s, 1H)。
iPrOH(6mL)中N−(2−ベンジルオキシ−5−(R)−オキシラニルフェニル)ホルムアミド(6)(0.21g、0.76ミリモル)および{4−[4−(4−アミノブチル)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル(7)(0.40g、1.14ミリモル。その合成についてスキーム8を参照)の混合物を還流下で16時間撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、得られた残渣を、メタノール/ジクロロメタン(勾配、0から7%)で溶出するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いでジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム(200:10:1、v/v)で溶出する分取TLCによって精製した。所望の付加物8を固体(0.14g、30%)として単離した:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.50 (m, 2H)、1.62 (m, 6H)、2.55 (m, 4H)、2.76 (m, 3H)、2.94 (dd, 1H)、3.18 (m, 2H)、3.96 (br, 2H)、4.82 (m, 2H)、5.06 (m, 4H)、6.92 (d, 1H)、7.05 (m, 4H)、7.13 (dd, 1H)、7.34 (m, 5H)、7.39 (m, 5H)、7.86 (br, 1H)、8.34 (dd, 1H); m/z (ESI) 624 [C38H45N3O5+H]+。さらに、2つの副生物を得た。この異性体付加物9(78mg、16%):1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.58 (m, 8H)、2.52 (m, 8H)、3.19 (m, 2H)、3.53 (dd, 1H)、3.69 (m, 2H)、4.78 (br, 1H)、5.08 (m, 4H)、6.95 (d, 1H)、7.05 (m, 5H)、7.32 (m, 5H)、7.40 (m, 5H)、7.82 (br, 1H)、8.35 (d, 1H); m/z (ESI) 624 [C38H45N3O5+H]+。そして、このbis−付加物10(0.17g、24%):1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.55 (m, 8H)、2.60 (m, 10H)、3.16 (m, 2H)、4.62 (m, 2H)、4.82 (br, 1H)、5.05 (m, 6H)、6.90 (m, 2H)、7.08 (m, 6H)、7.35 (m, 15H)、7.80 (m, 2H)、8.31 (m, 2H); m/z (ESI) 893 [C54H60N4O8+H]+。
[4−(4−{4−[2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−(R)−ヒドロキシエチルアミノ]−ブチル}フェニル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(8)(84mg、0.14ミルモル)、二水酸化パラジウム(28mg、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)、酢酸3滴、メタノール(5mL)、およびジクロロメタン(5mL)の混合物を常圧水素圧下、室温で16時間撹拌した。触媒を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空下でさらに乾燥し、黄色固体(69mg、99%)として所望のアミン二酢酸塩11を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.68 (m, 8H)、1.93 (s, 6H)、2.63 (m, 4H)、2.91 (m, 2H)、3.08 (m, 4H)、4.83 (m, 1H)、6.88 (d, 1H)、7.05 (d, 1H)、7.11 (s, 4H)、8.10 (s, 1H)、8.30 (s, 1H); m/z (ESI) 400 [C23H33N3O3+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.72ミリモル)を、無水エタノール(5mL)中N−[5−(2−{4−[4−(4−アミノブチル)フェニル]ブチルアミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド二酢酸塩(11)(65mg、0.13ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を70℃(オイルバス)で10分間撹拌し、その後、1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(53mg、0.14ミルモル)を2回に分けて45分かけて添加した。反応混合物をその温度で3時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー(A=ジクロロメタン、B=メタノール中10%濃水酸化アンモニウム水溶液、勾配B/A 1%から15%)によって精製し、次いで、それぞれ0.05%濃水酸化アンモニウムを含む勾配アセトニトリルおよび水で溶出する半分取HPLCによってさらに精製し、緑がかった黄色固体(35mg、46%)としてN−(5−{2−[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]−ブチル}フェニル)ブチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシエチル}−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド(12)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 1.50 (m, 8H)、2.51 (m, 4H)、3.15 (m, 6H)、4.42 (m, 1H)、5.00 (br, 1H)、6.58 (br, 2H)、6.72 (m, 1H)、6.80 (m, 1H)、7.08 (m, 4H)、8.00 (s, 1H)、8.25 (s, 1H); m/z (ESI) 612 [C29H38ClN9O4+H]+; [α]D 25 −3.3°(c 0.15, MeOH); 融点 138〜140℃。
N−{4−[4−(4−{ビス−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−エチル]アミノ}ブチル)フェニル]ブチル}−N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−グアニジン二酢酸塩(14)の合成(スキーム2)
{4−[4−(4−{ビス−[2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−(R)−ヒドロキシエチル]アミノ}ブチル)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル(10)(0.17g、0.19ミリモル)、二水酸化パラジウム(50mg、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)、酢酸8滴、メタノール(10mL)、およびジクロロメタン(5mL)の混合物を常圧水素圧下、室温で18時間撹拌した。触媒を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空でさらに乾燥し、白色固体(0.10mg、98%)として所望のアミン二酢酸塩13を得た:m/z(ESI)579[C32H42N4O6+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.92ミルモル)を、無水エタノール(4mL)中{4−[4−(4−{ビス−[2−(4−ヒドロキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−(R)−ヒドロキシエチル]アミノ}ブチル)フェニル]ブチル}−アミン二酢酸塩(13)(129mg、0.19ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を70℃(オイルバス)で10分間撹拌し、その後、1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(79mg、0.20ミルモル)を1回で添加した。反応混合物をその温度で3時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー(A=ジクロロメタン、B=メタノール中10%濃水酸化アンモニア水、勾配B/A 1%から25%)によって精製し、緑がかった黄色の固体(44mg、26%)として所望の付加物14を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 1.50 (m, 8H)、1.98 (s, 6H)、2.58 (m, 4H)、3.20 (m, 8H)、4.45 (m, 2H)、6.60 (br, 2H)、6.80 (m, 4H)、7.08 (m, 4H)、8.00 (s, 2H)、8.28 (s, 2H)、9.56 (br, 2H); m/z (ESI) 791 [C38H47ClN10O7+H]+; [α]D 25 −4.0°(c 0.35, MeOH); 融点 128〜130℃。
N−(5−{2−[2−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジン]ブチル}フェノキシ)エチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシルエチル}−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド(19)の合成(スキーム3)
ベンズアルデヒド(0.74ml、7.31ミリモル)を無水ジクロロエタン(50mL)中に溶解した4−[4−(2−アミノエトキシ)フェニル]ブチルカルバミン酸ベンジルエステル(15)(5.00g(NMRにより約50%純度)、7.30ミリモル)の溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で7時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(4.10g、19.35ミルモル)をゆっくりと添加し、還元を60時間続けた。反応を重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。混合有機抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。白色固体が乾燥中に析出し、それをジクロロメタン中に溶解することによって収集し、次いで、固体硫酸ナトリウムをろ別した。ろ液を濃縮し、真空下で乾燥し、白色固体として16(1.35g、43%)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.45〜1.62 (m, 4H)、2.54 (t, 2H)、3.07〜3.22 (m, 4H)、3.88 (s, 2H)、4.10 (t, 2H)、4.73 (br, 1H)、5.09 (s, 2H)、6.79 (d, 2H)、7.04 (d, 2H)、7.28〜7.39 (m, 10H); m/z (ESI) 433 [C27H32N2O3+H]+。
ベンジルアミン16(619mg、1.43ミルモル)をメタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)中ブロモアルコール5(500mg、1.43ミリモル)およびK2CO3(495mg、3.58ミルモル)の懸濁液に添加した。懸濁液を周囲温度で15時間撹拌し、次いで、55℃に75時間加熱した。固体を真空ろ過して、ろ液を真空下で濃縮した。得られた油をヘキサン中5〜50%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにかけ、オフホワイトの固体として所望の生成物17(508mg、51%)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.45〜1.62 (m, 4H)、2.54 (t, 2H)、2.65〜2.71 (m, 1H)、3.14〜3.23 (m, 3H)、3.58〜3.74 (m, 1H)、3.88〜4.09 (m, 3H)、4.71 (br, 2H)、5.04− 5.21(m, 4H)、6.79〜7.25 (m, 6H)、7.34〜7.52 (m, 16H)、7.65〜7.87 (m, 1H)、8.32〜8.49 (m, 1H); m/z (ESI) 702 [C43H47N3O6+H]+。
α−アミノアルコール17(500mg、0.71ミリモル)をエタノール(20mL)に溶解した。標準的な水素化操作に従って、二水酸化パラジウム(炭素上20%、50%含水)を添加した。反応混合物を常圧H2圧下、周囲温度で15時間撹拌した。触媒を珪藻土を通したろ過によって除去し、ろ液を黄色固体まで濃縮した。粗固体をジクロロメタン中10〜30%(メタノール中20%濃水酸化アンモニア)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として18(146mg、53%)を得た:1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.29〜1.72 (m, 5H)、1.93 (s, 3H)、2.58 (t, 2H)、2.71〜2.90 (m, 4H)、2.99 (t, 2H)、4.05 (t, 2H)、4.66〜4.72 (m, 1H)、6.78〜6.85 (m, 3H)、6.97〜7.16 (m, 3H)、7.82〜8.04 (m, 1H)、8.29 (s, 1H)。
ジイソプロピルアミン(0.10mL、0.57ミリモル)および1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(146mg、0.38ミリモル)をエタノール(5mL)中アミン18(146mg、0.38ミリモル)の溶液に順次添加した。この反応混合物を75℃に5時間加熱し、その後、冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中1〜30%(20:80濃水酸化アンモニア水/メタノール)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として所望の生成物19(100mg、44%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 1.46〜1.64 (m, 4H)、2.51〜2.58 (m, 2H)、2.66 (t, 2H)、2.90 (t, 2H)、3.16 (br, 2H)、3.91〜4.11 (m, 4H)、4.51 (t, 1H)、5.18 (br, 1H)、6.75〜6.99 (m, 7H)、7.05〜7.09 (m, 2H)、8.02〜8.06 (m, 1H)、8.19 (br, 1H)、9.53 (br, 1H); 融点 120〜124℃ (分解); m/z (ESI) 600 [C27H34ClN9O5+H]+; [α]25 D −7.5°(c 0.35, CH3OH)。
N−(5−{2−[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−グアニジノ]ブチル}フェニル)−1−メチルブチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシエチル}−2−ヒドロキシ−フェニル)ホルムアミド(30)の合成(スキーム4)
フタルイミド21(13.12g、89.16ミリモル)、PPh3(23.38g、89.16ミリモル)およびTHF(無水、250mL)から構成される溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液に4−ヒドロキシペンチン20(5.00g、59.44ミリモル)を1回で添加し、その後、THF(無水、50mL)に溶解したDIAD(17.27mL、89.16ミリモル)の溶液を2時間かけて滴下した。DIADの添加後、温度を60℃に上昇させ、反応混合物をその温度で一晩さらに撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣にジクロロメタン(100mL)を添加した。形成された沈殿物を真空ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物(0〜75%、v/v)で溶出するカラムクロマトグラフィーにかけ、オフホワイトの固体として所望の生成物22(4.47g、35%)を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.54 (d, 3H)、1.92 (s, 1H)、2.68 (m, 1H)、2.96 (m, 1H)、4.59 (m, 1H)、7.72 (dd, 2H)、7.85 (dd, 3.0Hz, 1H); m/z (ESI) 214 [C13H11NO2+H]+。
[4−(4−ヨードフェニル)ブト−3−イニル]カルバミン酸ベンジルエステル23(2.33g、5.75ミリモル)、CuI(0.22g、1.15ミリモル)、Et3N(10mL)およびTHF(無水、15mL)の混合物を含む100mLの丸底フラスコを真空処理して、窒素で再充填した。この操作を3回以上繰り返した。この懸濁液にPd(PPh3)2Cl2(0.40g、0.58ミリモル)を1回で添加し、その後、THF(無水、10mL)に溶解した化合物22(1.35g、6.32ミリモル)の溶液を2時間かけて滴下した。撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(0〜25%)およびヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにかけ、オフイエローの固体として所望の生成物24(2.60g、92%)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.71 (d, 3H)、2.61 (t, 2H)、2.92 (m, 1H)、3.14 (m, 1H)、3.43 (t, 2H)、4.67 (m, 1H)、5.07 (br, 1H)、5.11 (s, 2H)、7.12〜7.33 (m, 9H)、7.71 (dd, 2H)、7.92 (dd, 1H); m/z (ESI) 491 [C31H26N2O4+H]+。
THF(100mL)に溶解した化合物24(2.53g、5.15ミリモル)を含む溶液を真空処理して窒素で再充填した。この操作を5回繰り返した。この溶液にパラジウム触媒(0.5g、炭素上10%Pd、50%含水)を添加した。次いで、フラスコを水素ガスで45psiに加圧した。次いで、混合物を室温で一晩振とうした。触媒を真空下でろ過し、エタノール(3×20mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(25mL)中に取り入れた。新たに形成された溶液にEt3N(2.32mL、15.45ミルモル)を添加した。次いで、溶液を氷浴中0℃に冷却した。溶液にCbzCl(1.32g、7.730ミリモル)を10分かけて滴下し、CbzClの添加後、周囲温度に3時間かけてゆっくり加温させ、一晩連続撹拌した。反応を水(30mL)でクエンチした。2層を分離した。有機層を塩水(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにかけ、無色の粘性油として所望の生成物25(0.90g、35%)を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.45 (d, 3H)、1.45〜1.66 (m, 6H)、1.72〜1.86 (m, 2H)、2.06〜2.16 (m, 2H)、2.55 (m, 4H)、3.20 (m, 2H)、4.38 (m, 1H)、4.80 (br, 1H)、5.08 (s, 2H)、7.04 (s, 4H)、7.34 (m, 5H)、7.69 (dd, 2H)、7.81 (dd, 1H); m/z (ESI) 499 [C31H34N2O4+H]+。
化合物25(0.90g、1.81ミリモル)、ヒドラジン(0.26mL、5.42ミリモル)およびエタノール(10mL)を含む溶液を75℃で3時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。白色沈殿物を真空下でろ過し、エタノール(3×5mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、濃縮した。残渣をメタノール(0〜15%)、濃縮水酸化アンモニウム(0〜1.5%)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにかけ、白色のワックス状固体として所望の生成物26(0.59g、88%)を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.08 (d, 3H)、1.36〜1.80 (m, 8H)、2.55 (m, 4H)、2.88 (m, 1H)、3.10 (t, 2H)、5.08 (s, 2H)、7.08 (s, 4H)、7.34 (m, 5H); m/z (ESI) 369 [C23H32N2O2+H]+。
化合物26(0.59g、1.60ミリモル)、化合物5(0.42g、1.19ミリモル)、K2CO3(0.23g、1.68ミリモル)およびクロロホルム(25mL)から構成される懸濁液を加熱し、72時間還流させ、次いで、周囲温度に冷却した。固体を真空ろ過し、クロロホルム(3×10mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、濃縮した。残渣をジクロロメタン中メタノール(0〜10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにかけた。未反応開始物質26(0.39g、66%回収)を分離した状態で回収した。このステップでは分離できない所望の生成物27の2つのジアステレオマーの混合物を無色の粘性油として得た(0.29g、28%):1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.08 (d, 3H)、1.37 (m, 2H)、1.48〜1.68 (m, 6H)、2.55 (m, 4H)、2.74 (br, 2H)、2.92 (m, 1H)、3.18 (m, 2H)、3.58 (m, 1H)、3.72 (m, 1H)、4.70 (m, 1H)、4.80 (br, 1H)、5.08 (m, 4H)、6.92 (m, 1H)、7.08 (m, 5H)、7.22 (t, 1H)、7.34 (m, 10H)、7.92 (s, 1H)、8.31 (s, 1H); m/z (ESI) 638 [C39H47N3O5+H]+。
化合物27(0.29g、0.45ミリモル)、パラジウム触媒(0.2g、炭素上10%Pd、50%含水)、エタノール(10mL)およびメタノール(5mL)の混合物を1H2圧下、室温で4時間水素化した。触媒を真空ろ過し、エタノール(3×5mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、濃縮した。残渣をメタノール(0〜22%)、濃水酸化アンモニウム(0〜2.2%)およびジクロロメタン(100〜75.6%)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにかけて、無色のガラス固体として所望の生成物28(0.10g、54%)を得た:1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.08 (d, 3H)、1.32 (m, 2H)、1.48〜1.78 (m, 6H)、2.59 (m, 4H)、2.78 (m, 5H)、3.44 (m, 2H)、4.75 (m, 1H)、6.82 (m, 1H)、7.00 (m, 1H)、7.08 (m, 5H)、8.06 (s, 1H)、8.31 (s, 1H); m/z (ESI) 414 [C31H41N3O3+H]+。そのジアステレオマー29(13mg、7%)も淡黄色固体として単離した:1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.26 (d, 3H)、1.48〜1.90 (m, 8H)、2.50 (m, 4H)、2.82〜3.08 (m, 3H)、3.50 (m, 2H)、4.60 (m, 1H)、6.82〜6.82 (m, 2H)、7.10 (m, 5H)、8.00 (s, 1H)、8.28 (s, 1H); m/z (ESI) 414 [C31H41N3O3+H]+。
化合物28(0.10g、0.25ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(0.21mL、1.23ミリモル)およびエタノール(5mL)を70℃で30分間加熱し、その後、1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(0.11g、0.27ミルモル)を添加した。得られた溶液をその温度でさらに3時間連続的に撹拌し、その後、室温に冷却した。溶媒をエバポレーションによって除去した。得られた残渣を、メタノール(0〜28%)、濃水酸化アンモニウム(0〜2.8%)およびジクロロメタン(100〜69.2%)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにかけ、黄色固体として30(87mg、56%)を得た:m.p. 120〜121℃(分解);[α]D 25−6.65°(c0.20、メタノール);1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 1.08 (d, 3H)、1.32 (m, 2H)、1.48〜1.72 (m, 6H)、2.55 (m, 4H)、2.64〜2.92 (m, 3H)、3.16 (m, 2H)、4.56 (m, 1H)、6.76 (m, 1H)、6.82 (m, 1H)、6.92 (m, 1H)、7.10 (m, 4H)、8.07 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.51 (s, 1H)、9.30 (s, 1H)、9.59 (s 1H); m/z (ESI) 626 [C30H40ClN9O4+H]+。
N−(5−{2−[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェニル)ブチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシエチル}−2−ヒドロキシフェニル)−メタンスルホンアミド(40)の合成(スキーム5)
アセトン(10mL)中N−(5−アセチル−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(31)(0.30g、1.32ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(0.20g、1.32ミリモル)、炭酸カリウム(0.91g、6.58ミリモル)、および臭化ベンジル(0.39mL、3.28ミリモル)の混合物を還流下66時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、不溶性無機物を真空ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン中酢酸エチル(0〜3%)の混合物で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体(0.54g、99%)としてベンジルエーテル32を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H)、2.85(s, 3H)、4.75 (br, 2H)、5.18 (s, 2H)、7.05 (d, 1H)、7.23 (m, 5H)、7.42 (m, 5H)、7.62 (d, 1H)、7.89 (dd, 1H); m/z (ESI) 410 [C23H23NO4S+H]+。
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.19g、3.16ミリモル)を無水THF(15mL)中N−(5−アセチル−2−ベンジルオキシフェニル)−N−ベンジルメタンスルホンアミド(32)(1.23g、3.01ミリモル)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム水溶液(5%、15mL)を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出して、混合有機物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで溶出するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体(1.25g、85%収率)としてブロモケトン33を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.85(s, 3H)、4.21 (s, 2H)、4.75 (br, 2H)、5.19 (s, 2H)、7.08 (d, 1H)、7.22 (m, 5H)、7.43 (m, 5H)、7.65 (d, 1H)、7.92 (dd, 1H)。
THF中BH3・THFの溶液(1M、2.80mL、2.80ミリモル)を無水THF(10mL)中N−ベンジル−N−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)フェニル]メタンスルホンアミド(33)(1.09g、2.23ミリモル)およびR−メチル−CBS−オキサゾボロリジン(トルエン中1M、0.45mL、0.45ミリモル)の混合物に添加した。この反応混合物を0℃で15分間、次いで、室温で16時間撹拌した。メタノール(5mL)をゆっくり添加して反応をクエンチした。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、得られた残渣をジクロロメタン中酢酸エチル(0〜3%)の混合物で溶出するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(0.92g、84%)として所望のブロモアルコール34を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 1H)、2.85 (s, 3H)、3.30 (m, 1H)、3.38 (m, 1H)、4.70 (m, 3H)、5.11 (s, 2H)、7.00 (m, 2H)、7.21 (m, 5H)、7.28 (d, 1H)、7.42 (m, 5H)。
炭酸カリウム(0.52g、3.76ミリモル)をTHF(8mL)およびメタノール(10mL)の混合溶媒中に溶解したN−ベンジル−N−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]メタン−スルホンアミド(34)(0.92g、1.88ミリモル)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、吸引ろ過して無機物を除去した。ろ液を真空で濃縮し、トルエンでさらに共蒸発させ、高真空で乾燥した。所望のエポキシド35を白色固体(0.69g、90%)として得て、精製することなしに次のステップに直接用いた:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.60 (m, 1H)、2.84 (s, 3H)、3.02 (dd, 1H)、3.66 (dd, 1H)、4.75 (br, 2H)、5.10 (s, 2H)、6.97 (d, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.22 (m, 5H)、7.41 (m, 5H)。
エタノール(4mL)中N−ベンジル−N−(2−ベンジルオキシ−5−(R)−オキシラニルフェニル)メタンスルホンアミド(35)(0.69g、1.70ミリモル)および{4−[4−(4−アミノブチル)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル(7)(0.77g、2.16ミリモル)の混合物を還流下で24時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、得られた残渣をジクロロメタン中メタノール(0〜8%)の混合物で溶出するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで、ジクロロメタン中メタノール(4%)の混合物で溶出する分取TLCによって精製した。所望の付加物36を固体(0.41g、32%)として単離した:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.50 (m, 4H)、1.61 (m, 4H)、2.57 (m, 8H)、2.75 (br, 1H)、2.83 (s, 3H)、3.19 (m, 2H)、4.51 (dd, 1H)、4.77 (br, 3H)、5.07 (s, 2H)、5.08 (s, 2H)、6.96 (d, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.06 (m, 4H)、7.19 (m, 5H)、7.27 (dd, 1H)、7.33 (m, 5H)、7.41(m, 5H); m/z (ESI) 764 [C45H53N3O6S+H]+。さらに、2つの副生成物を得た。この異性体付加物37(0.23g、18%):1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.40 (m, 2H)、1.58 (m, 6H)、2.15 (br, 2H)、2.29 (m, 2H)、2.52 (m, 2H)、2.58 (t, 2H)、2.86 (s, 3H)、3.19 (m, 2H)、3.32 (dd, 1H)、3.50 (m, 2H)、4.76 (br, 2H)、5.08 (s, 2H)、5.11 (s, 2H)、6.88 (d, 1H)、6.96 (d, 1H)、7.06 (m, 4H)、7.16 (m, 6H)、7.33 (m, 5H)、7.43(m, 5H); m/z (ESI) 764 [C45H53N3O6S+H]+。および、ビス−付加物38(0.45g、23%):1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.55 (m, 8H)、2.38 (m, 2H)、2.58 (m, 4H)、2.84 (s, 6H)、3.18 (m, 2H)、4.46 (m, 2H)、4.78 (br, 4H)、5.10 (m, 6H)、6.96 (m, 4H)、7.08 (m, 4H)、7.20 (m, 12H)、7.33 (m, 5H)、7.42 (m, 10H); m/z (ESI) 1173 [C68H76N4O10S2+H]+。
{4−[4−(4−{2−[3−(ベンジルメタンスルホニルアミノ)−4−ベンジルオキシフェニル]−2−(R)−ヒドロキシエチルアミノ}ブチル)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル(36)(0.41g、0.54ミリモル)、二水酸化パラジウム(0.12g、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)、酢酸10滴、メタノール(9mL)、およびジクロロメタン(6mL)の混合物を常圧水素圧下、室温で16時間撹拌した。触媒を、セライトパッドを通すろ過によって除去し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空でさらに乾燥して、白色固体として所望のアミン二酢酸塩39(0.30g、96%)を得た:m/z(ESI)450[C23H35N3O4S+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.11ミリモル)を無水エタノール(8mL)中N−[5−(2−{4−[4−(4−アミノブチル)フェニル]ブチルアミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]−メタンスルホンアミド二酢酸塩(39)(0.30g、0.52ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を70℃(オイルバス)で10分間撹拌し、その後、1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(0.21g、0.54ミリモル)を1回で添加した。反応混合物をその温度で3時間撹拌し、室温に冷却した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー(A=ジクロロメタン、B=メタノール中10%水酸化アンモニア水、勾配B/A 0%から15%)によって精製し、そしてそれぞれ0.01%濃水酸化アンモニウムを含む、勾配アセトニトリルおよび水で溶出する半分取HPLCによってさらに精製し、緑がかった黄色の固体(0.17g、48%)としてN−(5−{2−[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェニル)ブチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシエチル}−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(40)を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.60 (m, 8H)、2.60 (m, 6H)、2.72 (m, 1H)、2.80 (m, 1H)、2.88 (s, 3H)、3.23 (m, 2H)、4.65 (m, 1H)、6.80 (d, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.06 (m, 4H)、7.30 (s, 1H); m/z (ESI) 662 [C29H40ClN9O5S+H]+; [α]D 25 −7.5°(c 0.60, MeOH); 融点 108〜110℃。
N−[5−(2−{[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−グアニジノ]ブチル}フェニル)ブチル]−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−アミノフェニル)エチル]アミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]メタン−スルホンアミド(42)の合成(スキーム6)
(4−{4−[4−(ビス−{2−[3−(ベンジルメタンスルホニルアミノ)−4−ベンジルオキシフェニル]−2−(R)−ヒドロキシエチル}アミノ)ブチル]フェニル}ブチル)カルバミン酸ベンジルエステル(38)(0.45g、0.383ミルモル)、二水酸化パラジウム(0.12g、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)、酢酸10滴、メタノール(12mL)、およびジクロロメタン(6mL)の混合物を常圧水素圧下、室温で18時間撹拌した。触媒を、セライトパッドを通して真空ろ過によって除去し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空下でさらに乾燥し、白色固体(0.30g、98%)として所望のアミン二酢酸塩41を得た:m/z(ESI)679[C32H42N4O6+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(0.33mL、1.89ミリモル)を無水エタノール(5mL)中N−[5−(2−{{4−[4−(4−アミノブチル)フェニル]ブチル}−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]アミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド二酢酸塩(41)(0.30g、0.375ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を70℃(オイルバス)で15分間撹拌し、その後、1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(0.16g、0.41ミリモル)を1回で添加した。反応混合物をその温度で3時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー(A=ジクロロメタン、B=メタノール中10%濃水酸化アンモニア水、勾配B/A 0%から25%)によって精製し、それぞれ0.01%濃水酸化アンモニア水を含む勾配アセトニトリルおよび水で溶出する分取HPLCによってさらに精製し、緑がかった黄色固体(78mg、23%)として所望の付加物42を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 1.50 (m, 8H)、2.58 (m, 4H)、2.88 (s, 6H)、3.20 (m, 8H)、4.48 (m, 2H)、6.60 (br, 2H)、6.78 (d, 2H)、6.90 (d, 2H)、7.10 (s, 4H)、7.18 (s, 2H); m/z (ESI) 891 [C38H51ClN10O9S2+H]+; [α]D 25 −23.0°(c 0.40, MeOH); 融点 148〜150℃。
N−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−N’−{11−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ウンデシル}グアニジン(55)の合成(スキーム7)
ベンジルクロライド(3.85ml、33.45ミリモル)をアセトニトリル(50mL)中サリチル酸エステル43(5.00g、25.75ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(386mg、2.57ミリモル)、および重炭酸ナトリウム(2.50g、29.75ミルモル)の60℃溶液にゆっくり添加した。この反応液を加熱して16時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、0.5N HCl(25mL)、水(25mL)、5%塩化アンモニウム(25mL)、次いでブライン(25mL)で順次洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、油まで濃縮した。ジエチルエーテルおよびヘキサンの添加後に生じた沈殿物を真空ろ過し、オフホワイトの固体としてエステル44(3.98g、55%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 2.55 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、5.33 (s, 2H)、7.31〜7.51 (m, 6H)、8.17〜8.31 (m, 2H)。
フェニルトリメチル三臭化アンモニウム(10.60g、28.20ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(50mL)中アセトフェノン44(8.00g、28.10ミリモル)の撹拌溶液に7回に分けて添加した。18時間後、反応混合物を水(250mL)中に注ぎ、1時間撹拌した。形成された沈殿物を真空ろ過によって収集した。この収集固体をエタノールから再結晶して、白色の針状固体としてα−ブロミド45(7.35g、72%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 3.85 (s, 3H)、4.89 (s, 1H)、5.38 (s, 2H)、7.22 (d, 1H)、7.31〜7.51 (m, 6H)、8.17〜8.31 (m, 2H)。
(R)−2−メチル−CBS−オキサゾボロリジン(トルエン中1.0M溶液1.38mL)をテトラヒドロフラン(80mL)中α−ブロモケトン45(5.00g、13.80ミリモル)の溶液に添加した。15分間撹拌後、ボランテトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M溶液8.5mL)を15分の時間にわたって滴下した。周囲温度で1.5時間撹拌後、メタノール(8.5mL)をゆっくり添加することによって反応をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)の混合溶媒に溶解した。この固体をシリカゲルのパッドを通して真空ろ過した。ろ液を濃縮し、真空下で乾燥して、白色固体として46(4.86g、97%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 3.32〜3.58 (m, 1H)、3.64〜3.68 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、4.78〜4.80 (m, 1H)、5.21 (s, 2H)、5.83 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.31〜7.33 (m, 1H)、7.38〜7.49 (m, 5H)、7.61 (s, 1H)。
水素化ナトリウム(鉱油中60% 531mg、13.30ミリモル)を窒素雰囲気下、ヘキサン中で撹拌した。ヘキサンを傾しゃして、鉱油を除去した。この操作を2回繰り返した。次いで、水素化ナトリウムを無水テトラヒドロフラン(40mL)中に懸濁し、−20℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン(40mL)中ブロモヒドリン46(4.85g、13.28ミリモル)の溶液をこの水素化ナトリウム懸濁液に滴下した。3時間撹拌後、水(5mL)をゆっくり添加して反応をクエンチし、水(15mL)でさらに希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。混合有機抽出物を水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、黄色の油まで濃縮した。真空下で乾燥後、黄色の油としてエポキシド47(3.68g、97%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 2.85〜2.88 (m, 1H)、3.08〜3.10 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.93〜3.95 (m, 1H)、5.21 (s, 2H)、7.22 (d, 1H)、7.31〜7.33 (m, 1H)、7.38〜7.49 (m, 5H)、7.61 (s, 1H)。
シリンジポンプを用いて、メタノール(50mL)中重炭酸tert−ブチル(3.34g、15.30ミリモル)の溶液をメタノール(100mL)中ジアミン48(3.00g、16.10ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.80mL、16.00ミリモル)の撹拌溶液に10時間かけて添加した。反応液をさらに12時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタン中5〜30%(10:90水酸化アンモニウム/メタノール)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体としてモノ−保護アミン49(2.60g、56%)を得た:1H NMR (500MHz, アセトン−d6) δ 1.31〜1.55 (m, 27H)、2.80 (br, 2H)、3.01〜3.07 (m, 2H)、3.13〜3.17 (m, 2H)、5.88 (br, 1H); m/z (ESI) 287 [C16H34N2O2+H]+。
エタノール(50mL)中エポキシド47(1.50g、5.28ミリモル)の溶液をエタノール(150mL)中モノ−保護ジアミン49の60℃溶液に3時間かけてゆっくり添加した。15時間撹拌後、反応液を油まで濃縮し、ジクロロメタン中0から5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として50(515mg、17%)を得た:1H NMR (500MHz, アセトン−d6) δ 1.26〜1.49 (m, 27H)、2.46〜2.49 (m, 2H)、2.80 (br, 3H)、3.02〜3.05 (m, 2H)、3.43〜3.74 (m, 3H)、3.84 (s, 3H)、5.22 (s, 2H)、5.88 (br, 1H)、5.16 (d, 1H)、7.31〜7.42 (m, 3H)、7.51〜7.57 (m, 3H)、7.75 (s, 1H); m/z (ESI) 571 [C33H50N2O6+H]+。
水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M溶液6.15mL、6.15ミリモル)を0℃で撹拌している、テトラヒドロフラン(25mL)中フェニルエステル51(702mg、1.23ミリモル)の溶液にゆっくり添加した。この反応液を0℃で15分間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。4.5時間後、反応液を0℃に冷却し、メタノール(10mL)を滴下してクエンチした。反応液を乾燥まで濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。飽和塩化アンモニウム水溶液をこの溶液中に添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合有機抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、油まで濃縮した。ジクロロメタン中0から10%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)で溶出するカラムクロマトグラフィーによってこの粗油を精製し、油としてベンジルアルコール52(507mg、76%)を得た:1H NMR (500MHz, アセトン−d6) δ 1.26〜1.49 (m, 27H)、2.46〜2.49 (m, 2H)、2.80 (br, 3H)、3.02〜3.05 (m, 2H)、3.43〜4.05 (m, 3H)、4.72 (s, 2H)、5.14 (s, 2H)、5.88 (br, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.27〜7.99 (m, 7H); m/z (ESI) 543 [C32H50N2O5+H]+。
ベンジルアルコール52(507mg、0.93ミリモル)をエタノール(20mL)に溶解した。標準水素化プロトコルに従って、パラジウム触媒(炭素上10%パラジウム、50%含水)を反応液に添加した。水素化を1水素圧下、周囲温度で15時間行った。珪藻土を通して触媒をろ過し、ろ液を濃縮して黄色の油を得た。ジクロロメタン中5%メタノール、次いで、ジクロロメタン中10から20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)で溶出するカラムクロマトグラフィーによってこの粗油を精製し、透明油としてフェノール53(119mg、28%)を得た:1H NMR (500MHz, アセトン−d6) δ 1.26〜1.49 (m, 27H)、2.46〜2.49 (m, 2H)、2.80 (br, 4H)、3.02〜3.05 (m, 2H)、3.43〜4.05 (m, 3H)、4.72 (s, 2H)、5.88 (br, 1H)、6.77 (m, 1H)、7.13 (m, 1H)、7.48 (d, 1H); m/z (ESI) 453 [C25H44N2O5+H]+。
ヨード−トリメチルシラン(30μl、0.21ミリモル)を無水ジクロロメタン(1mL)中アミン53(60mg、0.13ミリモル)の溶液に滴下した。0.5時間後、メタノール(1mL)を添加して反応をクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を30%無水酢酸およびジエチルエーテルの1:1混合物(20mL)に溶解した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。この水溶液を真空下で濃縮し、酢酸塩54(71mg、定量収率)を得た。この化合物をさらに精製することなく次の反応に直接用いた。
ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57ミリモル)および1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(50mg、0.13ミリモル)をエタノール(4mL)中54(61mg、0.13ミリモル)の溶液に順次添加した。この反応混合物を70℃に6.5時間加熱し、その後、冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中1〜20%(30:70濃水酸化アンモニウム/メタノール)で溶出するカラムクロマトグラフィーで最初に、次いで分取HPLCによって精製し、黄色固体として所望の生成物55(4mg、5%)を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.26〜1.67 (m, 18H)、2.19〜2.24 (m, 2H)、2.51〜2.58 (m, 2H)、3.25〜3.30 (m, 2H)、4.57〜4.64 (m, 3H)、6.75 (d, 1H)、7.07 (dd, 1H)、7.23 (d , 1H); m/z (ESI) 565 [C27H41ClN8O4+H]+。
N−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−N’−[4−(4−{4−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ブチル}フェニル)ブチル]−グアニジン(63)の合成(スキーム8)
無水テトラヒドロフラン(250mL)中に溶解したトリエチルアミン(250mL)、ヨウ化銅(I)(1.72g、9.09ミリモル)およびジヨードベンゼン(56)(20.00g、60.60ミリモル)を含む溶液を室温で撹拌した。反応フラスコを真空にし、次いで、窒素でパージすることを3回行った。溶液をビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(4.20g、6.06ミリモル)で処理し、室温で30分間撹拌を続けた。無水テトラヒドロフラン(250mL)中に溶解したトリエチルアミン(250mL)および2−ブト−3−イニルイソインドール−1,3−ジオン(12.06g、60.06ミリモル)を含む溶液を付加漏斗によって12時間にわたって滴下した。反応液を室温で48時間撹拌させた。溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として所望の生成物57(12.5g、51%)を得た:1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 7.85 (dd, 2H)、7.74 (dd, 2H)、7.60 (d, 2H)、7.04 (d, 2H)、3.92 (t, 2H)、2.79 (t, 2H); m/z (ESI) 402 [C18H12INO2+H]+。
無水テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解したトリエチルアミン(100mL)、ヨウ化銅(I)(0.50g、2.60ミリモル)および57(7.00g、17.40ミリモル)を含む溶液を室温で撹拌した。反応フラスコを3回、真空処理し、次いで窒素でパージした。溶液をビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(1.20g、1.70ミリモル)で処理し、室温で30分間撹拌し続けた。次いで、反応混合物をブト−3−イニルカルバミン酸ベンジルエステル(4.25g、20.90ミリモル)で処理した。反応液を室温で16時間撹拌させた。この溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として所望の生成物58(6.0g、72%)を得た:1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 7.85 (dd, 2H)、7.74 (dd, 2H)、7.35〜7.32 (m, 5H)、7.27 (d, 2H)、7.22 (d, 2H)、5.08 (s, 2H)、3.93 (t, 2H)、3.39 (t, 2H)、2.81 (t, 2H)、2.62 (t, 2H); m/z (ESI) 477 [C30H24N2O4+H]+。
無水テトラヒドロフラン(75mL)中に溶解した58(6.0g、12.59ミリモル)および二水酸化パラジウム(炭素上20%Pd(OH)2、50%含水、3.0g、21.43ミリモル)を含む懸濁液を窒素で20分間通気した。反応混合物を真空処理し、次いで、H2ガス(45psi)で充填し、室温で24時間撹拌させた。溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、高粘度の茶色の油として所望の生成物59(4.88g、80%)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 2H)、7.74 (dd, 2H)、7.35〜7.28 (m, 6H)、7.06 (d, 4H)、3.70 (t, 2H)、3.19 (t, 2H)、2.63〜2.56 (m, 4H)、2.00 (d, 2H)、1.73〜1.50 (m, 8H); m/z (ESI) 485 [C30H32N2O4+H]+。
エタノール(50mL)およびメチレンクロライド(10mL)中に溶解した59(4.0g、8.20ミリモル)およびヒドラジン(2.06g、41.20ミリモル)を含む溶液を加熱して還流させた。反応混合物をN2雰囲気下で16時間撹拌させた。この溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣を0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物7(6.00g、72%)を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 4H)、7.07 (s, 4H)、5.08 (s, 2H)、3.18 (t, 2H)、2.94 (s, 2H)、2.70 (t, 2H)、2.59 (t, 4H)、1.65〜1.47 (m, 8H); m/z (ESI) 355 [C22H30N2O2+H]+。
エタノール(30mL)中に溶解した7(1.30g、3.67ミリモル)および2−ベンジルオキシ−5−(R)−オキシラニル安息香酸メチルエステル47(1.14g、4.04ミリモル)を含む溶液を60℃に加熱した。この溶液をその温度でN2雰囲気下48時間撹拌した。溶液を真空で濃縮した。得られた残渣を0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物60(0.76g、33%)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.44 (d, 2H)、7.34 (d, 10H)、7.05 (d, 4H)、7.00 (dd, 1H)、5.17 (s, 2H)、5.08 (s, 2H)、4.89 (dd, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.19 (t, 2H)、2.90 (dd, 2H)、2.91〜2.46 (m, 8H)、1.61〜1.50 (m, 8H); m/z (ESI) 639 [C39H46N2O6+H]+。
無水テトラヒドロフラン(6mL)中に溶解した60(0.62g、0.97ミリモル)の溶液を0℃に冷却した。この溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム(4.8mL、ヘキサン中1M)で処理した。反応混合物を16時間かけて室温までゆっくり加温させた。溶液を真空で濃縮した。得られた残渣を0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物61(0.38g、64%)を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 4H)、7.40〜7.17 (m, 10H)、7.07 (s, 2H)、6.97 (dd, 1H)、5.12 (s, 2H)、5.04 (s, 2H)、4.78 (dd, 1H)、4.69 (d, 2H)、3.63 (t, 2H)、3.11 (t, 2H)、2.62〜2.46 (m, 6H)、1.61 (br, 4H)、1.51 (br, 2H); m/z (ESI) 611 [C38H46N2O5+H]+。
エタノール(15mL)中61(0.38g、0.62ミリモル)およびパラジウム触媒(炭素上10%Pd、50%含水、0.50、4.69ミリモル)を含む懸濁液を窒素で20分間通気した。この反応混合物を真空処理し、次いで、H2ガス(1気圧)を充填し、室温で24時間撹拌させた。触媒を真空ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣を0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物62(0.24g、98%)を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, 1H)、7.09〜7.04 (m, 4H)、7.08 (dd, 2H)、4.63 (d, 2H)、3.65 (t, 2H)、3.59〜3.54 (m, 2H)、2.77〜2.43 (m, 11H)、1.64 (t, 2H)、1.58 (t, 2H); m/z (ESI) 387 [C23H34N2O3+H]+。
エタノール(8mL)中に溶解した62(0.24g、0.62ミリモル)を含む溶液を65℃に加熱した。この反応混合物を1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(0.24mg、0.62ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.47mL)で処理した。反応混合物をその温度でN2雰囲気下、5時間撹拌した。溶液を真空で濃縮した。得られた残渣を最初に、0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで同じ溶媒系を用いる分取TLCによってさらに精製し、淡黄色の固体として所望の生成物63(15mg、5%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.22 (d, 1H)、7.08 (d, 4H)、6.97 (d, 1H)、6.68 (d, 4H)、6.57 (br, 1H)、4.45 (s, 2H)、3.15 (d, 2H)、2.33 (t, 1H)、1.59〜1.52 (m, 6H)、1.39 (s, 2H)、1.23 (s, 1H); m/z (ESI) 600 [C29H39ClN8O4+H]+。
N−{4−[4−(4−{ビス−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチル]アミノ}ブチル)フェニル]ブチル}−N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−グアニジン(67)の合成(スキーム9)
無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解した64(567mg、0.61ミリモル)の溶液を0℃に冷却した。この溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム(3.0mL、ヘキサン中1M)で処理した。反応混合物を16時間かけて室温にゆっくり加温させた。溶液を真空で濃縮した。得られた残渣を0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物65(0.25g、47%)を得た:m/z(ESI)868[C54H62N2O8+H]+。
エタノール(10mL)中65(250mg、0.28ミリモル)およびパラジウム触媒(炭素上10%Pd、50%含水、100mg、0.94ミリモル)を含む懸濁液に窒素で20分間通気した。この反応混合物を真空処理し、次いで、H2ガス(1気圧)で充填し、室温で24時間撹拌させた。懸濁液をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣を0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物66(45mg、28%)を得た:m/z(ESI)553[C32H44N2O6+H]+。
エタノール(4mL)中に溶解した66(45mg、0.08ミリモル)を含む溶液を65℃に加熱した。この反応混合物を1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(32mg、0.12ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.40μL)で処理した。反応混合物をその温度でN2雰囲気下、5時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮した。得られた残渣を最初に、0〜20%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)およびジクロロメタンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで同じ溶媒系を用いる分取TLCによってさらに精製し、淡黄色の固体として所望の生成物67(18mg、30%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.26 (s, 1H)、7.10 (s, 2H)、6.97 (s, 1H)、6.68 (s, 1H)、6.58 (s, 1H)、4.88 (br, 1H)、4.46 (s, 3H)、3.16 (s, 2H)、1.58〜1.23 (m, 6H); m/z (ESI) 766 [C39H53ClN8O7+H]+。
N−(5−{2−[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−グアニジノ]ブチル}フェニル)−1−メチルブチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシエチル}−2−ヒドロキシ−フェニル)ホルムアミド(30)ビス−ラクテート二水和物塩の合成
下記実施例の化合物を上記in vitroのアッセイを用いてイヌ気管支上皮における効力について試験した。
化合物30 ENaC遮断活性、IC50(nM)=8.4(93x アミロライド)
ベータアゴニスト活性、EC50(nM)=71.6(ホモテロール=13.1)
化合物67 ENaC遮断活性、IC50(nM)=22.2(29x アミロライド)
化合物14 ENaC遮断活性、IC50(nM)=17.7(66x アミロライド)
化合物42 ENaC遮断活性、IC50(nM)=21.6(54x アミロライド)
化合物19 ENaC遮断活性、IC50(nM)=10(120x アミロライド)
化合物12 ENaC遮断活性、IC50(nM)=5.7(132x アミロライド)
ベータアゴニスト活性、EC50(nM)=151(ホモテロール=5.3)
化合物63 ENaC遮断活性、IC50(nM)=6.5(154x アミロライド)
化合物40 ENaC遮断活性、IC50(nM)=9.2(91x アミロライド)
ベータアゴニスト活性、EC50(nM)=1576(ホモテロール=9.3)
N−(5−{2−[4−(4−{4−[N’−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェニル)ブチルアミノ]−1−(R)−ヒドロキシエチル}−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミドジアセテート137の合成(スキーム10)
アセトン(670mL)中N−(5−アセチル−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(129)(20.00g、87.10ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(13.00g、86.70ミリモル)、炭酸カリウム(60.00g、434.10ミリモル)、および臭化ベンジル(26.00mL、218.90ミリモル)の混合物を還流下15時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、固形物をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0:100から30:70酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製し、黄色の固体(29.60g、77%収率)としてベンジルエーテル30を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H)、2.85 (s, 3H)、4.75 (br s, 2H)、5.18 (s, 2H)、7.05 (d, 1H)、7.23 (m, 5H)、7.42 (m, 5H)、7.62 (d, 1H)、7.89 (dd, 1H); m/z (ESI) 410 [C23H23NO4S+H]+。
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(28.60g、76.10ミリモル)を無水THF(150mL)中N−(5−アセチル−2−ベンジルオキシフェニル)−N−ベンジルメタンスルホンアミド(130)(29.60g、72.30ミリモル)の溶液に4回に分けて添加した。この反応混合物を周囲温度で14時間撹拌した。固形物を真空ろ過によって除去し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンのみ)によって精製し、オフホワイトの固体(25.10g、71%収率)としてブロモケトン131を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.85 (s, 3H)、4.21 (s, 2H)、4.75 (br, 2H)、5.19 (s, 2H)、7.08 (d, 1H)、7.22 (m, 5H)、7.43 (m, 5H)、7.65 (d, 1H)、7.92 (dd, 1H)。
THF中BH3・THF(1M、30.70mL、30.70ミリモル)の溶液を無水THF(150mL)中N−ベンジル−N−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)フェニル]メタンスルホンアミド(131)(25.00g、51.20ミリモル)およびR−メチル−CBS−オキサゾボロリジン(トルエン中1M、5.10mL、5.10ミリモル)の混合物に添加した。この反応混合物を0℃で15分間、次いで、室温で16時間撹拌した。次いで、メタノール(100mL)をゆっくり添加して、反応をクエンチした。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンのみ)によって精製し、オレンジ色の油(23.80g、95%収率)として所望のブロモアルコール132を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.86 (s, 3H)、3.30〜3.38 (m, 2H)、4.70 (m, 3H)、5.11 (s, 2H)、7.00 (m, 2H)、7.21 (m, 5H)、7.28 (d, 1H)、7.42 (m, 5H)。
炭酸カリウム(0.50g、3.58ミリモル)を、THF(8mL)およびメタノール(8mL)の溶媒混合物中に溶解したN−ベンジル−N−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]メタンスルホンアミド(132)(1.00g、2.04ミリモル)の溶液に添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去後、残渣をジクロロメタンに溶解し、吸引ろ過して無機物を除去した。ろ液を真空で濃縮し、トルエンと共にさらに共蒸発させ、高真空下で乾燥した。所望のエポキシド133を白色の固体(1.01g、>99%収率)として得て、精製することなく次のステップに直接用いた:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.60 (m, 1H)、2.84 (s, 3H)、3.02 (dd, 1H)、3.66 (dd, 1H)、4.75 (br s, 2H)、5.10 (s, 2H)、6.97 (d, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.22 (m, 5H)、7.41 (m, 5H)。
無水クロロホルム(15mL)中N−ベンジル−N−(2−ベンジルオキシ−5−(R)−オキシラニルフェニル)メタンスルホンアミド(133)(1.25g、3.05ミリモル)およびベンジル4−[4−(4−アミノペンチル)フェニル]ブチルカルバメート(134)(1.25g、3.39ミリモル)の混合物を密封管中で68℃に96時間加熱した。この時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5:95メタノール/ジクロロメタン)によって精製した。所望の付加物135(0.35g、15%収率)を白色発泡体として単離した:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.88〜0.94 (m, 3H)、1.21〜1.61 (m, 10H)、2.34〜2.57 (m, 5H)、2.86 (m, 3H)、3.19 (m, 2H)、3.43〜3.69(m, 2H)、4.77 (br s, 3H)、5.07 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.86〜7.43 (m, 22H); m/z (ESI) 778 [C46H55N3O6S+H]+。
(R)−ベンジル{4−[4−(4−{2−[3−(N−ベンジルメタンスルホニルアミノ)−4−ベンジルオキシ]フェニル}−2−ヒドロキシエチルアミノ)ブチル]フェニル}ブチルカルバメート(135)(0.35g、0.46ミリモル)、二水酸化パラジウム(50mg、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)およびエタノール(15mL)の混合物を常圧水素圧下、室温で16時間撹拌した。触媒を珪藻土を通してろ過することによって除去し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、次いで、高真空下でさらに乾燥して、黄褐色の固体(0.21g、97%収率)として所望のアミン136を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.08〜1.11 (m, 3H)、1.21〜1.61 (m, 10H)、2.34〜2.57 (m, 5H)、2.71〜2.92 (m, 8H)、4.63 (m, 1H)、6.84〜6.88 (m, 1H)、7.01〜7.12 (m, 5H)、7.36 (s, 1H); m/z (ESI) 464 [C24H37N3O4S+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57ミリモル)を無水エタノール(8mL)中N−[5−((1R)−2−{5−[4−(4−アミノブチル)フェニル]ペンタン−2−イルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]−メタンスルホンアミド(136)(0.21g、0.45ミリモル)および1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(5)(0.18g、0.45ミリモル)の混合物に添加した。この混合物を70℃(オイルバス)で2時間撹拌した。この時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配10:90から30:70(メタノール/ジクロロメタン中10%濃水酸化アンモニウム水))によって精製し、半分取HPLC(勾配10:9から90:10アセトニトリル/水(それぞれ0.01%濃酢酸を含む))によってさらに精製し、黄褐色固体(25.0mg、8%収率)としてスルホンアミド誘導体(137)を得た:mp 76〜80℃;1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 0.94〜0.97 (m, 3H)、1.24 (br s, 1H)、1.40 (br s, 1H)、1.51〜1.60 (m, 6H)、1.90 (s, 6H)、2.49〜2.66 (m, 6H)、2.89 (s, 3H)、3.11〜3.19 (m, 2H)、4.63 (m, 1H)、6.63 (br, 2H)、6.80 (d, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.06 (m, 4H)、7.16 (s, 1H); m/z (ESI) 676 [C30H42ClN9O5S+H]+。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−{N−[4−(4−{4−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]ペンチル}フェニル)ブチル]カルバミミドイル}ピラジン−2−カルボキサミド143の合成(スキーム11)
ピリジジウムクロロクロメート(7.32g、34.00ミリモル)をジクロロメタン(250mL)中ベンジル4−[4−(4−ヒドロキシペンチル)フェニル]ブチルカルバメート(138)(6.27g、17.00ミリモル)および4Åモレキュラーシーブの混合物に3回に分けて添加し、室温で6時間撹拌した。次いで、この反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を黒色油まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、30:70酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、白色固体としてケトン140(6.58g、>99%収率)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.50〜1.56 (m, 2H)、1.60〜1.66 (m, 2H)、1.85〜1.90 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、2.42 (t, 2H)、2.56〜2.60 (m, 4H)、3.19〜3.23 (m, 2H)、4.70 (br s, 1H)、5.08 (s, 2H)、7.07 (s, 4H)、7.29〜7.36 (m, 5H)。
メタノール(10mL)中市販のアミノアルコール塩139(0.39g、2.06ミリモル)およびケトン140(0.75g、2.04ミリモル)の溶液を周囲温度で5時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.30g、6.13ミリモル)を4回に分けて添加し、さらに14時間撹拌した。次いで、この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、30:70酢酸エチル/ヘキサン、その後10:90(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)/ジクロロメタン)によって精製し、粘着性の白色発泡体としてブチルカルバメート141(1.01g、>99%収率)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.21 (br s, 3H)、1.48〜1.74 (m, 10H)、2.00 (s, 3H)、2.50〜2.60 (m, 5H)、2.92〜3.30 (m, 5H)、4.88 (br s, 1H)、4.97 (br s, 1H)、5.08 (s, 2H)、6.75 (br s, 2H)、6.89 (br s, 1H)、7.00〜7.11 (m, 5H)、7.29〜7.36 (m, 5H); m/z (ESI) 505 [C31H40N2O4+H]+。
ブチルカルバメート141(1.04g、2.06ミリモル)、二水酸化パラジウム(0.20g、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)およびエタノール(50mL)の混合物を室温で常圧水素圧下、94時間撹拌した。触媒を珪藻土を通してろ過することによって除去し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、勾配0:100から10:90 (メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)/ジクロロメタン)によって精製し、黄褐色固体として所望のアミン142(0.63g、83%収率)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.16〜1.29 (m, 3H)、1.48〜1.74 (m, 8H)、2.50〜2.60 (m, 4H)、2.92〜3.30 (m, 5H)、4.83 (br s, 1H)、6.71〜6.72 (m, 1H)、6.83〜6.85 (m, 2H)、7.00〜7.15 (m, 5H); m/z (ESI) 371 [C23H34N2O2+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.58ミリモル)を無水エタノール(10mL)中アミノアルコール142(0.63g、1.69ミリモル)および1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(0.66g、2.58ミリモル)の混合物に添加した。この混合物を75℃(オイルバス)で4.5時間撹拌した。この時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5:95から10:90メタノール/ジクロロメタン、続けて勾配5:95から10:90(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム水)/ジクロロメタン)によって精製し、その後40℃真空オーブン中で88時間乾燥し、黄色固体としてフェノール誘導体143(0.30g、30%収率)を得た:mp 82〜86°;1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 0.93 (dd, 3H, J = 6.0, 3.5Hz)、1.21〜1.28 (m, 1H)、1.32〜1.40 (m, 1H)、1.49〜1.60 (m, 6H)、1.75 (s, 1H)、2.49〜2.66 (m, 5H)、3.11〜3.19 (m, 2H)、4.44〜4.48 (m, 1H)、5.17 (br s, 1H)、6.59〜6.72 (m, 6H)、7.06〜7.11 (m, 5H)、9.09 (br s, 1H); m/z (ESI) 583 [C29H39ClN8O3+H]+。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[N−(4−{4−[(R)−4−((1R,2S)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルアミノ)ペンチル]フェニル}ブチル)カルバミミドイル]ピラジン−2−カルボキサミド(ALB116995)(スキーム6)および3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[N−(4−{4−[(S)−4−((1R,2S)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルアミノ)ペンチル]フェニル}ブチル)カルバミミドイル]ピラジン−2−カルボキサミド(147a)(スキーム12)の合成
メタノール(8mL)中市販のアミノアルコール塩144(0.22g、1.42ミリモル)、ケトン140(0.50g、1.36ミリモル)および酢酸(0.08mL)の溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.13g、2.06ミリモル)を添加し、反応液をさらに14時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン、次いで10:90(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)/ジクロロメタン)によって精製し、透明無色な油としてブチルカルバメート145a(0.19g、35%収率):1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, 3H)、1.32〜1.37 (m, 3H)、1.48〜1.74 (m, 9H)、2.52〜2.62 (m, 4H)、3.11〜3.30 (m, 4H)、4.75 (br s, 1H)、5.08 (m, 2H)、7.08 (m, 4H)、7.28〜7.37 (m, 10H); m/z (ESI) 503 [C32H42N2O3+H]+および透明無色の油として145b(187mg、36%)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.87〜0.94 (m, 3H)、1.21〜1.27 (m, 3H)、1.48〜1.74 (m, 9H)、2.52〜2.62 (m, 4H)、2.99 (br s, 1H)、3.11〜3.30 (m, 3H)、4.73 (br s, 1H)、4.85〜4.95 (m, 1H)、5.08 (m, 2H)、7.08 (m, 4H)、7.28〜7.37 (m, 10H); m/z (ESI) 503 [C32H42N2O3+H]+
ブチルカルバメート145a(0.19g、0.37ミリモル)、二水酸化パラジウム(0.15g、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)およびエタノール(6mL)の混合物を常圧水素圧下、室温で66時間撹拌した。触媒を珪藻土を通してろ過することによって除去し、ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、茶色の油として所望のアミン146a(0.11g、77%収率)を得た:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.89−0.94 (m, 3H)、1.00−1.09 (m, 3H)、1.32−1.72 (m, 8H)、2.52−2.92 (m, 7H)、4.75 (br s, 1H)、7.08 (m, 4H)、7.28−7.37 (m, 5H)。同じ操作に従って、ブチルカルバメート145b(0.19g、0.37ミリモル)、二水酸化パラジウム(150mg、炭素上10%Pd(OH)2、50%含水)およびエタノール(6mL)を用いて、アミン146b(0.13g、99%収率)を茶色の油として得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 0.87〜0.96 (m, 3H)、1.01〜1.09 (m, 3H)、1.32〜1.72 (m, 8H)、2.52〜2.92 (m, 7H)、4.75 (br s, 1H)、7.08 (m, 4H)、7.28〜7.37 (m, 5H)。
ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.46ミリモル)を無水エタノール(3mL)中アミノアルコール146a(0.11g、0.28ミリモル)および1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(5)(0.11g、0.28ミリモル)の混合物に添加した。この混合物を75℃(オイルバス)で5.5時間撹拌した。この時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5:95から10:90メタノール/ジクロロメタン、続けて10:90(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム水)/ジクロロメタン)によって精製した。分取TLC(シリカ、10:90(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム水)/ジクロロメタン)によってさらに精製し、黄色固体としてカルボキサミド誘導体147a(0.04g、25%収率)を得た:mp60〜64℃;1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 0.78 (m, 3H)、0.91〜1.03 (m, 3H)、1.22〜1.63 (m, 9H)、2.59〜2.66 (m, 2H)、2.71〜2.92 (br s, 2H)、3.11〜3.19 (m, 2H)、3.28〜3.30 (m, 1H)、4.58 (br s, 1H)、6.68 (br s, 2H)、7.06〜7.11 (m, 4H)、7.20〜7.32 (m, 5H)、9.09 (br s, 1H); m/z (ESI) 583 [C30H41ClN8O2+H]+。同じ操作に従って、エタノール(4mL)中アミン146b(0.13g、0.36ミリモル)、チオユリア5(0.14g、0.37ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57ミリモル)を用いて、147b(0.03g、13%収率)を黄色固体として得た:mp58〜62℃;1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 0.81 (br s, 3H)、0.99〜1.18 (m, 3H)、1.29〜1.63 (m, 8H)、2.59〜2.66 (m, 3H)、2.81〜3.19 (m, 4H)、4.70 (br s, 1H)、6.50〜7.11 (m, 7H)、7.20〜7.32 (m, 5H)、9.09 (br s, 1H); m/z (ESI) 583 [C30H41ClN8O2+H]+。
(R)−3,5−ジアミノ−N−(N−4−(4−(2−(3−(2−(4−(ベンジルオキシ)−3−ホルムアミドフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ)ブチルアミノ)−2−オキソエトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)−6−クロロピラジン−2−カルボキサミドジ−L−ラクテート160の合成(スキーム13)
ジクロロメタン(無水、100mL)中4−アミノブタン−2−オル(3.00g、33.65ミリモル)およびジイソ−プロピルエチルアミン(DIPEA、8.79mL、50.48ミリモル)の溶液を氷/水浴中で15分間冷却した。この溶液に、CbzCl(5.74mL、20mL無水ジクロロメタンで希釈)を30分かけて滴下した。氷浴を取り除いて、得られた反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。この時間後、混合物を濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配1:99から3:97メタノール/ジクロロメタン)にかけ、淡茶色の粘性油として149(8.91g、定量収率)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, 3H)、1.58 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、3.90 (m, 1H)、5.10 (s, 2H)、5.28 (br s, 1H)、7.34 (m, 5H); m/z (ESI) 224 [M+H]+。
ジクロロメタン(無水、60mL)中149(4.49g、20.13ミリモル)およびイミダゾール(2.05g、30.20ミリモル)の溶液を氷/水浴中で冷却した。この溶液に、TBDMSCl(3.34g、22.14ミリモル)を1回で添加し、混合物を一晩撹拌した。この間、温度は室温に自然に上昇させた。この時間後、固体沈殿物をろ過により除去した。ろ液を短シリカゲルパッド上に載せ、12:88酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、無色液体として所望の生成物150(7.10g、定量収率)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.49 (s, 3H)、0.51 (s, 3H)、0.85 (s, 9H)、1.09 (d, 3H)、1.69 (m, 2H)、3.20 (m, 2H)、3.88 (m, 1H)、4.67 (m, 1H)、5.0 (s, 2H)、5.15 (br s, 1H)、7.28 (m, 5H); m/z (ESI) 338 [M+H]+。
エタノール(50mL)に溶解した化合物150(7.10g、21.06ミリモル)およびパラジウム触媒(1.50g、炭素上10%Pd、50%含水)の懸濁液を水素雰囲気下で5時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、エタノール(3×15mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、真空下で濃縮して完全に乾燥させ、無色粘性油として151(3.60g、84%収率)を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 0.48 (s, 3H)、0.53 (s, 3H)、0.90 (s, 9H)、1.10 (s, 3H)、1.55 (m, 2H)、2.68 (m, 2H)、3.88 (m, 1H); m/z (ESI) 204 [M+H]+。
THFヒドラジン(無水、50mL)中2−(4−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチル)フェノキシ)酢酸152(5.07g、14.18ミリモル)およびカルボニルジイミダゾール(CDI、2.87g、17.73ミリモル)を含む懸濁液に化合物151(3.61g、17.73ミリモル、5mL無水THFに溶解)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。固形物をろ過によって除去し、THF(3×20mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配0:100から50:50酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、無色粘性油として所望の生成物153(4.33g、56%収率)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.48 (s, 3H)、0.53 (s, 3H)、0.90 (s, 9H)、1.18 (s, 3H)、1.53〜1.75 (m, 6H)、2.62 (m, 2H)、3.24 (m, 2H)、3.44 (m, 2H)、3.93 (m, 1H)、4.18 (br s, 1H)、4.46 (s, 2H)、4.78 (br s, 1H)、5.12 (s, 2H)、6.83 (d, 2H)、7.08 (d, 2H)、7.36 (m, 5H); m/z (ESI) 534 [M+H]+。
THF(20mL)中化合物153(4.33g、7.97ミリモル)およびTBAF(THF中1M溶液、24mL)の溶液を室温で72時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配50:50から10:90酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、所望の生成物54(2.32g、67%収率)を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 3H)、1.33 (m, 1H)、1.43 (m, 1H)、1.53〜1.77 (m, 4H)、2.41 (m, 2H)、2.62 (t, 2H)、2.92 (br s, 1H)、3.24 (m, 2H)、3.78 (m, 2H)、4.40 (s, 2H)、4.75 (br s, 1H)、5.12 (s, 2H)、6.81 (d, 2H)、7.12 (d, 2H)、7.36 (m, 5H); m/z (ESI) 429 [M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中化合物154(1.21g、2.82ミリモル)およびPCC(1.83g、8.46ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。この時間後、混合物をカラムクロマトグラフィー(勾配50:50から80:20酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、オフホワイトの固体として所望の生成物55(0.85g、71%収率)を得た:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.53〜1.70 (m, 4H)、2.12 (s, 3H)、2.57 (t, 2H)、2.72 (t, 2H)、3.22 (m, 2H)、3.64 (m, 2H)、4.40 (s, 2H)、4.75 (br s, 1H)、5.12 (s, 2H)、6.81 (d, 2H)、7.12 (d, 2H)、7.36 (m, 5H); m/z (ESI) 427 [M+H]+。
メタノール(無水、10mL)中化合物55(0.86g,2.01ミリモル)および(R)−N−(5−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−2−ベンジルオキシ)フェニル)ホルムアミド56(0.41g、2.12ミリモル)を含む溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、この溶液にNaCNBH3(0.38g、6.05ミリモル)を1回で添加し、この混合物を室温で一晩連続的に撹拌した。この時間後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配0:100から9:91メタノール/ジクロロメタン)にかけて、所望の生成物57(1.01g、83%収率)を得た:1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.33 (m, 3H)、1.47〜1.68 (m, 4H)、1.77 (m 1H)、2.02 (m, 1H)、2.54 (m, 2H)、3.02〜3.26 (m, 5H)、3.56 (m, 2H)、4.54 (d, 2H)、4.84 (m, 1H)、5.10 (s, 2H)、6.90 (m, 3H)、7.12 (m, 3H)、7.35 (m, 5H)、8.13 (s, 1H)、8.33(s, 1H); m/z (ESI) 607 [M+H]+。
メタノール(50mL)中に溶解した化合物57(1.01g、1.66ミリモル)およびパラジウム触媒(0.30g、炭素上10%Pd、50%含水)の混合物を常圧水素圧下、室温で一晩撹拌した。触媒をろ過によって除去し、メタノール(3×15mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、真空下で濃縮して完全に乾燥し、オフホワイトの発泡体として158(0.71g、91%収率)を得た:1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.14 (m, 3H)、1.50〜1.82 (m, 6H)、2.60 (m, 2H)、2.78 (m, 4H)、3.34 (m, 3H)、4.50 (s, 2H)、4.65 (m, 1H)、6.84 (m, 3H)、7.14 (m, 3H)、8.13 (s, 1H)、8.33 (s, 1H); m/z (ESI) 473 [M+H]+。
化合物158(0.65g、1.37ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(0.96mL、5.50ミリモル)およびエタノール(5mL)の懸濁液を70℃で30分間加熱し、次いで、1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(0.59g、1.51ミリモル)を添加した。得られた溶液をその温度でさらに3時間連続的に撹拌し、その後室温に冷却した。未溶解固形物をろ過によって除去した。ろ液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配0:100から16:84(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)/ジクロロメタン)にかけ、黄色固体として159(0.103g、27%収率)を得た:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.12 (m, 3H)、1.58 (m, 2H)、1.68 (m, 4H)、2.58 (m, 2H)、2.75 (m, 3H)、3.28 (m, 4H)、4.48 (s, 2H)、4.67 (m, 1H)、6.87 (d, 1H)、6.93 (d, 2H)、7.01 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、8.06 (s, 1H)、8.33(s, 1H); m/z (ESI) 685 [M+H]+。
L−乳酸(0.027g、0.30ミリモル)をエタノール(10mL)中化合物159(0.103g、0.15ミリモル)の懸濁液に添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、完全に乾燥して、淡黄色固体として160(0.129g、定量収率)を得た:mp82〜86℃;[α]D 25 −3.01°;1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 1.12 (m, 3H)、1.22 (d, 6H)、1.56 (m, 5H)、1.74 (m, 1H)、2.80 (m, 2H)、2.94 (m, 1H)、3.20 (m, 4H)、3.98 (q, 2H)、4.40 (s, 2H)、4.65 (m, 1H)、6.88 (m, 4H)、7.14 (d, 2H)、8.10 (s, 1H)、8.30 (s, 1H); m/z (ESI) 685 [M+H]+。
N−(N−(4−(4−((S)−4−((R)−2−(3−アセトアミド−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ)ペンチル)ブチル)カルバミミドイル)−3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミドジ−L−ラクテート(175)の合成(スキーム14)
EtOHおよびEtOAcの混合溶媒(6mL、1/1)中化合物170(300mg、0.93ミリモル)およびパラジウム触媒(50mg、炭素上10%Pd、50%含水)の懸濁液を50psi水素圧下、室温で3.5時間水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、EtOH(3×5mL)で洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を濃縮し、高真空でさらに乾燥して淡黄色固体として所望の生成物171(124mg、54%収率)を得て、これをさらに精製することなく直接に用いた:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 2.16 (s, 3H)、2.81 (d, 2H)、4.55 (m, 1H)、6.82 (m, 1H)、6.99 (m, 1H)、7.64 (s, 1H); m/z (ESI) 211 [M+H]+。
メタノール(無水、5mL)中化合物171(124mg、0.59ミリモル)および40(217mg、0.59ミリモル)の溶液を室温で2.5時間撹拌した。次いで、この溶液にNaCNBH3(100mg、1.59ミリモル)を1回で添加し、この混合物を室温で一晩連続的に撹拌した。この時間後、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(勾配5:95から10:90メタノール/ジクロロメタン)にかけて、淡黄色固体として所望の生成物172(183mg、55%収率)を得た:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.21 (m, 3H)、1.50〜1.65 (m, 8H)、2.16 (s, 3H)、2.54 (m, 4H)、2.72〜3.12 (m, 3H)、3.18 (m, 2H)、3.58 (m, 1H)、4.76 (m, 1H)、4.80 (br, s, 1H)、5.07 (m, 2H)、6.88 (m, 1H)、6.94 (m, 1H)、7.04 (s, 4H)、7.34 (br s, 5H)、8.45 (s, 1H); m/z (ESI) 562 [M+H]+。
エタノール(5mL)中化合物172(180mg、0.32ミリモル)およびパラジウム触媒(100mg、炭素上10%Pd、50%含水)の混合物を室温および1水素圧下で一晩水素化した。触媒を真空ろ過し、エタノール(3×5mL)で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、濃縮し、無色ガラス固体として所望の生成物173(119mg、87%収率)を得て、これをさらに精製することなく直接用いた:1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.13 (m, 3H)、1.35〜1.76 (m, 8H)、2.17 (s, 3H)、2.60 (m, 4H)、2.83 (m, 5H)、4.65 (m, 1H)、6.83 (m, 1H)、7.03 (m, 1H)、7.10 (m, 4H)、7.70 (s, 1H); m/z (ESI) 428 [M+H]+。
化合物173(115mg、0.27ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(0.07mL、0.40ミリモル)およびエタノール(3mL)の溶液を75℃で30分間加熱した。次いで、この溶液に1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオユリアヒドロヨーダイド(105mg、0.27ミリモル)を添加した。得られた溶液をその温度でさらに6時間連続的に撹拌し、その後室温に冷却した。溶媒をエバポレーションによって除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、勾配1から15(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)/ジクロロメタン)にかけて、黄色固体として174(51mg、30%収率)を得た:[α]D 25 −9.1°(c0.25、メタノール);1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.05 (m, 3H)、1.32 (m, 2H)、1.50〜1.80 (m, 6H)、2.17 (s, 3H)、2.53 (m, 4H)、2.66〜2.86 (m, 3H)、3.25 (m, 2H)、4.66 (m, 1H)、6.83 (m, 1H)、6.98 (m, 1H)、7.10 (m, 4H)、7.72 (s, 1H); m/z (ESI) 640 [M+H]+。
黄色固体の化合物175(54mg、定量収率)を168aと同様の方法で174から調製した:mp46〜50℃(分解);1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 1.05 (m, 3H)、1.17 (s, 6H)、1.32 (m, 2H)、1.50〜1.80 (m, 6H)、2.08 (s, 3H)、2.53 (m, 4H)、2.60〜2.82 (m, 2H)、2.94 (m, 1H)、3.20 (m, 2H)、3.43 (m, 2H)、3.87 (m, 2H)、4.63 (m, 1H)、6.68 (br s, 1H)、6.81 (m, 1H)、6.92 (m, 1H)、7.10 (m, 4H)、7.28 (br s, 1H)、7.71 (s, 1H)、9.34 (s, 1H); m/z (ESI) 640 [M+H]+。
動物における薬剤の生理学的効果および作用機序
参照により本明細書に組み込まれるSabaterら、Journal of Applied Physiology、1999年、87(6)、2191〜2196頁に記載されたin vivoモデルを用いて、粘液線毛クリアランス(MCC)を高める化合物の効果は測定することができる。
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- 以下の式
- 以下の式
- 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
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