JP4805824B2 - キャップ化ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー - Google Patents
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Description
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニルまたはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換または置換単核アリールまたは-N(R2)2であり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2はそれぞれ独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7または
R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、式(A)により表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、低級-(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)-低級アルキル、ナフチル-低級アルキルまたはピリジル-低級アルキルであるが、但し、R3およびR4の少なくとも一方は、式(A)
RLはそれぞれ独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)mR8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
oはそれぞれ独立に、0から10の整数であり;
pはそれぞれ、0から10の整数であるが;
但し、それぞれ隣接する鎖中でのoおよびpの合計は、1から10であり;
xはそれぞれ独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10であるか、単結合を表し;
R5はそれぞれ独立に、Link-(CH2)n-CAP、Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、Link-(CH2)n-(Z)g-CAP、Link-(CH2)n(Z)g(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、Link-(CH2)、(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10、Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11、Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12、Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPであり;
Linkはそれぞれ独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m、-(CH2)n-Zg-(CH2)n、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-または-Het-であり;
CAPはそれぞれ独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-ヘテロアリール-W、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-ZgR13、-CR10(ZgR13)(ZgR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環式糖またはオリゴ糖、環式アミノ糖またはオリゴ糖、
Arはそれぞれ独立に、フェニル、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルの置換基は、OH、OCH3、NR13R13、Cl、FおよびCH3またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基であり;
Wはそれぞれ独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-ZgR13、-CR10(ZgR13)(ZgR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環式糖またはオリゴ糖、環式アミノ糖またはオリゴ糖、
R6はそれぞれ独立に、-R7、-OR7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、
-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)mNR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
R7はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは-CH2(CHOR)8 m-R10であり;
R8はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニルであるか、または
R9はそれぞれ独立に、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13または-C(=O)R13であり;
R10はそれぞれ独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13または-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OHであり;
Zはそれぞれ独立に、CHOH、C(=O)、-(CH2)n-、-CHNR13R13、C=NR13またはNR13であり;
R11はそれぞれ独立に、低級アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり;
R13はそれぞれ独立に、水素、R7、R10、-(CH2)m-NR13R13、
+
-(CH2)m-NR13R13R13、
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR13R13、-(CH2)m-NR10R10
+
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR13R13R13、
Hetはそれぞれ独立に、-NR13-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NR13-、-NHSO2-、-NR13CO-または-CONR13-であり;
gはそれぞれ独立に、1から6の整数であり;
mはそれぞれ独立に、1から7の整数であり;
nはそれぞれ独立に、0から7の整数であり;
Qはそれぞれ独立に、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、環における最高3個のQは窒素原子であり;
Vはそれぞれ独立に、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)mNR7R7、-(CH2)m-
+
NR11R11R11、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10、
+
-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11R11
であり、但し、Vが窒素原子に直接結合している場合には、Vは独立に、R7、R10または(R11)2であってもよく;
上記化合物のいずれかについては、2個の-CH2OR8基が相互に1,2-または1,3-で位置する場合、R8基は結合して、一置換または二置換環式1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成してもよく;
前記の化合物はいずれも、その薬学的に許容できる塩であってもよく、前記の化合物は、全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそのラセミ混合物の全てを包含する]。
有効量の式(I)により表される化合物を被験者の粘膜表面に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者の粘膜表面に局所投与することを含む。
ナトリウムチャネルと有効量の式(I)により表される化合物とを接触させることを含む。
有効量の式(I)により表される化合物を験者の粘膜表面に局所投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者の鼻道に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物を、人工呼吸器を伴う被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者の眼に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物を被験者の眼に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物を被験者の眼に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者の膣管に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者の皮膚に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者の口腔に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。本方法の一実施形態では、化合物を、経口で、もしくは座薬または浣腸を介して投与する。
有効量の式(I)により表される化合物をその必要のある被験者に投与することを含む。
CAPはそれぞれ独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、ヘテロアリール-W、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-ZgR13、-CR10(ZgR13)(ZgR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環式糖またはオリゴ糖、環式アミノ糖またはオリゴ糖、
Xは、ハロゲンであり;
Yは、-N(R7)2であり;
R1は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R2は、-R7、-OR7、CH2O7または-CO2R7であり;
R3は、式(A)により表される基であり;
R4は、水素、式(A)により表される基または低級アルキルである。
Xは、クロロまたはブロモであり;
Yは、-N(R7)2であり;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
最高3個のR6は、前記のように水素以外であり;
最高3個のRLは、前記のように水素以外であり;及び
最高2個のQが窒素原子である。
Yは、-NH2である。
R4は、水素であり;
最高1個のRLは、前記のように水素以外であり;
最高2個のR6は、前記のように水素以外であり;及び
最高1個のQが窒素原子である。
本発明の化合物の作用機序および/または効力を評価するために使用される1アッセイは、ウッシング室中に設置した気道上皮単分子膜を使用して、短絡電流(Isc)下に測定される気道上皮ナトリウム電流のルーメン薬物阻害を測定することを含む。新たに切除されたヒト、イヌ、ヒツジまたは齧歯類の気道から得られた細胞を、多孔性0.4ミクロンSnapwell(商標)Inserts(CoStar)に播種し、気相液相界面(ALI)条件でホルモン的に規定された培地中で培養し、ナトリウム輸送活性(Isc)に関してアッセイするが、その間、ウッシング室中でKrebs Bicarbonate Ringer(KBR)に浸した。全ての試験薬物を、半ログ用量添加プロトコルでルーメン浴に加え(1×10-11から3×10-5M)、Iscの累積変化(阻害)を記録した。全ての薬物を、ジメチルスルホキシド中で、1×10-2Mの濃度のストック溶液として調製し、-20℃で貯蔵した。8種の製剤を通常は平行して処理するが、1回の処理当たり2種の製剤が陽性対照としてアミロイドおよび/またはベンザミルを含む。最大濃度(5×10-5M)を投与した後に、ルーメン浴を新鮮な薬物不含KBR溶液と交換し、生じるIscを、それぞれの洗浄の後にほぼ5分間にわたって測定した。3回の洗浄の後に、ナトリウム電流に関する基線値まで回復するパーセントとして、可逆性を定義する。電圧固定からの全てのデータを、コンピューターインターフェースを介して集め、オフラインで分析した。
(1) 先端消失アッセイ
気管支細胞(イヌ、ヒト、ヒツジまたは齧歯類細胞)を、1.13cm2の成長面積を伴う多孔性Transwell-Colコラーゲンコーティング膜に0.25×106/cm2の密度で播種し、気相液相界面で、分極上皮を促進するホルモン的に規定された培地中で成長させた。気相液相界面(ALI)を展開させた12から20日後に、培養は、>90%線毛を有すると期待され、ムチンが細胞に蓄積する。一次気道上皮細胞製剤の完全性を保証するために、培養の分極性質に関する完全性の指標である経上皮抵抗(Rt)および経上皮電位差(PD)を測定する。先端表面からの吸収速度を研究するためには、ヒト細胞系が好ましい。in vivoでの「薄」膜(〜25μl)を模倣する条件下に、消失アッセイを行い、実験用ナトリウムチャネルブロッカーまたは陽性対照(アミロリド、ベンザミル、フェナミル)を先端表面に、当初濃度10μMで加えることにより開始する。0、5、20、40、90および240分を含む様々な時点で、一連の試料(1試料当たり5μl容量)を集める。Fluorocount Microplate FlourometerまたはHPLCを使用して、各ナトリウムチャネルブロッカーの固有蛍光を測定することにより、濃度を測定する。定量分析では、既知の濃度および純度を有する確実な参照基準物質から生じた標準曲線を使用する。非線形回帰、一相指数関数的減衰を使用して、消失速度のデータ分析を行う(Prism V 3.0)。
ほぼ全てのアミロリド様分子は、紫外線範囲で蛍光を発する。x-z共焦点顕微鏡を使用することにより、これらの分子のこの特性を使用して、細胞摂取を直接測定することができる。実験化合物ならびにアミロリドおよび細胞室への迅速な摂取を示す化合物(ベンザミルおよびフェナミル)を含む陽性対照の当モル濃度を、共焦点顕微鏡のステージ上に位置する気道培養の先端表面に置く。時間と共に、一連のx-zイメージを得て、細胞室に蓄積した蛍光の程度を定量し、時間に対する蛍光の変化としてプロットする。
気道上皮細胞は、経上皮吸収のプロセスの間に薬物を代謝する能力を有する。さらに、あまり確実ではないが、特殊な細胞外酵素活性により、薬物は気道上皮表面で代謝されうる。細胞外表面事象として、おそらくより確実には、肺疾患、例えばのう胞性線維症を伴う患者の気道ルーメンを占める感染分泌物により、化合物は代謝されうる。したがって、一連のアッセイを行って、試験化合物とヒト気道上皮および/またはヒト気道上皮ルーメン産物との相互作用から生じる化合物代謝を同定する。
参照により本願明細書に援用されるSabater et al., Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196に記載されているin vivoモデルを使用して、粘液線毛除去(MCC)を増強する化合物の作用を測定することができる。
本発明を一般的に記載したが、特に記載のない限り、本発明を制限することを意図せず、詳述のためだけに示される一定の具体的な実施例を参照することにより、さらなる理解が得られる。
原料および方法。全ての試薬および溶剤は、Aldrich Chemical Corp.から購入し、さらに精製することなく使用した。NMRスペクトルをBruker WM360(360MHzで1H NMRおよび90MHzで13C NMR)またはBruker AC 300(300MHzで1H NMRおよび75MHzで13C NMR)で得た。Elution Solution(PO Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905)からのフラッシュクロマトグラフィーをFlash Elute(商標)系で行い、20psi(N2)で90gシリカゲルカートリッジ(40M FSO-0110-040155,32-63μm)を充填した。GC分析を、Heliflex Capillary Column(Alltech);Phase:AT-1、長さ10メートル、内径:0.53mm、膜:0.25マイクロメートルを備えたシマヅGC-17で行った。GCパラメーター:注射器320℃、検出器320℃、FIDガス流:40ml/分でH2、400ml/分で空気。担体ガス:スプリット比16:1、N2流15ml/分、N2速度18cm/秒。温度プログラムは、0から3分間70℃、3から10分間70から300℃、10〜15分間300℃である。
塩酸N-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-N”-(4-{4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ]フェニル}ブチル)グアニジン(PSA17926)の合成
DMF(10mL)中の[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル1(2.00g,6.70mmol)、4-ブロモブチロニトリル(0.70mL,6.70mmol)、及び炭酸カリウム(1.00g,7.4mmol)の混合物を65℃で16時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残余物を酢酸エチル中に採取し、水と塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/CH2Cl2(1:9,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として所望の生成物2を得た(1.80g,75%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56(m,4H),2.15(m,2H),2.55(m,4H),3.15(m,2H),4.00(m,2H),4.70(br s,1H),5.10(s,2H),6.80(d,2H),7.05(d,2H),7.30(m,5H)。m/z(ESI)367[C22H26N2O3+H]+。
DMF(7mL)中の{4-[4-(3-シアのプロポキシ)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル2(0.90g,2.5mmol)、アジ化ナトリウム(0.50g,7.5mmol)、及び塩化アンモニウム(0.40g,7.5mmol)の混合物を、120℃で16時間攪拌した。無機物を真空濾過により除去した。濾過物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物を酢酸エチル(5mL)に採取し、ヘキサン(10mL)で希釈した。固体の沈降物を吸引濾過により回収し、メタノール/ジクロロメタン(1:50,v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として所望の生成物3を得た(0.78g,76%の収率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.51(m,4H),2.20(m,2H),2.50(m,2H),3.10(m,4H),4.00(m,2H),5.00(s,2H),6.75(d,2H),7.05(d,2H),7.30(m,5H)。m/z(ESI):410[C22H27N5O3+H]+
メタノール(20mL)及びジクロロメタン(5mL)中の(4-{4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ]フェニル}ブチル)カルバミン酸ベンジルエステル3(0.30g,0.73mmol)の溶液を、炭素上の10%パラジウム触媒(0.1g、50%ウエット)の存在下で水素雰囲気下で室温で一晩攪拌した。触媒を吸引濾過により除去し、濾過物を真空下で濃縮し、白色の固体として所望の生成物4(200mg,99%の収率)を得て、更なる精製なく次の工程に使用した。m/z(ESI):276[C14H21N5O+H]+。
無水エタノール(2mL)中の4-{4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ]フェニル}ブチルアミン4(100mg,0.36mmol)とトリエチルアミン(0.15mL,0.39mmol)の溶液を60℃で5分攪拌し、その後塩酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチル-イソチオウレア(150mg,0.39mmol)を一度に加えた。反応混合物をその温度で4時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗残余物を水で洗浄して濾過した。フィルターの塊を更にジクロロメタンで洗浄した。かくして得た暗黄色の固体(140mg,80%の収率)を、メタノールとジクロロメタン(5/95,v/v)の混合物中でスラリー化した。固体を吸引濾過により回収し、40mgのそのような固体を3%水性HCl(4mL)と混合した。混合物をソニケートし、室温で15分間攪拌し、濾過した。フィルターの塊を高圧化で乾燥し、黄色の固体として塩酸N-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-N’-(4-{4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ]フェニル}ブチル)グアニジン(5<PSA17926)を得た。フィルターの塊を高圧化で乾燥し、黄色の固体として塩酸N-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-N’-(4-{4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ]フェニル}ブチル}グアニジン(5,PSA17926)を得た。mp125-127℃(分解化)、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.70(m,4H),2.22(m,2H),2.60(m,2H),3.10(m,2H),4.00(m,2H),6.70(d,2H),7.09(d,2H)。m/z(ESI):488[C20H26ClN11O2+H]+。
クロロホルム(50mL)中の4-(4-アミノブチル)フェノール臭化水素塩6(8.2g,33.5mmol)、無水フタル酸7(5.0g,33.8mmol)、及びトリエチルアミン(4.6mL,33.5mmol)の混合物を18時間還流して攪拌し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残余物を酢酸(50mL)に溶解し、100℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成した残余物をCH2Cl2/EtOAc/ヘキサン(8:1:1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のパウダーとして所望の生成物8を得た(4.1g,41%の収率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57(m,4H),2.46(m,2H),3.58(m,2H),6.64(d,2H),6.95(d,2H),7.82(m,4H),9.12(s,1H)。m/z(ESI):296[C18H17NO3+H]+。
無水DMF(10mL)中の水酸化ナトリウム(鉱物オイル中に60%,0.44g,0.11mmol)の件抱く絵物を0℃に冷却し、DMF(15mL)中の2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]イソインドール-1,3-ジオン8(2.95g,10mmol)の溶液に加えた。混合物を0℃で30分攪拌し、次いで室温で更に1時間攪拌した。次いでDMF(10mL)中の演歌ジメチルチオカルバミン酸(1.35g,11mmol)の溶液を加えた。反応混合物を最初に室温で16時間攪拌し、次いで50℃で1時間攪拌し、室温に戻し、メタノール(10mL)で停止した。混合物を真空下で濃縮し、残余物をCH2Cl2/ヘキサン/EtOAc(10:1:0.2,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色が買った固体として所望の生成物9を得た(2.27g、59%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(m,4H),2.67(m,2H),3.33(s,3H),3.45(s,3H),3.71(m,2H),6.95(d,2H),7.18(d,2H).7.70(m,2H),7.84(m,2H)。m/z(ESI):383[C21H22N2O3S+H]+。
ジメチルチオカルバミン酸O-{4-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)ブチル]フェニル}エステル9(0.30g,0.80mmol)とメチルアミン(メタノール中に2M,10mL,20mmol)を室温で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残余物をクロロホルム/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(10:1:0.1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、透明無色の油としてジメチルチオカルバミン酸O-[4-(4-アミノブチル)フェニル]エステル(10)を得た(118mg,46%の収率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.70(m,4H),2.70(m,4H),3.34(s,3H),3.46(s,3H),6.96(d,2H),7.20(d,2H)。m/z(ESI):253[C13H20N2OS+H]+。
無水THF(6mL)中のジメチルチオカルバミン酸O-[4-(4-アミノブチル)フェニル]エステル10(115mg,0.45mmol)、トリエチルアミン(0.30mL,2.2mmol)、及びヨウ化水素酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(175mg,0.45mmol)の溶液を、3時間還流して攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗残余物を、クロロホルム/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(15:1:0.1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、黄色の固体として所望の生成物11を得た(180mg,86%の収率)。mp102-105℃。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.70(m,4H),2.65(m,2H),3.20(m,2H),3.30(s,3H),3.40(s,3H),6.95(d,2H),7.20(d,2H)。m/z(ESI):465[C19H25ClN8O2S+H]+。
2-(4-フェニルブチル)イソインドール-1,3-ジオン12(1.9g,6.8mmol)を0℃でクロロスルホン酸(10mL,138mmol)に加え、混合物をこの温度で1時間攪拌した。-5℃で一晩冷蔵庫に貯蔵した後、反応混合物を砕いた氷(100g)に注ぎ、沈降物を吸引濾過により回収し、真空で乾燥し、所望の生成物13(2.48g、99%の収率)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70(m,4H),2.78(m,2H),3.70(m,2H),7.40(d,2H),7.70(d,2H),7.85(d,2H),7.95(d,2H)。
4-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)ブチル]ベンゼンスルホニルクロリド13(0.45g、1.19mmol)を、無水DMF(5mL)に溶解し、DMF(10mL)中のN-メチルモルホリン(3mL)と(2S)-アミノ-3-メチルブチラミド(0.18g,1.19mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で66時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残余物をクロロホルム/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(15:1:0.1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色のパウダーとして所望の生成物14を得た(0.41g,73&の収率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.72(d,3H),0.76(d,3H),1.77(m,4H),1.79(m,1H),2.68(m,2H),3.40(m,1H),3.60(m,2H),6.92(s,1H),7.21(s,1H),7.34(d,2H),7.50(d,1H),7.65(d,2H),7.82(m,4H)。
(2S)-{4-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)ブチル]-ベンゼンスルホニルアミノ}-3-メチルブチラミド14(0.40g,0.87mmol)とメチルアミン(メタノール中に2M,20mL,40mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残余物をクロロホルム/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(3:1:0.1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のパウダーとして(2S)-[4-(4-アミノブチル)ベンゼンスルホニルアミノ]-3-メチル-ブチラミド(15)を得た(156mg、54%の収率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.85(d,3H),0.87(d,3H),1.66(m,4H),1.90(m,1H),2.69(m,4H),3.51(d,1H),7.35(d,2H),7.75(d,2H)。m/z(ESI):328[C15H25N3O3S+H]+。
無水エタノール(8mL)中の(2S)-[4-(4-アミノブチル)ベンゼンスルホニルアミノ]-3-メチル]ブチラミド15(156mg,0.47mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL,3.0mmol)、及びヨウ化水素酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(230mg,0.61mmol)の溶液を、70度で5時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗残余物を水で洗浄し、濾過し、粗固体生成物をクロロホルム/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(5:1:0.1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た(137mg,54%の収率)。固体の一部(86mg)を反調製的HPLC(アセトニトリル/水/0.1%TFA)により精製し、分析的純度のサンプルを得て、5%水性HClで共蒸発し、塩酸塩16を得た。mp254-156℃(分解化)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.85(d,3H),0.86(d,3H),1.70(m,4H),1.90(m,1H),2.75(m,2H),3.32(m,2H),3.52(d,1H),7.35(d,2H),7.75(d,2H)。m/z(ESI):540[C21H30ClN9O4S+H]+。
CH2Cl2(30mL)中の[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸(300mg,0.84mmol)、アニリン(0.15mL,1.70mmol)、DMAP(60mg,0.50mmol)、及びEDC・HCl(320mg,1.70mmol)の混合物を、室温で66時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残余物をメタノール/CH2Cl2(1:99,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、白色の固体として所望のアミド18を得た(360mg,99%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(m,4H),2.60(m,2H),3.20(m,2H),4.58(s,2H),4.70(br s,1H),5.10(s,2H),6.88(d,2H),7.15(m,3H),7.35(m,7H),7.58(d,2H),8.25(s,1H)。m/z(ESI):433[C26H28N2O4+H]+。
エタノール(10mL) 、THF(6mL)、及び酢酸(2mL)中の[4-(4-フェニルカルバモイルメトキシフェニル)ブチル]カルボミン酸ベンジルエステル18(0.30g,0.69mmol)の溶液を、10%Pd/C触媒(0.2g,50%ウェット)の存在下で水素雰囲気下で室温で2時間攪拌した。触媒を吸引濾過により除去し、濾過物を真空下で濃縮した。残余物をCH2Cl2/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(30:1:0,30:1:0.3,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として所望のアミン19を得た(200mg,97%の収率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.60(m,4H),2.55(m,2H),2.70(m,2H),4.60(s,2H),6.88(d,2H),7.15(m,3H),7.35(m,2H),7.58(d,2H),8.25(s,1H)。m/z(ESI):299[C18H22N2O2+H]+。
無水エタノール(2mL)中の2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]-N-フェニルアセタミド19(100mg,0.35mmol)とトリエチルアミン(0.14mL,1.00mmol)の溶液を60℃で30分攪拌し、その後ヨウ化水素酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチル-イソチオウレア(140mg,0.37mmol)を一度に加えた。反応混合物をその温度で4時間攪拌し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗残余物を水で希釈し濾過した。フィルターの塊をジクロロメタン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(500:10:0,500:10:1,200:10:1,v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として2-(4-{4-[N’-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)-N-フェニルアセタミド(20,PSA17482)を得た(120mg,67%の収率)。mp168-170℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55(m,4H),2.55(m,2H),3.16(m,2H),4.65(s,2H),6.60(br s,2H),6.90(d,2H),7.08(m,2H),7.15(d,2H),7.30(m,5H),7.60(d,2H),9.00(br s,1H),10.00(br s,1H)。m/z(ESI):511[C24H27ClN8O3+H]+。
化合物2(0.156g、0.425mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解した。この溶液に対して無水HClガスを3分間あわ立てた。反応容器を密封し、混合物を室温で48時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して乾かした。生成した残余物を無水メタノール(5mL)に溶解した。新たに形成された溶液に対して、2,2-ジメトキシエチルアミン(0.097mL,0.891mmol)を一度に加えた。室温で一晩攪拌した後、温度を上昇して還流させ、それを更に3時間維持し、その後混合物を環境温度に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残余物を1.2N HCl水溶液で80℃で2時間処理した。次いで混合物を再び環境温度に冷却し、パウダーK2CO3でpH〜9に中和した。真空下で水を完全に除去し、残余物をメタノールに溶解した。メタノール溶液をシリカゲルに載せ、生成物を濃縮水酸化アンモニウム/MeOHCH2Cl2(1.8:18:81.2,v/v)の混合物で溶出し、生成物21を灰白色の固体として得た(27mg、23%の全体の収率)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.60(m,4H),2.14(m,2H),2.56(t,2H),2.76(t,2H),2.86(t,2H),3.94(t,2H),6.79(d,2H),6.91(s,2H),7.08(d,2H)。m/z(APCI):274[C16H23N3O+H]+。
化合物21(23mg、0.084mmol)を、エタノール(3mL)とHunig’s塩基(0.074mL,0.0421mmol)の混合物に65℃で15分で溶解した。この溶液に対して、ヨウ化水素酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(43mg,0.109mmol)を加え、生成した混合物を上記温度で更に3時間攪拌し、その後全ての液体を真空下で除去した。残余物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、濃縮水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(1.5:15:63.5,v/v)出溶出し、黄色の固体として所望の生成物22(34mg,83%の収率を得た。mp123-126℃(分解化)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.62(m,4H),2.14(m,2H),2.58(t,2H),2.88(t,2H),3.21(t,2H),3.94(t,2H),6.77(d,2H),6.90(s,2H),7.06(d,2H)。m/z(APCI):486[C22H28ClN9O2+H]+。
2-(4-{4-[N’-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)-N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)アセタミド(PSA16826)の合成
[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル23(0.3g,0.78mmol)、2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エタノール24(0.15mL,1.6mmol)、及びエタノール(20mL)の溶液を70℃で72時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残余物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、100:5,v/v)により精製し、パール黄色の固体として[4-(4-{[N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)-ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル25[0.19g、回収された開始材料に基づいて100%(0.13g)]を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.65(m,4H),2.50(m,2H),3.20(m,2H),3.55(m,4H),3.75(m,4H),4.80(s,2H),5.10(s,2H),6.85(d,2H),7.10(d,2H),7.40(m,5H)。m/z(ESI):445[C24H32N2O6+H]+。
ヨウ化水素酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(0.13g,0.33mmol)を、2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセタミド26(0.09g,0.3mmol)、トリエチルアミン(0.12mL)、及びエタノール(1.7mL)の溶液に加えた。反応混合物を60℃で3時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残余物を水で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20-10:1:0-0.2CH2Cl2/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム,v/v)によって精製し、黄色の固体として2-(4-{4-[N’-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)-N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド27(0.1g、64%)を得た。mp1174-116℃。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.70(m,4H),2.60(m,2H),3.32(m,2H),3.50(m,4H),3.70(m,4H),4.81(s,2H),6.85(d,2H),7.10(d,2H)。m/z(ESI):523[C22H31ClN8O5+H]+。
密封チューブ中の[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル23(0.50g,1.3mmol)とジメチルアミン(THF中に2.0M,10mL,20mmol)を、55℃で48時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残余物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/CH2Cl2,1:4,1:3,v/v)によって精製し、[4-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル23(0.26g、52%の収率)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(m,4H),2.55(m,2H),2.90(s,3H),3.05(s,3H),3.20(m,2H),4.65(s,2H),5.08(s,2H),6.80(d,2H),7.05(d,2H),7.35(m,5H)。
エタノール(10mL)中の[4-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(28)(0.26g、0.68mmol)の脱気溶液に対して、活性炭素上の10%パラジウム(0.1g、50%ウェット)を加えた。混合物を水素雰囲気下で室温で一晩攪拌した。触媒を珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。全世物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム,100:5:1,v/v)によって精製した。白色の固体として2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアセタミド29(100mg,60%の収率)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.55(m,4H),2.55(m,2H),2.66(m,2H),2.90(s,3H),3.05(s,3H),4.70(s,2H),6.80(d,2H),7.05(d,2H)。m/z(ESI):251[C14H22N2O2+H]+。
無水エタノール(1mL)中の2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアセタミド29(67mg,0.27mmol)の溶液を、65℃で30分攪拌し、その後ヨウ化水素酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(110mg,0.29mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗残余物を水で希釈して濾過した。フィルターの塊を、ジクロロメタン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(200:10:0,200:10:1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として2-(4-{4-[N’-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}-フェノキシ)-N,N-ジメチル]アセタミドを得た(35mg,28%の収率)。この固体をメタノール(2mL)に溶解し、4Nの水性HCl(4滴)に加えた。真空下での濃縮により、塩酸2-(4-{4-[N’-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]ブチル}フェノキシ)-N,N-ジメチルアセタミド(30,PSA16313)を得た。mp130-132℃(分解化)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.69(m,4H),2.60(m,2H),2.95(s,3H),3.10(s,3H),3.35(m,2H),4.75(s,2H),6.80(d,2H),7.10(d,2H)。m/z(ESI):463[C20H27ClN8O3+H]+。
二塩酸2-(4-{4-[N’-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]-ブチル}フェノキシ)-N-(1H-イミダゾール-2-イル)アセタミド(PSA16437)の合成
無水DMF(8mL)中の[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル31(1.00g,3.78mmol)、炭酸カリウム(0.627,4.54mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.567,3.78mmol)、及びブロモ酢酸メチル(0.40mL,4.21mmol)の混合物を、室温で14時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100mL)とヘキサン(20mL)で希釈し、水(20mL×4)と塩水(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色の油として所望の生成物32を得て(1.28g,100%の収率)、それを更なる精製なしに次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),1.41-1.65(m,4H),2.49-2.60(m,2H),3.02-3.16(m,2H),3.79(s,3H),4.45(br s,1H),4.59(s,2H),6.79(d,2H),7.05(d,2H)。m/z(ESI):338[C18H27NO5+H]+。
メタノール(80mL)中の[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸メチルエステル32(1.28g,3.78mmol)の溶液を、砕いた水酸化カリウム(2.50g,85%,37.8mmol)と添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残余物を水中に採取し、6N水性HClでpH〜1に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ns2SO4で乾燥し、完全な乾燥状態に濃縮し、白色の固体として朱蒙の生成物33を得た(1.19g,97%の収率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.41(s,9H),1.42-1.70(m,4H),2.45-2.60(m,2H),3.00-3.20(m,2H),4.60(s,2H),6.80(d,2H),7.08(d,2H)。m/z(ESI):322[C17H25NO5-H]-。
[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸33(1.19g,3.68mmol)を、無水THF(10mL)、CH2Cl2(10mL)、及びCH3CN(5mL)に溶解した。この溶液に連続してHOAt(200mg,1.47mmol)、DMAP(135mg,1.10mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(3.2mL,18.40mmol)を加え、引き続きEDC・HCl(1.03g,5.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分攪拌した。次いでアミノイミダゾールスルファート(583mg,4.41mmol)を加え、攪拌を48時間続けた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残余物をCH2Cl2(250mL)に採取し、水と塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。メタノール/ジクロロメタン(1:30,1:20,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体として所望のアミドを得た(0.95g,66%の収率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.40(s,9H),1.42-1.70(m,4H),2.48-2.60(m,2H),3.00-3.20(m,2H),4.65(s,2H),6.79-6.89(m,4H),7.10(d,2H)。m/z(ESI):389[C20H28N4O4+H]+。
(4-{4-[(1H-イミダゾール-2-イル-カルバモイル)メトキシ]フェニル}ブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル34(950mg,2.45mmol)を、室温で12時間HCl(ジオキサン中に4M,24mL,96mmol)で処理した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールで共蒸発し、高圧で乾燥した。所望の生成物を白色の固体として得て(779mg、98%)、更なる精製なく直接使用した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.59-1.74(m,4H),2.55-2.67(m,2H),2.85-2.98(m,2H),4.80(s,2H),7.00(d,2H),7.18(d,2H),7.19(s,2H)。m/z(ESI):289[C15H20N4O2+H]+。
無水エタノール(4mL)及び無水メタノール(3mL)中の二塩酸2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]-N-(1H-イミダゾール-2-イル)アセタミド35(99mg,0.27mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27mL,1.53mmol)の溶液を、70℃で30分攪拌し、その後塩酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(130mg,0.34mmol)を一度に加えた。反応混合物を3時間攪拌し、室温に冷却した。黄色の不溶物を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗残余物を、ジクロロメタン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(200:10:0、200:10:1、及び100:10:1,v/v)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として2-(4-{4-[N’-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)-N-(1H-イミダゾール-2-イル)-アセタミドを得た(44mg、29%の収率)。かくして得た遊離塩基をメタノールに溶解し、4滴の4N水性HClで処理した。溶液を減圧下で濃縮し、更に真空下で乾燥し、最終化合物36を得た。mp172-174℃。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.61-1.77(m,4H),2.58-2.70(m,2H),3.32-3.40(m,2H),4.80(s,2H),7.00(d,2H),7.18(d,2H),7.20(s,2H)。m/z(ESI):501[C21H25ClN10O3+H]+。
化合物1(0.50g,1.77mmol)をDMF(10mL)に溶解した。この溶液に、砕いたNaOH(0.107g,2.66mmol)を加えた。混合物を室温で30分攪拌した。2-ブロモアセタミド(0.367g,2.66mmol)を加えた。反応物を更に室温で一晩攪拌し、水(2mL)で停止し、水とジクロロメタン(各50mL)で分画化した。有機相を分離し、水で洗浄し(2×50mL)、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をシリカゲルで精製し、メタノール/ジクロロメタン(7:93,v/v)の混合物で溶出し、白色の固体として朱蒙の生成物37(0.131g、18%の収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.58(m,4H),2.60(t,2H),3.20(m,2H),4.04(d,2H),4.54(s,2H),4.75(br,2H),5.12(s,2H),5.43(br,1H),5.80(br,1H),6.85(d,2H),7.12(d,2H),7.36(m,5H)。m/z(APCI):414[C22H27N3O5+H]+。
化合物37(130mg,0.314mmol)を、EtOH及びTHF(14mL,1/1比)に溶解した。触媒(100mg,10%Pd/C,50%ウェット)の添加の前後両者で、反応容器を窒素でパージした。混合物を水素雰囲気(1atm)で一晩攪拌した。窒素でのパージ処理の後、触媒を真空濾過し、エタノールで洗浄した(3×5mL)。組み合わせた濾過物を真空下で濃縮した。残余物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、濃縮水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(2:20:88,v/v)の混合物で溶出し、白色の固体として所望の生成物38(80mg,91%の収率)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.62(m,4H),2.60(t,2H),2.75(t,2H),3.92(s,2H),4.54(s,2H),6.92(d,2H),7.14(d,2H)。
化合物38(79mg,0.283mmol)を、無水エタノール(5mL)及びHumig’s塩基(0.25mL,1.41mmol)の混合物に65℃で10分溶解した。この溶液に対して、臭化水素酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(132mg,0.34mmol)を一度に加えた。新たに生成した反応混合物を、更に2時間継続して攪拌し、その後それを環境温度に冷却し、引き続き真空下で濃縮した。生成した残余物を、メタノール/ジクロロメタン/濃縮水酸化アンモニウム(10/2/88,v/v)で溶出するクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として遊離塩基(93mg,67%の収率)を得た。HCl塩を以下の方法を使用して調製した:45mgの遊離塩基をエタノール(2mL)に懸濁し、濃縮HCl(12N,0.5mL)で10分間処理した。次いで全ての液体を完全に真空下で除去し、39(47mg)を得た。mp178-180℃(分解化)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.61(m,4H),2.58(t,2H),3.32(m,2H),3.70(s,2H),4.48(s,2H),6.93(d,2H),7.08(br,1H),7.13(d,2H),7.36(br,1H),7.44(br,2H),8.17(t,1H),8.74(br,1H),8.90(br,2H),9.18(t,1H),10.48(br,1H)。m/z(APCI):492[C20H26ClN9O4+H]+。
無水DMF(8mL)中の[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル31(0.365g,1.37mmol)及びCsCO3(0.672g,2.06mmol)の混合物を、65℃で30分加熱した。次いでヨードアセトニトリル(0.276g,1.651mmol)を混合物に一度に加えた。混合物を65℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、濾過物を水とジクロロメタン(各50mL)の間で分画した。有機相を分離し、塩水で洗浄し(3×50mL)、無水Na2SO4に乾燥し、真空で濃縮した。残余物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、ジエチルエーテル/ジクロロメタン(6-94,v/v)の混合物で溶出し、無色の粘性の油として所望の生成物40を得た(0.109g,38%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.43(s,9H),1.57(m,4H),2.60(t,2H),3.15(m,2H),4.49(br,1H),4.75(s,2H),6.91(d,2H),7.13(d,2H)。
化合物40(0.105g,0.345mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2mL)を一度に加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し乾燥させた。粗残余物を更なる精製なく直接使用した。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.60-1.75(m,4H),2.65(t,2H),2.92(t,2H),4.38(s,2H),6.96(d,2H),7.20(d,2H)。m/z(APCI):205[C12H16N2O+H]+。
無水エタノール中の化合物41(0.070g,0.345mmol)及びHunig’s塩基(0.3mL,1.72mmol)の混合物を65℃で20分加熱した。この溶液に対して、塩化1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(0.148g,0.379mmol)を一度に加えた。加熱を更に2時間続けた。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロマトグラフにかけ、調製的TLCによって更に精製し、メタノール/ジクロロメタン/濃縮水酸化アンモニウム(10/1/89,v/v)で溶出し、黄色の固体として所望の生成物42(0.031g,22%)を得た。mp129-132℃。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.72(m,4H),2.68(t,2H),3.32(m,2H),4.92(s,2H),6.95(d,2H),7.22(d,2H);m/z(APCI):417[C18H21ClN8O2+H]+。
N-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-N’-(4-{4-[3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}ブチル)グアニジン(PSA15143)
化合物1(2.0g,6.68mmol)、トリエチルアミン(0.093mL,0.668mmol)、及び無水エタノール(2.2mL)を含む溶液を70℃で1時間加熱した。オキシラニルメタノール(0.5mL,6.68mmol)を全部で4時間毎時間ごとに加えた(加えたオキシラニルメタノールの全量は2.0ml,26.72mmolであった)。反応物を真空下で濃縮した。残余物を、メタノール/ジクロロメタン(3:97,v/v)の混合物の溶出でシリカゲルでクロマトグラフにかけ、163mg(4.6%の収率)の所望の生成物43を得た。m/z(APCI):448「C24H33NO7+H」+。
エタノール(1.5mL)中に化合物43(0.15g,0.34mmol)を含む溶液を、触媒(0.15g、10%Pd/C,50%ウェット)を加える前後で窒素でパージした。反応混合物を水素化雰囲気下に45分置いた。触媒を珪藻土を真空濾過させ、エタノールで洗浄した(3×2mL)。組み合わせた濾過物を真空下で濃縮した。残余物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、メタノール/ジクロロメタン/濃縮アンモニウム(25/7.5/2.5,v/v)で溶出し、無色の粘性の油として所望の生成物44(0.053g,51%の収率)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.52(m,4H),2.55(t,2H),2.65(t,2H),3.61(m,10H),6.85(d,2H),7.09(d,2H)。m/z(APCI):314[C16H27NO5+H]+。
化合物44(50mg、0.159mmol)を、無水エタノール(0.5mL)及びトリエチルアミン(0.076mL,0.541mmol)の混合物に65℃で15分で溶解した。この溶液に対して、塩酸1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレア(74mg,0.191mmol)を加えた。反応混合物を前記温度で更に50分間攪拌し、環境温度に冷却し、引き続き真空下で濃縮した。残余物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、メタノール/ジクロロメタン/濃縮水酸化アンモニウム(10/1/40,v/v)で溶出し、黄色の固体として首脳の生成物45(53mg,36%の収率)を得た。mp73-82℃(分解化)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.70(m,4H),2.55(m,2H),3.22(m,2H),3.65(m,7H),3.98(m,3H),6.86(d,2H),7.08(d,2H)。m/z(APCI):526[C22H32ClN7O6+H]+。
選択されたキャップ化ピラジノイルグアニジンのナトリウムチャネルブロック活性
動物の準備: 成体雌ヒツジ(体重25から35kg)を、変形ショッピングカートに合わせた特殊なボディハーネスに直立姿勢で拘束した。動物の頭を固定し、鼻道の局所麻酔を2%リドカインを用いて誘発した。次いで、動物に、内径7.5mmの気管内挿入管(ETT)を鼻から挿管した。ETTの先端部(cuff)を声帯の真下に設置し、その位置を柔軟な気管支鏡で確かめた。挿管の後に、動物を、粘液線毛クリアランスの測定を開始する前の約20分間、平衡化させた。
Claims (76)
- 全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらのラセミ混合物を含む、式(I)により表される化合物またはその薬学的に許容できる塩:
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニルまたはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換または置換単核アリールまたは-N(R2)2であり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2はそれぞれ独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7または
R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、式(A)により表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、低級-(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)-低級アルキル、ナフチル-低級アルキルまたはピリジル-低級アルキルであるが、但し、R3およびR4の少なくとも一方は、式(A)
RLはそれぞれ独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
oはそれぞれ独立に、0から10の整数であり;
pはそれぞれ、0から10の整数であるが;
但し、それぞれ隣接する鎖中でのoおよびpの合計は、1から10であり;
xはそれぞれ独立に、-O-、-NR10-、-C(=O)-、-CHOH-、-C(=N-R10)-、-CHNR7R10-であるか、単結合を表し;
R5はそれぞれ独立に、-Link-(CH2)n-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10、-Link-(CH2)m-C(-O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11、-Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP;
を形成し;
Linkはそれぞれ独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m、-(CH2)n-Zg-(CH2)n、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-または-Het-であり;
CAPはそれぞれ独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、-ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-ヘテロアリール-W、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-ZgR13、-CR10(ZgR13)(ZgR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環式糖またはオリゴ糖、環式アミノ糖またはオリゴ糖、
Arはそれぞれ独立に、フェニル、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルの置換基は、OH、OCH3、NR13R13、Cl、FおよびCH3またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基であり;
Wはそれぞれ独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-ZgR13、-CR10(ZgR13)(ZgR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環式糖またはオリゴ糖、環式アミノ糖またはオリゴ糖、
R6はそれぞれ独立に、-R7、-OR7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
ここで、2個のR6が-OR11であり、フェニル環上で互いに隣接して位置する場合、2個のR6のアルキル部分は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成し、
R7はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは-CH2(CHOR)8 m-R10であり;
R8はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニルであるか、または
R9はそれぞれ独立に、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13または-C(=O)R13であり;
R10はそれぞれ独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13または-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OHであり;
Zはそれぞれ独立に、-CHOH、-C(=O)、-(CH2)n-、-CHNR13R13、C=NR13または-NR13であり;
R11はそれぞれ独立に、低級アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり;
R13はそれぞれ独立に、水素、R7、R10、-(CH2)m-NR13R13、
+
-(CH2)m-NR13R13R13、
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR13R13、-(CH2)m-NR10R10
+
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR13R13R13、
Hetはそれぞれ独立に、-NR13-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NR13-、-NHSO2-、-NR13CO-または-CONR13-であり;
gはそれぞれ独立に、1から6の整数であり;
mはそれぞれ独立に、1から7の整数であり;
nはそれぞれ独立に、0から7の整数であり;
Qはそれぞれ独立に、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、環中の最高3個のQは窒素原子であり;
Vはそれぞれ独立に、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)mNR7R7、-(CH2)m-
+
NR11R11R11、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10、
+
-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11R11
であり、但し、Vが窒素原子に直接結合している場合には、Vは独立に、R7、R10または(R11)2であってもよく;
但し、いずれか2個の-CH2OR8基が相互に1,2-または1,3-で位置する場合、R8基は結合して、一置換または二置換環式1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成してもよい]。 - Yは-NH2である、請求項1に記載の化合物。
- R2は水素である、請求項2に記載の化合物。
- R1は水素である、請求項3に記載の化合物。
- Xは塩素である、請求項4に記載の化合物。
- R3は水素である、請求項5に記載の化合物。
- RLはそれぞれ水素である、請求項6に記載の化合物。
- oは4である、請求項7に記載の化合物。
- pは0である、請求項8に記載の化合物。
- xは単結合を表す、請求項9に記載の化合物。
- R6はそれぞれ水素である、請求項10に記載の化合物。
- 最高1個のQが窒素原子である、請求項11に記載の化合物。
- 1個のQも窒素原子ではない、請求項12に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPは、チアゾリジンジオンである、請求項14に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPはテトラゾールである、請求項14に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPは、N,N-ジメチルスルホンアミドである、請求項14に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPは、スルホンアミドである、請求項14に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPは、オキサゾリジンジオンである、請求項14に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPは、-C(=O)NR10Arである、請求項14に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPは、イミダゾールである、請求項14に記載の化合物。
- Linkは、-O-であり、CAPは、シアノである、請求項14に記載の化合物。
- CAPは、-SO2NH-CR7R10-Zg-R7である、請求項14に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-C(=O)NR10N10である、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11である、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12である、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-C(=O)NR10R10である、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11である、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12である、請求項1に記載の化合物。
- R5は、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
- xは、単結合である、請求項1に記載の化合物。
- 前記のヘテロアリールは、ピリジル、ピラジル、チナジル、フリル、フルフリル、チエニル、テトラジル、チアゾリジンジオニルおよびイミダゾイル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、キノリル、インドリル、アデニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、1,2,3-トリアジル、1,2,4-トリアジル、1,3,5-トリアジル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリルまたはプテルジルである、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容できる塩の形態である、請求項1に記載の化合物。
- oとpの合計は4から10である、請求項1に記載の化合物。
- Linkはそれぞれ独立に、-O-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13、−NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、または-Het-である、請求項1に記載の化合物。
- Linkはそれぞれ独立に、-(CH2)n-、-NR13-C(=O)-NR13、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m、-(CH2)n-Zg-(CH2)n、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-または-Het-である、請求項1に記載の化合物。
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