KR20070052317A - 환형 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨 채널차단제 - Google Patents

환형 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨 채널차단제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 본 발명의 나트륨 채널 차단제를 이용한 각종 치료 방법을 포함한다.
나트륨 채널 차단제, 피라지노일구아니딘

Description

환형 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 {CYCLIC AMIDE ＆ ESTER PYRAZINOYLGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 본 발명의 나트륨 채널 차단제를 이용한 각종 치료 방법을 포함한다.
주변 환경과 신체 간의 계면에 있는 점막 표면은 다수의 "선천적 방어기구(innate defense)", 즉 보호 메커니즘을 진화시켜 왔다. 이러한 선천적 방어기구의 주된 형태는 이들 표면을 액체로 소제하는 것이다. 전형적으로, 점막 표면상의 액체층의 양은 종종 물(및 양이온 카운터 이온)과 커플링된 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 반영하는 상피액 분비와, 종종 물 및 카운터 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -)과 커플링된 Na+ 흡수를 반영하는 상피액 흡수 간의 평형을 반영한다. 점막 표면의 다수 질환은 분비(과소)와 흡수(상대적으로 과대) 간의 불균형으로 초래되는 이들 점막 표면상의 지나치게 적은 보호액에 의해 유발된다. 이러한 점막 기능장애를 특징짓는 결함이 있는 염 수송 과정은 점막 표면의 상피층에 있다.
점막 표면상의 보호액 층을 보충하기 위한 일 방법은 Na+ 채널과 액체 흡수 를 차단함으로써 시스템을 "재-평형"시키는 것이다. Na+와 액체 흡수의 속도-제한 단계를 매개하는 상피 단백질은 상피세포 Na+ 채널(ENaC)이다. ENaC는 상피의 선단면(apical surface) 상에, 즉 점막 표면-환경 계면에 위치한다. 따라서, ENaC-매개 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위해서는, (ENaC의 세포외 도메인으로부터 차단하는) 아밀로라이드 계통의 ENaC 차단제를 점막 표면에 전달하고, 중요하게는 치료적인 효용을 성취하기 위해 이 부위에서 유지시켜야 한다. 본 발명은 점막 표면상의 과소량의 액체를 특징으로 하는 질환, 및 이들 질환의 치료를 위해 요구되는, ENaC로부터 증가된 효력, 감소된 점막 흡수와 느린 해리("비-결합" 또는 분리)를 발휘하도록 디자인된 "국소" 나트륨 채널 차단제를 기술한다.
만성 기관지염(CB)의 가장 일반적이고 치명적인 유전형인 낭포성 섬유증(CF)을 포함한 만성 기관지염은 신체가 폐로부터 정상적으로 점액을 제거하는 데 실패하였음을 반영하고, 궁극적으로는 만성 기도 감염을 일으키는 질환이다. 정상적인 폐의 경우에, 만성 폐내 기도 감염(만성 기관지염)에 대한 1차 방어는 기관지 기도 표면으로부터 점액의 연속적인 제거에 의해 매개된다. 건강한 상태에서 이러한 기능은 폐로부터 잠재적 유해 독소 및 병원체를 효과적으로 제거한다. 최근의 자료에 따르면 CB와 CF 양자 모두에서 초기에 발생하는 문제, 즉 "기본적 결함"은 기도 표면으로부터 점액 제거의 실패임을 시사하고 있다. 점액 제거의 실패는 기도 표면상의 액체와 뮤신의 양 사이의 불균형을 반영한다. 이러한 "기도 표면액"(ASL)은 혈장과 유사한 비율로(즉, 등장성) 주로 염과 물로 이루어져 있다. 뮤신 거대 분자는 흡입된 박테리아를 정상적으로 포획하여 페리실리어리액(PCL: periciliary liquid)으로 불리는 수성 저-점도 용액에서 고동치는(beat) 섬모의 작용을 통해 폐 밖으로 수송하는 잘 정의된 "점액층"을 조직하게 된다. 질환 상태에서는, 기도 표면상의 ASL로서 점액의 양에 있어 불균형이 존재한다. 이러한 불균형은 ASL의 상대적인 감소를 가져오고, 이는 다시 점액 농축, PCL의 윤활 활성의 감소 및 섬모 활동을 통한 점액의 구강으로의 제거 부전을 초래하게 된다. 폐로부터 점액의 기계적인 제거가 감소하면 기도 표면에 부착성인 점액의 만성적인 박테리아 집락 형성을 초래하게 된다. 이렇게 되면 박테리아가 만성적으로 체류하게 되고, 국소용 항미생 물질은 만성적으로 점액이 포획한 박테리아를 사멸시키지 못하게 되며, 그 결과 이러한 유형의 표면 감염에 대해 신체가 만성적인 염증 반응을 일으키게 되고 이는 CB 및 CF 증후군을 초래하게 된다.
미국에서 현재 이러한 질병에 시달리고 있는 인구는 후천성(주로 흡연 노출에 기인) 만성 기관지염 환자의 경우 12,000,000명에 달하고, 유전형 낭포성 섬유증 환자는 대략 30,000명에 이른다. 유럽의 경우, 양 집단이 대략 동수이다. 아시아의 경우, CF는 거의 없지만, CB의 발병률은 높으며 세계의 다른 곳과 마찬가지로 증가 일로에 있다.
현재로서는 이들 질환의 원인이 되는 기본적 결함의 수준에서 CB 및 CF를 특이적으로 치료하는 제품에 대한 미충족 의료수요(unmet medical need)가 크다. 만성 기관지염과 낭포성 섬유증에 대한 현재의 치료법은 이들 질환의 증상 및/또는 만발 효과(late effects)를 치료하는 데 주안점을 두고 있다. 따라서, 만성 기관 지염의 경우, 베타-효능제, 흡입형 스테로이드, 항-콜린성 제제 및 경구용 테오필린과 포스포디에스테라제 억제제가 모두 개발 중에 있다. 그러나, 이들 약물 중 어느 것도 폐로부터 점액 제거의 실패와 관련된 근본적인 문제를 효과적으로 치료하지 못한다. 마찬가지로, 낭포성 섬유증의 경우에도, 동일 범주의 약리학적 제제가 사용되고 있다. 이러한 치료 전략은 부착성 점액 덩어리에서 성장하는 박테리아를 사멸하고자 시도하였으나 수포로 끝난, 호중구에 의해 폐에 침착된 DNA를 CF 폐로부터 제거하도록 디자인된 좀더 최근의 전략("Pulmozyme"; Genentech)에 의해, 및 박테리아의 부착성 점막 플라크를 제거하기 위하여 폐 자체의 사멸 메커니즘을 증강시키도록 디자인된 흡입형 항생제("TOBI")의 사용을 통해 보완되어 왔다. 신체의 일반 원칙은 개시되는 병변이 치료되지 않으면, 이 경우에는 점액 저류/폐색시, 박테리아 감염은 만성이 되고 항미생물 요법이 점점 듣지 않게 된다는 것이다. 따라서, CB 및 CF 폐 질환 모두에 대한 주된 미충족 치료수요는 기도 점막을 재수화하고(즉, ASL 용적의 복구/확대) 폐로부터 박테리아와 함께 점액의 제거를 촉진하는 효과적인 수단이다.
R.C. Boucher의 US 특허 No. 6,264,975는 점막 표면 수화용 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제의 사용을 기재하고 있다. 익히 알려진 이뇨제인 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 대표되는 이들 화합물이 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 비교적 무력하다는 것이며 이러한 점은 폐에 의해 흡입될 수 있는 약물의 양이 제한되기 때문에 중요하며, (2) 신속히 흡수됨에 따라, 점막 표면상에서의 약물 반감기를 제한하게 되고; (3) ENaC로부터 자유로이 해리될 있다는 심각한 단점을 안고 있다. 이들 잘 알려진 이뇨제에서 구체화되는 이들 단점의 총화는 결국 점막 표면을 수화하기 위한 치료상의 이점을 갖추기에는 효능 및/또는 점막 표면상 유효 반감기가 불충분한 화합물의 생성으로 나타난다.
분명한 점은 CB/CF 환자의 폐로부터 점액 제거능 복구에 좀더 효과적인 약물이 필요하다는 것이다. 이들 새로운 요법의 가치는 CF 및 CB 집단 양자 모두에 대해 수명의 질과 존속기간의 향상으로 반영될 것이다.
신체내 및 신체상의 기타 점막 표면은 이들 표면상의 보호성 표면액의 정상적인 생리기능에 있어서 미묘한 차이를 보이지만 질환의 병태생리학은 공통적인 주제, 즉 너무 적은 보호성 표면액을 반영한다. 예를 들면, 구내건조증(건조 구강)에 있어서, 구강은 이로부터 지속적인 Na+(ENaC) 수송-매개성 액체 흡수에도 불구하고 이하선, 설하선 및 하악선의 액체 분비 부전에 기인하여 액체가 고갈된다. 마찬가지로, 건성 각결막염(안구 건조)은 결막 표면상의 지속적인 Na+ 의존성 액체 흡수에도 불구하고 누선의 액체 분비 부전에 의해 발병된다. 비부비동염(Rhinosinusitis)의 경우, CB에서와 같이, 뮤신 분비와 상대적인 ASL 고갈 간의 불균형이 존재한다. 마지막으로, 위장관의 경우에는, 회장 말단부에서의 증가된 Na+ (및 액체) 흡수와 연계된, 전반부 소장에서의 Cl- (및 액체) 분비 부전으로 인해 말초성 장 폐색 증후군(DIOS)이 초래된다. 연로한 환자의 경우에, 하행 결장에서의 과도한 Na+(및 용량) 흡수는 변비와 게실염을 일으킨다.
오천 만 미국인과 수억 명의 세계 다른 나라 국민이 고혈압과, 뒤에 울혈성 심부전에 이르게 하고 사망률을 증가시키게 되는 후속되는 후유증으로 고생하고 있다. 이는 서방 국가의 주된 사인이며 이에 따라 이들 질환을 치료할 신약이 필요한 실정이다. 따라서, 이외에도, 본 발명의 신규 나트륨 채널 차단제 중 일부는 신장을 표적화 하도록 디자인될 수 있으며, 그에 따라 고혈압, 울혈성 심부전(CHF)과 기타 심혈관 질환 치료용 이뇨제로서 사용될 수도 있다. 이들 신 제제는 단독으로 사용될 수 있거나 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 심혈관제와 병용될 수 있다.
본 발명의 목적은 공지 화합물에 비해서 효능이 높고/높거나 점막 표면으로부터의 흡수 속도가 낮고/낮거나 가역성이 낮은 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드 (amiloride), 벤자밀 (benzamil), 및 펜나밀 (phenamil) 등의 공지 화합물에 비해서, 효능이 높고/높거나 점막 표면으로부터의 흡수 속도가 낮고/낮거나 가역성이 낮은 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 공지 화합물보다 연장된 점막 표면상 약력학적 반감기를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수용액, 특히, 0.12 내지 0.9 % 식염수에 대한 용해도가 높으므로, 뉴블라이저 (nebulizer), 스프레이, 미스트(mist) 및 액적(droplets) 등의 적합한 방법에 의해 환자의 점막 표면에 편리하게 투여될 수 있는 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 부가성 프로톤화가능한 질소를 함유하는 상기 화학식 1의 화합물은, 그것을 함유하지 않은 공지 화합물에 비해서 수용액에 대한 용해도가 높다.
본 발명의 또 다른 목적은 (1) 공지 화합물에 비해서, 점막 표면, 특히, 기도 표면으로부터의 흡수 속도가 낮고, (2) 점막 표면에 투여된 후, 상기 점막 표면으로부터 흡수될 때, 투여된 모 화합물보다 나트륨 채널 차단 효능이 저하된 그것의 대사 유도체로 생체 내 변환되는 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아밀로라이드, 벤즈밀 및 펜나밀 등의 공지 화합물에 비해서 효능이 높고/높거나 점막 표면으로부터의 흡수 속도가 낮고/낮거나 가역성이 낮은 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 기존 화합물보다 연장된 점막 표면상 약력학적 반감기를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 심혈관 질환 치료의 용도로써 신장을 표적으로 하는 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 특성을 이용한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 나타내는 피라지노일구아니딘류 화합물을 이용하여 달성될 수 있다.
Figure 112007021469418-PCT00001
(I)
여기서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-술포닐, 또는 페닐-저급 알킬-술포닐이고; Y는 수소, 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2이고; R1은 수소 또는 저급 알킬이고; 각 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, 또는
Figure 112007021469418-PCT00002
이고;
여기서 두 개의 -CH2OR8이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8들이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 화학식 (A), 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐) 저급 알킬, 저급-(알킬페닐 알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이고, 단, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 하기 화학식 (A)이고;
Figure 112007021469418-PCT00003
여기서, 각 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure 112007021469418-PCT00004
, 또는
Figure 112007021469418-PCT00005
이고,
여기서 두 개의 -CH2OR8 기가 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8들이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
각 o는, 독립적으로, 0 내지 10의 정수이고;
각 p는, 독립적으로, 0 내지 10의 정수이고;
단, 각 인접 사슬에서의 각 o와 p의 합은 1 내지 10이고;
각 x는, 독립적으로, O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10 이거나, 단일 결합을 나타내고;
각 R5은, 독립적으로, -(CH2)n-CO2R13, Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mZg-CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-CONH-C(-NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n- (CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m- CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-CONR13R13, Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg- CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7COR13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg- (CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg- (CHOR8)-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(-NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13, Het- (CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13이고;
여기서, 두 개의 -CH2OR8이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
각 R6은, 독립적으로, -R5, -R7, -OR8, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure 112007021469418-PCT00006
, 또는
Figure 112007021469418-PCT00007
이고;
여기서, 두 개의 R6은 -OR11이고, 페닐 고리상에서 서로 인접하면, 상기 두 R6 의 알킬 부분이 서로 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
여기서, 두 개의 -CH2OR8들이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8들이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
각 R7은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 -CH2(CHOR)8 m-R10이고;
각 R8은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라히드로피라닐, 또는
Figure 112007021469418-PCT00008
이고;
각 R9는, 독립적으로, -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, 또는 -C(=O)R7이고;
각 R10은, 독립적으로, -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH이고;
각 Z는, 독립적으로, CHOH, C(=0), -(CH2)n-CHNR7R10, C=NR10, 또는 NR10 이고;
각 R11는, 독립적으로, 저급 알킬이고;
각 R12는, 독립적으로, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 CH2- (CHOH)n-CH2OH이고;
각 R13은, 독립적으로, 수소, R7, R10, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)mNR7R7,
Figure 112007021469418-PCT00009
, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)mNR10R10, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7,
Figure 112007021469418-PCT00010
,
Figure 112007021469418-PCT00011
,
Figure 112007021469418-PCT00012
,
Figure 112007021469418-PCT00013
,
Figure 112007021469418-PCT00014
,
Figure 112007021469418-PCT00015
,
Figure 112007021469418-PCT00016
, 또는
Figure 112007021469418-PCT00017
이고;
단, R13 중 적어도 하나는 수소, R7, 또는 R10 이외의 기여야 하며;
또한, NR13R13은 그 자체로 결합가능하여 하기 화합물 중의 하나를 포함하는 고리를 형성하여야 하고;
Figure 112007021469418-PCT00018
,
Figure 112007021469418-PCT00019
,
Figure 112007021469418-PCT00020
,
Figure 112007021469418-PCT00021
;
각 Het는, 독립적으로, -NR7, -NR10, -S-, -SO- 또는, -SO2-, -0-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NR7CO-, 또는 -CONR7- 이고;
각 g는, 독립적으로, 1 내지 6의 정수이고;
각 m는, 독립적으로, 1 내지 7의 정수이고;
각 n은, 독립적으로, 0 내지 7의 정수이고;
각 Q는, -독립적으로,-CHR5,-CHR6,-NR5,-NR7, -NR10, -NR13, -S-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
하나의 고리에는 최대 세 개의 Q가 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 Q는 -CR5R6 또는 -NR5이여야 하며;
각 V는 독립적으로, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7,
Figure 112007021469418-PCT00022
, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n(CHOR)8 m-(CH2)mNR7R7, 또는
Figure 112007021469418-PCT00023
이고, 단 V가 질소 원자와 직접 결합하면, V도 역시 독립적으로, R7, R10, 또는 (R11)2이고;
여기서, 상기 화합물 중의 어느 하나에 대하여, 두 개의 -CH2OR8이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
상기 화합물 중의 어느 하나는 그것의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 상기 화합물은 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물 모두를 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 각 -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로 -(CH2)n-CHNH2(C=N)-NR13R13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)m-NH-C(=NH)-NR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NHR13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -(CH2)n-CONHCH2(CHOH)m-CONHR13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13은 상술 한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2CONR13R13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R13)2이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR13R13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 R5는 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, 하기 화합물 중의 하나이다:
-0-CH2CHOHCH2CONR13R13
-OCH2CHOHCH2CO2R13 OCH2CH2CONR13R13
-OCH2CH2NHCOR13
-CH2CH2CONR13R13
-OCH2CH2CONR13R13 O-(CH2)m-CO2R13
-(CH2)m-CO2R13
-OCH2CH2CO2R13
-OCH2CO2R13
-0-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R13)2
-NHCH2(CHOH)2-CONR13R13
-OCH2CO2R13
-NHSO2(CH2)2CONR13R13
-(CH2)m-NH-C(=O)-OR13
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR13
-(CH2)n-NH-C(=O)-R13
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-R13
-O-CH2C(=O)NR13R13
-CH2NCO2R13
-NHCO2R13
-OCH2CH2CH2CH2CONR13R13
-SO2CH2CH2CONR13R13
-OCH2CH2CHOHCH2CONR13R13
-OCH2CH2NHCO2R13
-NH-C(=NH2)-NR13R13
-OCH2-(α-CHOH)2-CONR13R13
-OCH2CHOHCH2CONHR13
-(CH2)m-CHOH-CH2-NHCO2R13
-O-(CH2)m-CHOH-CH2-CO2R13
-(CH2)m-NHC(O)OR13
-O-(CH2)m-NHC(O)OR13
-OCH2CH2CH2CONHR13
-OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2CONHR13
-OCH2CH2CONH(CH2[(CHOH)2CH2NH2)]2
-(CH2)4-NHCO2R13
-(CH2)4-CONR13R13
-(CH2)4-CO2R13
-OCH2CH2CONHSOCH2CH2N(CH3)2
-O-(CH2)m-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)n-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)3-NH CO2R13-(CH2)3CONHCO2R13
-O-(CH2)m-NH-NH-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)n-NH-NH-C(=NH)-N(R13)2
-O-CH2-CHOH-CH2-NH-C(=NH)-N(R13)2
본 발명은 또한 상술한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 점막 표면의 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 점막 방어 기구를 복구하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 나트륨 채널에 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는 ENaC를 차단하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 상기 점막 표면 내 점액 제거를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 만성 기관지염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 비부비동염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 비도에 투여하는 것을 포함하는 비강 탈수를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 비강 탈수는 상기 대상에게 건조 산소를 투여함으로써 발생된다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 부비동염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 폐렴을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 인공호흡기(ventilator)를 통하여 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 포함하는 인공호흡기-유도성 폐렴을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 원발성 섬모 운동장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 중이염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 진단 목적으로 객담을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 기종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 안구 건조를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 안구 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 각막 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 쉐그렌 질환(Sjogren's disease)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 질관에 투여하는 것을 포함하는 질 건조를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부 건조를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상의 구강에 투여하는 것을 포함하는 구강 건조증(xerostomia)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여 하는 것을 포함하는 말초성 장폐색 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 식도염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 변비를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법의 일례에서, 상기 화합물은 경구, 좌약 또는 관장 투여된다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 만성 게실염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 혈압 강하 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 부종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 이뇨를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 나트륨염 배설을 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 나타내는 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염분 배설을 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물이 아밀로라이드, 벤즈밀, 및 펜아밀 등의 공지 화합물에 비해서, 효능이 높고/높거나, 점막 표면, 특히, 기도 표면으로부터의 흡수 속도가 낮고/낮거나, ENaC와의 상호 작용에 있어 가역성이 낮은 사실을 발견함으로써 이루어졌다. 따라서, 상기 화학식 1의 화합물은 이들 공지 화합물보다 연장된 점막 표면상 약력학적 반감기를 갖는다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 속하는 특정 화합물이 투여된 후, 상기 점막 표면으로부터 흡수 시에, 투여된 모 화합물보다 나트륨 채널 차단 효능이 저하된 그것의 대사 유도체로 생체 내 변환된다는 사실을 발견함으로써 이루어졌다. 상기 중요한 특성은 본 화합물이 신장 등의 수용체 내에서 의도하지 않은 위치에 있는 나트륨을 차단하여 바람직하지 않은 부작용의 발생을 감소시킬 수 있음을 의미한다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 포함되는 특정 화합물이 수용액, 특히, 0.12 내지 0.9 %의 식염수에 대한 용해도가 높아서, 뉴블라이저, 스프레이, 미스트 및 액적 등의 적합한 방법을 이용하여 환자의 점막 표면에 편리하게 투여될 수 있다는 사실을 발견함으로써 이루어졌다. 따라서, 상기 화학식 1의 화합물은 부가성 프로톤화가능한 질소가 결핍된 공지 화합물에 비해서 수용액에 대한 용해도가 더 높다.
상기 화학식 1의 화합물에서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 비치환 또는 치환 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-술포닐, 또는 페닐-저급 알킬-술포닐이다. 이 중에서, 할로겐이 바 람직하다.
할로겐의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 상기 할로겐 중에서 염소 및 브롬이 바람직하다. 이 중에서, 염소가 더 바람직하다. 이는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "할로겐"에 적용가능하다.
여기서 사용된 용어 "저급 알킬"은 여덟 개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 이러한 범위는 탄소 원자의 특정값 (specific values)과 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7의 사이 범위를 모두 포함한다. 용어 "알킬"은 선형, 가지형 및 환형 알킬기 등의 모든 형태의 알킬기를 포함한다. 이는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "저급 알킬"에 적용가능하다. 저급 알킬의 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 아이소프로필 등을 들 수 있다.
상기 페닐기의 치환기는 할로겐을 포함한다. 특히 바람직한 할로겐 치환기는 염소와 브롬이다.
Y는 수소, 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2일 수 있다. 상기 저급 알콕시기의 알킬 부분은 상술한 바와 같다. 단핵 아릴의 예로는 페닐기를 포함한다. 상기 페닐기는, 상술한 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다. Y는 -N(R2)2인 것이 바람직하다. 각 R2가 수소인 -N(R2)2가 특히 바람직하다.
R1은 수소 또는 저급 알킬일 수 있다. R1로서 수소가 바람직하다.
각 R2는, 독립적으로, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, 또는
Figure 112007021469418-PCT00024
일 수 있다.
이 중에서, R2는 수소 및 저급 알킬, 특히, C1-C3 알킬이 바람직하다. 이 중에서, 수소가 특히 바람직하다.
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 화학식 (A), 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐) 저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딘-저급 알킬이되, 단, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 하기 화학식 (A)여야 한다.
R3 및 R4 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 화학식 (A)인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (A)에서, -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p- 부분은 방향족 고리와 결합한 알킬렌 기를 정의한다. 각 인접 사슬에서의 o와 p의 합은 1 내지 10인 조건 하에서, 변수 o와 p는 각각 0 내지 10의 정수일 수 있다. 따라서, 각 o와 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. 바람직하게는, o와 p의 합은 2 내지 6이다. 특히 바람직하게는, o와 p의 합은 4이다.
상기 알킬렌 사슬 내 연결기인, X는 O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10 이거나, 단일 결합을 나타낼 수 있다.
따라서, x가 단일 결합이면, 상기 방향족 고리와 결합한 알킬렌 사슬은 화학식 -(C(RL)2)o+p-으로 나타내고, 여기서 총합 "o + p"는 1 내지 10이다.
각 RL은, 독립적으로, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure 112007021469418-PCT00025
, 또는
Figure 112007021469418-PCT00026
일 수 있다.
바람직한 RL은 -H, -OH, 또는 각 R7이 수소인 -N(R7)2를 포함한다.
화학식 (A) 내에 있는 알킬렌 사슬에서, 탄소 원자에 결합된 RL 중 하나가 수소가 아니면, 그 탄소 원자에 결합된 다른 RL은 수소인 것이 바람직하다. 이를 화학식으로 나타내면, -CHRL-이다. 알킬렌 사슬에서 RL 중 최대 둘은 수소가 아니면서, 그 사슬에 있는 다른 RL은 수소인 것도 바람직하다. 보다 바람직하게는, 알킬렌 사슬에서 RL 중 단 하나만이 수소가 아니면서, 그 사슬에 있는 다른 RL들은 수소이다. 이러한 양태에서, x는 단일 결합인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 알킬렌 사슬 내에 있는 모든 RL은 수소이다. 이들 양태에서, 상기 알킬렌 사슬은 -(CH2)o-x-(CH2)p-으로 나타낸다.
상기 화학식 (A)의 고리에는 하나의 R5가 있다. 각 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-CO2R13, Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mZg-CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m- Zg-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(-NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)nCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)nSO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n- (CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, - (CH2)nCONR13R13, Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-CONR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)-Zg-(CH2)mCONR7COR13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg- CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg- (CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)- NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13이고;
여기서, 두 개의 -CH2OR8이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8들이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성한다.
본 발명의 양태에 따르면, 각 -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -(CH2)n-CHNH2(C=N)-NR13R13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)m-NH-C(=NH)-NR13R13은 상술한 구 조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NHR13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -(CH2)n-CONHCH2(CHOH)m-CONHR13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, -NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2CONR13R13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로 -O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R13)2이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13은 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로 -O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR13R13이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 각 R5는 상술한 구조들의 범주에 속하고, 독립적으로, 하기 화합물 중의 하나이다:
-0-CH2CHOHCH2CONR13R13
-OCH2CHOHCH2CO2R13 OCH2CH2CONR13R13
-OCH2CH2NHCOR13
-CH2CH2CONR13R13
-OCH2CH2CONR13R13 O-(CH2)m-CO2R13
-(CH2)m-CO2R13
-OCH2CH2CO2R13
-OCH2CO2R13
-0-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R13)2
-NHCH2(CHOH)2-CONR13R13
-OCH2CO2R13
-NHSO2(CH2)2CONR13R13
-(CH2)m-NH-C(=O)-OR13
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR13
-(CH2)n-NH-C(=O)-R13
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-R13
-O-CH2C(=O)NR13R13
-CH2NCO2R13
-NHCO2R13
-OCH2CH2CH2CH2CONR13R13
-SO2CH2CH2CONR13R13
-OCH2CH2CHOHCH2CONR13R13
-OCH2CH2NHCO2R13
-NH-C(=NH2)-NR13R13
-OCH2-(α-CHOH)2-CONR13R13
-OCH2CHOHCH2CONHR13
-(CH2)m-CHOH-CH2-NHCO2R13
-O-(CH2)m-CHOH-CH2-CO2R13
-(CH2)m-NHC(O)OR13
-O-(CH2)m-NHC(O)OR13
-OCH2CH2CH2CONHR13
-OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2CONHR13
-OCH2CH2CONH(CH2[(CHOH)2CH2NH2)]2
-(CH2)4-NHCO2R13
-(CH2)4-CONR13R13
-(CH2)4-CO2R13
-OCH2CH2CONHSOCH2CH2N(CH3)2
-O-(CH2)m-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)n-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)3-NH CO2R13-(CH2)3CONHCO2R13
-O-(CH2)m-NH-NH-C(=NH)-N(R13)2
-(CH2)n-NH-NH-C(=NH)-N(R13)2
-O-CH2-CHOH-CH2-NH-C(=NH)-N(R13)2
화학식 (A)의 고리에는 네 개의 R6이 있다. 각 R6은, 독립적으로, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10- CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure 112007021469418-PCT00027
, 또는
Figure 112007021469418-PCT00028
이다.
부가하여, 상기 복수 개의 R6 중 하나는 상술한 바와 같은 광범위한 정의에 속하는 R5 중 하나일 수 있다.
두 개의 R6은 -OR11이고, 페닐 고리상에 서로 인접하면, 이들 R6의 알킬 부분들이 서로 결합하여, -O-CH2-O-로 나타내는, 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있다.
상술한 바와 같이, R6은 수소일 수 있다. 따라서, 1, 2, 3 또는 4개의 R6는 수소가 아닐 수도 있다. 바람직하게는, 최대 세 개의 R6이 수소가 아니다.
각 g는, 독립적으로, 1 내지 6의 정수이다. 따라서, 각 g는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
각 m은, 독립적으로, 1 내지 7의 정수이다. 따라서, 각 m는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다.
각 n은, 독립적으로, 0 내지 7의 정수이다. 따라서, 각 n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다.
각 Q는, 독립적으로, -CHR5, -CHR6, -NR5, -NR7, -NR10, -NR13, -S-, -SO-, 또는 -SO2-이고, 여기서 하나의 고리에는 최대 세 개의 Q는 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 Q는 -CR5R6 또는 -NR5이여야 한다.
따라서, 하나의 고리에는 하나, 둘, 세 개의 질소 원자가 존재할 수 있다. 바람직하게는, 최대 두 개의 Q가 질소 원자이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Y는 -NH2이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R2는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R1은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, X는 염소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R3은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, RL은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, o는 4이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, p는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, o와 p의 합은 4이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, X는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 최대 하나의 Q가 질소 원자이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, Q는 질소가 아니다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
X는 할로겐이고;
Y는 -N(R7)2이고;
R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 -R7, -OR7, CH2O7, 또는 -CO2R7이고;
R3은 화학식 (A)이고;
R4는 수소 또는 화학식 (A), 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
X는 클로로 또는 브로모이고;
Y는 -N(R7)2이고;
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
상술한 바와 같이, 최대 세 개의 R6이 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 최대 세 개의 RL이 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 최대 두 개의 Q가 질소 원자이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
Y는 -NH2이고;
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
R4는 수소이고;
상술한 바와 같이, 최대 한 개의 RL이 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 최대 두 개의 R6이 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 최대 한 개의 Q가 질소 원자이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112007021469418-PCT00029
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112007021469418-PCT00030
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112007021469418-PCT00031
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112007021469418-PCT00032
상기 화학식 1의 화합물은 제조되어 자유 염기로써 이용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 제조되어 약학적으로 허용가능한 염으로써 이용될 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하거나 증강하고, 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예로서, (a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산으로 형성된 산부가염; (b) 아세트산, 옥살산, 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 구연산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 팔미트산, 타닌산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나트탄렌디술폰산, 폴리칼락투론산, 말론산, 술포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토산, 파모산, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 젖산 등의 유기산으로 형성된 염; (c) 염소, 브롬 및 요오드 등의 원소의 양이온으로부터 형성된 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 범주에 속하는 화합물은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 라세미 화합물의 모두를 포함하는 점을 주지하여야 한다. 이러한 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체의 모든 혼합물도 본 발명의 범주에 속한다.
특정 이론에 제한되지 않으면서, 상기 화학식 1의 화합물은 생체 내 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 것으로 여겨진다. 점막 표면에 존재하는 상피성 나트륨 채널을 차단함으로써, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시킨다. 이러한 효과는 점막 표면상에 있는 보호성 지질의 부피를 증가시키고, 그 시스템을 재조정하여, 질병을 치료한다.
또한, 본 발명은 상술한 화학식 1의 화합물의 특성을 이용하는 치료 방법을 제공한다. 그러므로, 상기 발명의 방법에 의해 치료되는 대상은 낭포성 섬유증, 원발성 섬모 운동장애, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환 환자들, 인공호흡 환자들, 급성 폐렴 환자들 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 상기 활성 화합물을 환자의 적어도 하나의 폐에 투여한 후, 그 환자로부터 객담 시료를 유도하거나 이를 모아서, 환자로부터 객담 시료를 얻는 데 이용된다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 에어로졸 (액체 또는 건조 분말) 또는 세척(lavage)을 통해 호흡기 점막 표면에 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상은 보충 산소를 비강 투여하는 환자 (기도 표면을 건조화하는 투약 방식); 비강 기도 표면에 영향을 미치는 알러지성 질환 또는 반응(예를 들면, 화분, 먼지, 동물의 헤어 또는 파티클, 곤충 또는 곤충의 파티클 등에 대한 알러지 반응)이 있는 환자들; 비강 기도 표면의 세균성 감염 (예를 들면, 황색 포도구균 (Staphylococcus aureus)과 같은 포도상구균, 헤 모필루스(Hemophilus) 인플루엔자 감염, 페렴구균(Streptococcus pneumoniae) 및 가피 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 감염 등) 환자들; 비강 기도 표면에 영향을 주는 염증성 질환이 있는 환자들; 및 부비동염 (상기 활성제나 작용제는 부비동내에 체류된 유체의 배수를 촉진하는 데 유효한 양만큼 투여되어, 상기 부비동내 체류된 점액 분비물의 배액(drainage)을 촉진한다) 또는 비부비동염(Rhinosinusitis) 환자들도 포함한다. 본 발명의 화합물은 비강-부비동 표면에 에어로졸과 점액 등의 국소 전달에 의해 투여된다.
본 발명의 화합물은 기도 이외의 점막의 표면을 수화하는 데 이용될 수 있다. 이러한 점막 표면은 위장, 구강, 비뇨생식기, 안구, 내이, 및 중이 표면을 포함한다. 이를 테면, 본 발명의 활성 화합물은 국소(locally/topically), 구강, 직장 등의 적절한 방법을 통해 유효량만큼 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 심혈관계 관련 각종 기능을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항고혈압제 용도로써 유용하다. 상기 화합물은 혈압을 낮추고, 부종을 치료하는 데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 이뇨, 나트륨뇨, 염분배설을 촉진하는 데 유용하다. 상기 화합물은 단독으로 이용되거나, 베타 차단제, ACE 저해제, HMGCoA, 환원효소 저해제, 칼슘 채널 차단제, 고혈압과 울혈성 심장마비를 치료하여 심혈관성 사망을 감소시키기 위한 각종 심혈관제와 혼합하여 이용될 수 있다.
본 발명은 주로 인체의 치료와 관련되지만, 수의용으로 개와 고양이 등 각종 포유류의 치료에도 적용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 이용되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 자유 염기 형태일 수 있다. 상기 화합물의 자유 염기는 일반적으로 상기 염보다 수용액에 대한 용해도가 낮으므로, 자유 염기 조성물은 활성제가 폐로 보다 지속적으로 용리될 수 있게 해 준다. 용액에 용해되지 않고 입자 형태로 폐에 존재하는 활성제는 생리적 반응을 유도하는 데 이용될 수 없지만, 용액에 점차 용해되는 생체이용가능한 약물의 저장소로서의 역할을 한다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체 (이를 테면, 수용성 담체 용액) 내에 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일반적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 재흡수룰 저해하는 데 효과적인 양으로 상기 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물은 P2Y2 수용체 효능제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 (여기에서는 "활성제"로도 언급된다)과 병용될 수도 있다. 상기 조성물은 P2Y2 수용체 효능제, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염(여기에서는 "활성제"로도 언급된다)을 더 포함할 수 있다. 상기 P2Y2 수용체 효능제는 기도 표면, 특히, 비강 기도 표면에 의해 염소와 물의 분비를 자극하는 데 유효한 양만큼 포함된다. 바람직한 P2Y2 수용체 효능제는 미국 특허 제 6,264,975호의 컬럼 9-10, 미국 특허 제 5,656,256호, 및 미국 특허 제 5,292,498호에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본문의 참고 문헌으로서 포함된다.
본 발명의 화합물은 기관지 확장제와 혼합하여 이용될 수도 있다. 이러한 기관지 확장제는 에피네프린(epinephrine), 아이소프로테레놀(isoproterenol), 페 노테롤(fenoterol), 알부테롤(albutereol), 테르부탈린(terbutaline), 피르부테롤(pirbuterol), 비톨레롤(bitolterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 아이소에타린(iosetharine), 살메테롤(salmeterol), 지나포에이트(xinafoate) 등의 β-아드레날린 길항제; 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide) 등의 항콜린제; 테오필린(theophylline) 및 아미노필린(aminophylline) 등의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
이들 화합물은 여기서 기술한 활성 화합물보다 먼저, 또는 그와 동시에 공지된 방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체 (이를 테면, 수용성 담체 용액)내에 상술한 활성 화합물을 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 일반적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 기도 등의 점막 표면에 의한 물의 재흡수룰 저해하는 데 효과적인 양으로 상기 조성물에 포함된다.
여기서 기술된 활성 화합물은 국소, 구강, 직장, 질, 안구 및 피부 투여 등의 적합한 방법으로 점막 표면에 투여될 수 있다. 예를 들어, 변비 치료에 있어서, 상기 활성 화합물은 위장 점막 표면에 구강 또는 직장 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물은 멸균 생리식염수, 또는 희석 식염수, 또는 국소용 용액 등의 적합한 형태를 갖는 약학적으로 허용가능한 담체와, 구강 투여용 비말 및 정제 등으로써나, 직장 또는 비뇨생식기 투여용 좌약으로써, 혼합될 수 있다. 필요에 따라, 상기 활성 화합물의 용해도를 증진하기 위해, 상기 제형에 부형제를 포함할 수도 있다.
여기서 기술한 활성 화합물은 생리식염수 용액, 희석식염수 용액, 증류수 등의 약학적으로 허용가능한 담체에 상기 활성 화합물의 스프레이, 미스트 또는 액적 등의 적합한 방법에 의해 환자의 기도 표면에 투여될 수 있다. 이를 테면, 상기 활성 화합물은 미국 특허 제 5,789,391호(Jacobus)에 개시된 제형으로 제조하여 투여될 수 있고, 그 명세서는 본 발명의 참고 자료로서 본문에 그대로 포함된다.
본 발명을 구현하기 위해 제조되는 고체 또는 액체 입자성 활성제는, 상술한 바와 같이, 호흡가능한 또는 호흡불가능한 크기의 입자를 포함한다. 보다 상세하게는, 호흡가능성 입자는 흡입 시에 입과 후두를 통과하여 폐의 기관지와 폐포에 진입할 수 있을 정도로 충분히 작고, 호흡불가능성 입자는 후두를 통과하여 폐의 기관지와 폐포에 진입하지 못하고 비강 기도 통로에 남아 있을 정도로 충분히 크다. 일반적으로, 1 내지 5 ㎛ 크기를 갖는 입자(보다 바람직하게는, 4.7 ㎛)가 호흡가능하다. 호흡불가능한 크기의 입자는 약 5 ㎛보다 크고, 육안으로 식별가능한 크기를 갖는 액적에까지 이른다. 그러므로, 비강 투여를 위해서는, 비강내 체류를 확보하기 위해 10 내지 500 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자가 이용된다.
본 발명에 따른 제형의 제조에서는, 활성제, 상기 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 자유 염기는, 특히, 허용가능한 담체와 혼합되는 것이 일반적이다. 상기 담체는 상기 제형 내에 포함된 다른 성분들과 융화될 수 있어야 하고, 환자에게 해를 주지 않아야함은 물론이다. 상기 담체는 고체 또는 액체 중 하나, 또는 이들 모두여야 하고, 1회 복용 제형으로서 상기 화합물과 함께 제제되는 것이 바람직하다. 이를 테면, 상기 활성 화합물 0.5 내지 99 wt%을 포함하는 캡슐로 제 제될 수 있다. 1종 이상의 활성 화합물은 본 발명의 제형에 포함될 수 있는데, 이러한 제형은 주로 상기 구성 성분들의 혼합으로 이루어지는 공지된 조제법 중의 하나에 의해 제조된다.
미크론화된 활성제의 호흡가능성 또는 호흡불가능성 건조 입자를 포함하는 조성물은 막자와 사발로 상기 건조 입자를 분쇄한 후에, 상기 미크론화된 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 큰 응집체를 분쇄하거나, 분리하여 제조될 수 있다.
상기 입자성 활성제 조성물은 에어로졸의 형성을 촉진하는 분산제를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 분산제는 상기 활성제와 적절한 비율 (이를 테면, 1 : 1, 질량비)로 혼합된 락토오즈이다.
여기서 기술된 활성 화합물은 환자의 비도, 기관지, 및 폐를 포함한 기도 표면에 비강 드롭(drop), 미스트 등 당업계에 공지되어 있는 적합한 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 활성 화합물은 트랜스기관지경(transbronchoscopic) 세척에 의해 투여된다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, 대상이 흡입한 상기 활성 화합물에 포함된 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써, 폐의 기도 표면상에 상기 활성 화합물이 침착된다. 상기 호흡가능한 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 피검체의 폐에 에어로졸 입자를 투여하는 다양한 흡입기(inhaler)가 공지되어 있다.
미국, 캘리포니아, 팔로알토, 인해일 써래퓨틱 시스템즈(Inhale Therapeutic Systems, Palo Alto, California, USA)에서 개발된 흡입기 등이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 흡입기의 이용은 미국 특허 제 5,740,794호, 제 5,654,007호, 제 5,458,135호, 제 5,775,320호, 및 제 5,785,049호에 개시되어 있으며, 이들 모두 본 발명의 참고 자료로서 포함되어 있다. 특히, 본 출원인은 여기서 참고 자료로서 인용된 모든 특허 문헌의 명세서 그대로 본문에 포함되는 것으로 의도하였다. 또한, 미국, 캘리포니아, 센디에고, 듀라 파마씨유티칼즈, 인코퍼레이션(Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, California, USA)에서 개발된 흡입기 등이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 흡입기의 이용은 미국 특허 제 5,622,166호, 제 5,577,497호, 제 5,645,051호, 및 제 5,492,112호에 개시되어 있으며, 이들 모두 본 발명의 참고 자료로서 포함되어 있다. 게다가, 미국, 캘리포니아, 헤이워드, 아라다임 코퍼레이션(Aradigm Corp., Hayward, California, USA)에서 개발된 흡입기 등이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 흡입기의 이용은 미국 특허 제 5,826,570호, 제 5,813,397호, 제 5,819,726호, 및 제 5,655,516호에 개시되어 있으며, 이들 모두 본 발명의 참고 자료로서 포함되어 있다. 이러한 장치들은 건조 입자 흡입기로서 특히 적합하다.
본 활성 화합물을 포함하는 액상 입자의 에어로졸은 압력-구동 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기 등을 이용하는 적합한 방법으로 제조될 수 있다 (참고 자료로서 본문에 포함되는 미국 특허 제 4,501,729호 등 참조). 분무기는 압축 가스로서 공기 또는 산소의 가속을 이용하거나, 폭이 좁은 벤투리 (venturi) 오리피스를 이용하거나, 초음파 교반을 이용하여, 상기 활성 화합물의 용액이나 현탁액을 치료용 에어로졸 미스트로 변환시키는 상업적으로 이용가능한 장치이다. 분무기용으로 적합한 제형은 액상 담체 내에 함유된 활성 성분으로 구성되고, 상기 활성 성분은 상기 제형의 40% (w/w) 까지 포함하지만, 20% (w/w) 미만이 바람직하다. 상기 담체는 주로 물 (가장 바람직하게는, 멸균, 발열원을 포함하지 않는 물)이거나, 희석된 알코올 수용액이다. 과불화탄소 담체도 이용될 수 있다. 상기 제형이 멸균되지 않은 경우, 선택적 첨가제(optional additives)는, 메틸 히드록시벤조에이트, 항산화제, 착향제, 휘발성 기름, 완충제, 계면활성제 등의 방부제를 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물을 포함하는 고체상 입자의 에어로졸도 마찬가지로 임의의 고체 입자성 약물 에어로졸 발생기를 이용하여 제조될 수 있다. 고체 입자성 약물을 피검체에 투여하는 에어로졸 발생기는, 앞서 설명한 바와 같이, 호흡가능한 입자를 제조하고, 인체 투여에 적합한 속도로 약물의 소정의 정량을 함유한 많은 에어로졸을 생성한다. 고체 입자성 에어로졸 발생기의 일례로써, 인서플레이터(insufflator)를 들 수 있다. 인서플레이션(insufflation) 투여에 적합한 제형은 인서플레이터에 의해 전달되거나, 스너프(snuff) 방식으로 비강으로 흡수가능한 미세하게 분쇄된 분말을 포함한다. 상기 인서플레이션에서, 상기 분말(본문에 기술된 치료를 구현하는 데 효과적인 정량의 분말)은 그 자리가 천공되거나 개방되어 있고, 주로 젤라틴 또는 플라스틱으로 이루어진, 캡슐이나 카트리지에 함유되고, 상기 분말은 상기 흡입기를 통해 흡입된 공기에 의해서나, 수동 펌프를 통해 전달된다. 상기 흡입기에 이용된 분말은 상기 활성 성분 단독으로, 또는 상기 활성 성 분, 락토오즈 등의 적합한 분말 희석제, 및 선택적 계면활성제를 포함하는 분말 혼합물로 구성될 수 있다. 상기 활성 성분은 대부분 상기 제형에 대하여 0.1 내지 100 % (w/w)로 포함된다. 에어로졸 발생기의 또 다른 예로는 정량 흡입기(metered dose inhaler)를 들 수 있다. 정량 흡입기는 일반적으로 액화 추진제 내에 활성 성분이 있는 현탁액이나 용액 제형을 함유하는 가압 에어로졸 디스펜서 (dispenser)이다. 사용 중에, 이러한 장치는 대개 10 내지 150 ㎕의 정량을 전달하고, 상기 활성 성분을 함유하는 미세 입자 스프레이를 일으키는 데 알맞은 밸브를 통해 상기 제형을 배출한다. 적합한 추진제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 그들의 혼합물 등의 임의의 염화불화탄소계 화합물을 포함한다. 상기 제형은 에탄올 등의 공용매 1종 이상, 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트 등의 계면활성제, 항산화제, 및 적합한 착향제를 더 포함할 수 있다.
고체나 액체 입자로부터 형성되는 에어로졸은 1분당 약 10 내지 150 L, 보다 바람직하게는, 1분당 30 내지 150 L, 가장 바람직하게는, 1분당 약 60 L의 속도로 상기 에어로졸 발생기에 의해 제조된다. 더욱 많은 양의 약물을 함유하는 에어로졸은 보다 빠른 속도로 투여될 수 있다.
여기서 기술된 활성 화합물의 복용량은 치료할 피검체의 조건과 상태에 따라 다르겠지만, 기도 표면상에 침착된 약학적 성분의 약 0.01, 0.03, 0.05, 0.1 내지 1, 5, 10 또는 20 mg인 것이 일반적이다. 1일 복용량은 1회 또는 다회 복용 투여로 나누어질 수 있다.
폐의 기도 표면상에 있는 상기 약학적 성분의 농도가 10-9 내지 104 M에 이르게 하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 상기 활성 화합물의 투여는 피검체가 비강을 통해 흡입한 활성 성분을 포함하는 호흡가능성 또는 호흡불가능성 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 이루어진다. 상기 호흡가능성 또는 호흡불가능성 입자는 액체이거나 고체일 수 있다. 상기 활성 성분의 함유량은 상기 피검체의 기도 표면에 용해된 활성 성분의 농도가 약 10-9, 10-8, 또는 10-7부터 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 mol/L까지, 보다 바람직하게는, 약 10-9 내지 약 10-4 mol/L를 만족시키기에 충분한 양일 수 있다.
활성 화합물의 복용량은 치료할 피검체의 조건과 상태에 따라 다르겠지만, 일반적으로 상기 피검체의 기도 표면에 용해된 활성 성분의 농도가 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 M/L, 보다 바람직하게는, 약 10-7 내지 약 10-4 M/L 범위에 있게 하는 충분한 양일 수 있다. 투여된 활성 화합물의 특정 제형의 용해도에 따라서, 1일 복용량은 1회 또는 다회 복용 투여로 나누어질 수 있다. 인체에 대한 1일 복용량은, 환자의 연령과 상태에 따라, 약 0.01, 0.03, 0.1, 0.5, 또는 1.0 내지 10, 또는 20 ㎎ 범위의 활성 성분 입자일 수 있다. 통상적으로 바람직한 1회 복용량은 1일 2 - 10회 투약 계획으로 제공되는 약 0.5 ㎎의 활성 성분 이다. 상기 복용은 임의의 적합한 방법(이를 테면, 젤라틴 캡슐의 캡슐화)에 의해 미리 포장된 단위(unit)로서 제공될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서는, 상기 입자성 활성제 조성물은 비강의 점액 분비물내 용해를 위한 활성 성분의 조기 용리와 지속적인 용리를 모두 제공하기 위해 활성 성분의 자유 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 모두 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 상기 환자의 조기 안심과 시간의 흐름에 따른 지속적인 안심을 줄 수 있게 한다. 지속적인 안심은, 필요한 1일 투여 횟수를 감소시켜, 활성 성분 치료 중의 환자의 적응력을 높이는 것으로 예측된다.
기도 투여에 적합한 약학적 제형은 용액, 유탁액, 현탁액, 및 추출물을 포함한다. 참고 자료로서 본 발명에 포함되는 J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, chap. 86 (19th ed. 1995)을 참조할 것. 비강 투여에 적합한 약학적 제형은 미국 특허 제 4,389,393호 (Schor); 제 5,707,644호 (Ilium); 제 4,294,829호(Suzuki); 및 제 4,835,142호 (Suzuki)에 개시되어 있고, 이들의 명세서는 본문에 그대로 포함된다.
상기 활성 화합물을 포함하는 액체 입자성의 미스트 또는 에어로졸은 멸균 식염수나 무균수 등의 수용성 약학적으로 허용가능한 담체 내에 있는 상기 활성 성분을 간단한 비강 스프레이법 등과 같은 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 투여는 가압 에어로졸 뉴블라이저나 초음파 뉴블라이저에 의해 이루어질 수 있다. 참고 자료로서 본문에 포함되는 미국 특허 제 4,501,729호, 및 제 5,656,256호를 참조할 것. 비강 액적병 또는 스프레이병, 또는 뉴블라이저에 이용하기에 적합한 제형은 액상 담체에 포함된 상기 활성 성분으로 구성되고, 상기 활성 성분은 상기 제형의 40 % (w/w)로 포함되지만, 20% (w/w)미만인 것이 바람직하다. 전형적으로, 상기 담체는 물이거나 희석된 알코올 수용액이고, 바람직하게는 0.12 내지 0.8% 염화 나트륨 용액이다. 상기 제형이 멸균 처리되지 않은 경우에, 선택적 첨가제로써, 메틸 히드록시벤조에이트, 항산화제, 착향제, 휘발성 오일, 완충제, 삼투활성제(예를 들면, 만니톨, 자일리톨, 및 에리쓰리톨) 및 계면활성제 등의 방부제를 포함할 수 있다.
미크론화된 활성제의 호흡가능성 또는 호흡불가능성 건조 입자를 포함하는 조성물은 막자와 사발로 상기 건조 입자를 분쇄한 후에, 상기 미크론화된 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 큰 응집체를 분쇄하거나, 분리하여 제조될 수 있다.
상기 입자성 활성제 조성물은 에어로졸의 형성을 촉진하는 분산제를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 분산제는 상기 활성제와 적절한 비율(이를 테면, 1 : 1, 질량비)로 혼합된 락토오즈이다.
화학식 1의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 합성될 수 있다. 대표적인 합성 과정을 하기 반응식으로 나타낸다:
Figure 112007021469418-PCT00033
이러한 방법은 EJ. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chapter 3) in Amiloride and Its Analogs, pp. 25-36에 기술되어 있으며, 이는 참고 자료로서 본문에 포함된다. 상기 화합물을 제조하는 다른 방법은 미국 특허 제 3,313,813호 등에 개시되어 있으며, 이는 참고 자료로서 본문에 포함된다. 미국 특허 제 3,313,813호에 개시되어 있는 방법 중에 특히 A, B, C, 및 D를 참조할 것. 이들 화합물의 제조, 특히, 신규한 HNR3R4 부분의 제조에 유용한 다른 방법은 미국 특허 제 6,858,614호; 제 6,858,615호; 및 제 6,903,105호 등에 개시되어 있으며, 이들은 본 발명의 참고 자료로서 본문에 포함되어 있다. 반응식 1 내지 3은 본문에 기술된 나트륨 채널 차단제를 제조하는 데 이용되는 대표적인 방법이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
ALB 26797 합성
Figure 112007021469418-PCT00034
화합물 14 합성
Figure 112007021469418-PCT00035
화합물 22 합성
Figure 112007021469418-PCT00036
Figure 112007021469418-PCT00037
Figure 112007021469418-PCT00038
본 발명의 화합물을 특성화하는 데 각종 분석법이 이용될 수 있다. 이제부터, 대표적인 분석법을 논의할 것이다.
시험관 내 나트륨 채널 차단 활성 및 가역성 측정
본 발명의 화합물의 작용 및 효능의 메카니즘을 분석하는 데 이용되는 분석중의 하나는 어싱 챔버 (Ussing chambers)에 장착된 기도 상피 단층을 이용하여 단락 전류 (Isc) 하에 측정된 기도 상피 나트륨 전류의 내강 약물 저해의 결정을 수반한다. 갓 절개된 인체, 개 또는 양의 기도로부터 얻은 세포를, 어싱 챔버 내에 있는 배지 크렙스 비카보네이트 링거(Krebs Bicarbonate Ringer: KBR)에 담그면서, 0.4 마이크론 다공성 스냅웰 인서트(SnapwellTM Inserts(CoStar)) 상에 살포하고, 공기-액체 경계(air-liquid interface (ALI)) 조건 하에 호르몬 한정 배지에서 배양하고, 나트륨 수송 활성(ISc, ㎂/㎠)을 분석한다. 모든 시험의 약물 첨가는 내강 배쓰(bath)에 하프-로그 복용량 첨가 프로토콜(1 x 10-11 M 내지 3 x 10-5 M의 범위)로 이루어지고, Isc (저해)의 누적 변화를 기록한다. 모든 약물은 1 x 10-2 M 메틸 술폭사이드 원액에서 제조되어 -20 ℃에서 저장된다. 여섯 개의 약물 제조가 동시에 실행 (run)되고, 한번 실행할 때마다 하나의 약물 제조는 양성 대조군이다. 전압 클램프로부터 얻은 모든 데이타는 컴퓨터 인터페이스를 통해 얻고, 오프-라인에서 분석한다.
모든 화합물의 복용-효과 관계는 프리즘(Prism) 3.0 프로그램에 의해 판단하고 분석한다. EC50 값(최대 유효농도)을 계산하고, 대조군과 비교한다.
시험관 내 나트륨 채널 차단제의 지속력: 표면 액체 흡수, 수송, 및 대사적 프로파일
상기 기도 기관지 상피는 상기 내강으로부터 장막 방향으로 나트륨과 물을 활발하게 흡수하는 흡수성 상피이다. 중량(질량측정) 측정법을 통해, 상기 내강 표면 액체의 질량을 측정하고 36 시간까지의 변화를 측정한다. 동일한 몰농도를 갖는 신규 또는 시판된 나트륨 채널 차단제를 포함하거나 포함하지 않는 인가된 초기 부피(개질된 크렙스--헨셀라이트 비카보네이트 버퍼용액)를 갖는 버퍼를 상기 초기 버퍼에 첨가하고, 소정의 온도점에서 상기 내강 표면 액체 질량을 측정하고 그 질량을 mg으로 기록한다. 또한, 웰(well)의 질량을 다시 측정하고, 그 질량을 기록한 후에, 상기 분석 중, 상기 내강 표면 액체와 장막부로부터 시료를 모은다. 수집된 시료는 컨쥬게이트 또는 대사 산물을 유념하면서, HPLC 및/또는 질량 분석법으로 분석하고, 나트륨 채널 차단제의 농도를 계산한다.
물 또는 염화나트륨 용액에 대한 화합물의 용해도
화합물의 용해도는 물, 0.12 또는 0.9 % 염화나트륨 용액 내, 대기 온도에서 10일간 측정하였다. 자외선/가시광선 분광광도계를 이용하고, 아밀로라이드의 계 산된 흡광 계수(18.6 mM: 1986, D. Mazzo에 의해 얻어진 362 nm에서의 흡광도)를 비어 법칙(Beer's Law)에 적용하여, 특정 시간에서 용액내 자유 염기 농도를 계산하였다. 모든 시료는 상기 실험 기간 동안 스톱퍼-탑 클로저(stopper-top closure)를 구비한 유리병으로 구성되는 단일/폐쇄계에 저장하였다. 상기 유리병은 대기 온도의 어두운 곳에 직립 상태로 두었다. 화합물 안정성은 최종 여과하여 뽑아낸 시료(10일)로 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 측정하였다.
아밀로라이드 동족체 흡수의 공초점 현미경 분석
연구 대상인 모든 분자들은 사실상 자외선 범위 내에서 형광을 발한다. 분자들의 이러한 특성은 x-z 공초점 현미경을 통하여 세포의 새로운 변화(update)를 직접 측정하는 데 이용될 수 있다. 아밀로라이드와 세포부(벤자밀과 펜나밀)로의 빠른 흡수를 증명하는 화합물을 포함하는 동일한 몰농도를 갖는 실험용 화합물와 양성 대조군을 상기 공초점 현미경의 스테이지 상에 있는 기도 배양액 윗면에 놓는다. 시간의 흐름에 따른 일련의 x-z 이미지를 얻고, 상기 세포부에 모이는 형광의 등급을 평가하고, 시간 대비 형광의 변화를 플롯(plot)한다.
동물 내 약리학적 효과와 약물 작용 메카니즘
화합물의 점막섬모세척(mucociliary clearance: MCC)를 증진 효과는, 참고 자료로서 본문에 포함되는, Sabater et al ., Journal of Applied Physiology , 1999, pp . 2191-2196에 기술된 생체 내 모델을 이용하여 측정할 수 있다.
양의 생체 내 분석
방법
동물 준비: 성인 암양 (25-35 kg)을 개조 쇼핑 카트에 장착된 특정 바디 하니스(body harness)에 직립 상태로 구금하였다. 상기 동물의 머리를 고정하고, 2 % 리도카인으로 비도의 국소 마취를 유도하였다. 그 후에, 상기 동물에 7.5 mm 내부 직경 기관내 튜브(endotracheal tube: ETT)로 비강 삽관하였다. 상기 기관내 튜브의 커프(cuff)를 성대 바로 아래에 놓고, 그 위치를 굴곡성 기관지경으로 확인하였다. 삽관 후, 동물의 점막섬모 세척을 측정을 시작하기 전에, 약 20분 동안 평형이 되게 내버려 둔다.
방사능-에어로졸의 투여: 3.6 ㎛ 중앙 공기역학적 직경으로 액적을 생성하는 레인드롭 뉴블라이저(Raindrop Nebulizer)를 이용하여 99 mTc-인체 세럼 알부민(3.1 mg/ml; 약 20 mCi 함유)의 에어로졸을 발생시켰다. 상기 뉴블라이저는 솔레노이드 밸브와 가압 공기(20 psi) 공급부로 구성되는 복용량 측정 장치와 연결된다. 상기 뉴블라이저의 출구는 플라스틱 T 연결기와 연결되는데, 이러한 T 연결기의 한쪽 말단은 상기 기관내 튜브와 연결되고, 나머지 말단은 피스톤 호흡기와 연결된다. 상기 복용량 측정 장치는 호흡기의 들숨 주기의 개시로써 1 초간 활성화되었다. 상 기 호흡기는 중추(central) 기도 침착을 최대화할 수 있도록, 1회 호흡량은 500 mL로, 날숨에 대한 들숨비는 1 : 1로, 속도는 분당 20회로 맞추었다. 상기 양은 5 분간 방사능-표지 에어로졸을 호흡하였다. 감마 카메라는 상기 기도로부터 99 mTc-인체 세럼 알부민의 세척을 측정하는 데 이용하였다. 상기 카메라를 카트 안에 본래의 직립 상태로 지지되는 양의 등 위에 배치하여, 이미지의 필드가 상기 동물의 척수와 수직이 되게 하였다. 상기 감마 카메라 아래에 적절한 배열을 확보할 수 있도록 외부 방사능-표지 마커를 양 위에 놓았다. 모든 이미지는 감마 카메라가 일체화된 컴퓨터에 저장하였다. 양의 우폐에 대응하는 이미지 위에 관심 영역을 트레이스 (trace)하고, 그 카운트를 기록하였다. 그 카운트는 자연 붕괴 중에 보정되고, 초기 베이스라인 이미지에 존재하는 방사능의 퍼센트로 나타낸다. 좌폐는 그것의 외곽부가 위(stomach) 상에 겹치므로, 카운트가 스왈로 (swallow)되어 방사능-표지 점막으로써 위로 들어가기 때문에, 분석에서 제외하였다.
치료 프로토콜(t-제로에서의 방사능 분석): 베이스라인 방사능-에어로졸 투여 후 바로 베이스라인 침착 이미지를 얻었다. 0 시에서, 상기 베이스라인 이미지의 습득 후, 비히클(vehicle) 대조군(증류수), 양성 대조군(아밀로라이드) 또는 실험 화합물을 파리 엘씨 젯트플러스 뉴블라이저(Pari LC JetPlus nebulizer)를 이용하여 4 mL의 부피로 에어로졸화하여, 자유-호흡 동물에게 투여하였다. 상기 뉴블라이저는 분당 8 리터 유량의 가압 공기에 의해 가동되었다. 상기 용액을 전달하는 데 소요되는 시간은 10 내지 12 분이었다. 상기 기관내 튜브로부터의 과량의 방사능-트레이서 흡인에 의해 야기되는 그릇된 카운트 상승을 막기 위해 전체 복용량의 전달 후 바로 동물의 관을 제거하였다. 8 시간의 총 관찰 기간 중, 복용 후 처음 2 시간 동안은 10 분마다, 복용 후 다음 6 시간 동안은 매 시간마다 폐의 일련의 이미지를 얻었다. 상이한 실험 약제에 따른 복용 기간 사이에 적어도 7일의 장 세척기를 두었다.
치료 프로토콜(t-4시간에서의 활성 분석): 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드 또는 벤자밀), 또는 임상 시험용 약제에 1회 노출 후, 반응의 지속성을 분석하는 데, 표준 프로토콜을 다음과 같이 변경하여 이용하였다. 0 시에서, 상기 베이스라인 이미지의 습득 후, 비히클(vehicle) 대조군(증류수), 양성 대조군(아밀로라이드) 또는 실험 화합물을 파리 엘씨 젯트플러스 뉴블라이저(Pari LC JetPlus nebulizer)를 이용하여 4 mL의 부피로 에어로졸화하여, 자유-호흡 동물에게 투여하였다. 상기 뉴블라이저는 분당 8 리터의 흐름으로 가압 공기에 의해 가동되었다. 상기 용액을 전달하는 데 소요되는 시간은 10 내지 12분이었다. 동물은 특정 바디 하네스에서 직립 상태로 4 시간 동안 구금하였다. 상기 4 시간 경과 후, 레인드롭 뉴블라이저로부터 에어로졸화된 99 mTc-인체 세럼 알부민(3.1 mg/ml; 약 20 mCi 함유)을 동물에게 1회 투여하였다. 방사능-트레이서의 전체 복용량 전달 후 바로 동물의 관을 제거하였다. 베이스라인 방사능-에어로졸 투여 후 즉시 베이스라인 침착 이미지를 얻었다. 8 시간의 총 관찰 기간 중, 복용 후 처음 2 시간은 10 분마다, 복용 후 다음 6 시간 동안은 매 시간마다 폐의 일련의 이미지를 얻었다. 상이한 실험 약제에 따른 복용 기간 사이에 적어도 7일의 장 세척기를 두었다.
통계: 원도우즈, 버전 5 SYSTAT를 이용하여 데이타를 분석하였다. (전체 효과를 분석하기 위한) 이원 배치분산분석(two-way repeated ANOVA)을 이용하여 데이타를 분석한 후, 특정 쌍(pair) 간의 차이를 확인하기 위한 쌍체(paried) t-테스트하였다. P가 0.05 이하인 경우, 동일한 것으로 인정하였다. 선형회귀분석을 이용하여 평균 MCC 곡선에 대한 슬로프값(t-제로 분석에서 복용 후 처음 45분 중에 수집된 데이타로부터 계산됨)을 계산하여 빠른 세척 시기 중에 초기 속도 차를 분석하였다.
본 발명은 광범위하게 기술되었으며, 특정 실시예를 참고로 하여 더욱 이해가 잘 될 수 있지만, 달리 언급하지 않는 한, 이러한 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐 본 발명을 한정하기 위한 목적으로 제공되는 것은 아니다.
나트륨 채널 차단제의 제조
재료 및 방법. 모든 시약과 용매는 알드리쉬 케미털 코퍼레이션(Aldrich Chemical Corp.)으로부터 구입하였다. Bruker WM 360 (360 MHz에서의 1H NMR, 및 90 MHz에서의 13C NMR), 또는 Bruker AC 300 (300 MHz에서의 1H NMR, 및 75 MHz에서의 13C NMR)에서 NMR 스펙트럼 360을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피는, 20 psi (N2)에서 90 g 실리카겔 카트리지(4OM FSO-Ol 10-040155, 32-63 ㎛)로 충진된 일루션 솔루션(Elution Solution: PO Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905)의 플래쉬 일루트TM(Flash Elute) 시스템에서 수행하였다. GC-분석은 하기 조건 하에 헬리플렉스(Heliflex) 모세관 컬럼(Alltech)이 장착된 Shimadzu GC-17에서 다음과 같이 실행하였다:
상: AT-1, 길이: 10 m, ID: 0.53 mm, 필름: 0.25 마이크로미터. GC 변수: 320℃ 시료주입장치(Injector), 320 ℃ 검출기(Detector), FID 가스 유량: 40 ml/min 속도로 H2, 400 ml/min 속도의 공기. 운반 가스: 16 : 1의 분할비, 15 ml/min 속도의 N2 유량, 18 cm/sec의 N2 속도. 온도 프로그램은 0 - 3 분간 70 ℃, 3 - 10 분간 70~300℃, 10 - 15 분간 300℃이다.
HPLC 분석은 길슨(Gilson) 322 펌프(Pump), 마이크로소브(Microsorb) MV C8 컬럼 (100 A, 25 cm)이 장착된, 360 nm UV/Vis-156 검출기에서 수행하였다. 이동상: A = 0.1 % TFA이 함유된 아세토니트릴, B = 0.1% TFA이 함유된 물. 그라디언 트(Gradient) 프로그램: 1 분간 B : A (95 : 5) -> 7 분간 B : A (20 : 80) -> 1 분간 100 % A, -> 11 분간 100 % A 세척, 유속: 1 ml/min.
실시예 1
4-(1-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]-부틸}피페리딘-4-일) 부티라미드 ( ALB 26797) 합성 (반응식 1)
Figure 112007021469418-PCT00039
4-피페리딘-4-일-부틸산 메틸 에스테르 (2)
무수 메탄올 (100 mL)에 용해된 4-피페리딘-4-일-부틸산 (1) (5.00 g, 24.15 mmol) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (9.2 ml, 72.46 mmol)를 첨가하였다. 생성액을 실온에서 48 시간 교반하고, 진공 농축하여 완전히 건조함으로써, 백색 고체의 화합물 2 (4.50 g, 97 %)을 수득하였고, 이는 추가 정화 없이 후속 단계에 바로 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.20 - 1.46 (m, 4H), 1.52 - 1.74 (m, 3H), 1.96 (d, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.68 (s, 3H); ESI MS m/z 186 [C10H19NO2 + H]+.
4-{1-[4-(l,3- 디옥소 -l,3,3a,7a- 테트라하이드로아이소인돌 -2-일)부틸]피페리딘-4-일}부틸산 메틸 에스테르 (3)
상기 화합물 2 (1.96 g, 8.86 mmol), K2CO3 (2.82 g, 17.72 mmol) 및 아세톤 (100 mL)의 현탁액에 2-(4-아이오도부틸)-3a,7a-디하이드로아이소인돌-1,3-디온 (2.93 g, 8.86 mmol)을 첨가하였다. 새로 형성된 현탁액은 대기 온도에서 48 시간 교반하였다. 고체를 진공 여과하고, 그 여과물은 진공 농축하였다. 결과로써 얻은 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 100 % 에틸 아세테이트로 용리)하여, 백색 고체의 목적 생성물 3 (0.63 g, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.28 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.72 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.88 (d, 2H) 3.64 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.72 (d, 2H).
4-{1-[4-(l,3- 디옥소 -l,3,3a,7a- 테트라하이드로아이소인돌 -2-일)부틸]피페리딘-4-일}- 부티라미드 (4)
7.0 M 메탄올 암모니아 (50 mL)와 상기 화합물 3 (0.90 g, 2.33 mmol)를 함유하는 용액을 70 ℃ 밀폐관에서 72 시간 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 - 3 % 메탄올로 용리)하여 무색 점성 오일인 목적 생성물 4 (0.5 g, 40 %)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.62 - 1.80 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.90 (d, 2H) 3.68 (s, 3H), 5.40 (br, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
4-[1-(4- 아미노부틸 )피페리딘-4-일] 부티라미드 (5)
상기 화합물 4 (0.30 g, 0.76 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 히드라진 모노하이드레이트 (0.11 mL, 2.28 mmol)에 이어, 촉매량의 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 수산화암모늄/메탄올(20 : 80) 0 - 20 %로 용리)하여 무색 점성 오일의 목적 생성물 5 (0.24 g, 80 %) 를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.25 (m, 4H), 1.55 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.96 (d, 2H), 3.28 (br, 4H).
4-(1-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]부틸}피페리딘-4-일) 부티라미드 (6, ALB 26797)
에탄올 (2 mL) 중 아민 5 (0.09 g, 0.39 mmol) 용액에 디아이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.16 mmol)과 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸아이 소티오우레아 하이드라이오드 (0.15 g, 0.39 mmol)를 차례로 첨가하였다. 냉각 및 진공 농축 후, 반응 혼합물을 75 ℃에서 6 시간 가열하였다. 잔여물은 먼저 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 - 15 % 수산화암모늄/메탄올, 10 : 90로 용리)로 정화한 후, 동일한 용매 시스템을 이용한 분취용 TLC에 의해 정화하여, 황색 고체인 목적 생성물 6 (0.07 g, 43 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22 - 1.32 (m, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.80 - 3.06 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 7.50 (br, 2H), 8.83 - 8.97 (m, 2H), 9.20 - 9.22 (br, 2H), 10.44 (br, 1H). mp 143 - 147 ℃, ESI MS m/z 454 [C19H32ClN9O2 + H]+.
실시예 2
4-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]-부틸}피페라진-1-일)부틸산 (14) 합성 (반응식 2)
Figure 112007021469418-PCT00040
4-[4-(1,3- 디옥소 -l,3- 디하이드로아이소인돌 -2-일)부틸] 피레라진 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
탄산 칼륨 (8.20 g, 59.30 mmol)과 아세톤 (125 mL) 중 피페라진-1-카르복시 산 tert-부틸 에스테르 8 (5.00 g, 26.80 mmol)의 현탁액에 N-(4-브로모부틸)프탈이미드 7 (9.70 g, 34.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 그 여과물을 왁스성 황색 고체로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 그라디언트: 70 : 30 내지 0 : 100 헥산/에틸 아세테이트, v/v)를 이용한 정화에 의해 황색 고체의 화합물 9 (8.69 g, 84 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.46 - 1.59 (m, 2H), 1.63 - 1.76 (m, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 6H), 3.38 - 3.44 (m, 4H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 - 7.73 (m, 2H), 7.82 - 7.84 (m, 2H), ESI MS m/z 388 [C21H29N3O4 + H]+.
2-(4-피페라진-1-일-부틸) 아이소인돌 -l,3- 디온 디하이드로클로라이드 염 (10)
상기 Boc-보호 피페라진 9 (4.00 g, 10.30 mmol)을 메탄올 (45 mL)에 용해하였다. 용액은 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 에테르성 염화 수소 (30 mL)를 세 번으로 나누어 천천히 첨가하였다. 반응물로써 형성된 침전물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 진공 여과하여 백색 고체를 모으고, 진공 건조하여 피페라진 디하이드로클로라이드 염 10 (3.35 g, 90 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.62 - 1.71 (m, 4H), 3.11 - 3.17 (m, 5H), 2.39 - 3.41 (m, 2H), 3.48 - 3.77 (m, 4H), 7.83 - 7.91 (m, 4H), 9.33 (br, 2H), 11.54 (br, 1H). ESI MS m/z 288 [C16H21N3O2 + H]+.
4-{4-[4-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로아이소인돌 -2-일)부틸]피페라진-1-일}부틸산 메틸 에스테르 (11)
아세톤 (120 mL) 중 탄산칼륨 (4.10 g, 29.7 mmol)의 교반 현탁액에 상기 화합물 10 (3.30 g, 9.30 mmol)을 서서히 첨가하였다. 0.5 시간 후, 아이오도부티레이트 (4.0 mL, 29.60 mmol)를 첨가하고, 14 시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고, 잔여물은 물 (50 mL)에서 포획하고, 디클로로메탄 (3 X 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물은 물과 염수로 연속 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 오일로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 후, 95 : 5 디클로로메탄/메탄올, v/v)를 이용한 정화에 의해 오렌지색 오일의 화합물 11(3.27 g, 91 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62 - 1.71 (m, 4H), 3.11 - 3.17 (m, 5H), 2.39 - 3.41 (m, 2H), 3.48 - 3.77 (m, 4H), 7.83 - 7.91 (m, 4H), 9.33 (br, 2H), 11.54 (br, 1H), ESI MS m/z 288 [C16H21N3O2 + H]+
N-{4-[4-(3- 카르복시프로필 )피페라진-l-일]부틸} 프탈람산 (12)
테트라하이드로퓨란 (40 mL) 중 상기 화합물 11 0(2.50 g, 6.50 mmol)의 용액을 교반하면서, 수용성 수산화 리튬 (5 mL, 4 M 용액)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 교반하였다. 용매는 진공 제거하고, 잔여물은 물 (25 mL)에 용해하고, 디클로로메탄 (1 X 25 mL)으로 추출하였다. 수용액은 pH 페이퍼가 pH 6을 지시할 때까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 산수용액을 증발 건조하고, 진공 건조하여 황색 포말 (foam)의 상기 카르복시산 12 (3.58 g, 정량 수득)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.61 - 1.89 (m, 6H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.75 - 3.09 (m, 10H), 3.33 - 3.35 (m, 6H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), ESI MS m/z 392 [C20H29N3O5 + H]+.
4-[4-{4- 아미노부틸 )피페라진-1-일]부틸산 트리- 하이드로클로라이드염 (13)
밀폐가능한 관에서, 상기 산-아미드 12 (0.22 g, 0.55 mmol)를 진한 염산 (5 mL)에 용해하였다. 반응관을 밀봉하고, 100 ℃까지 9 시간 가열한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 진공 여과하여 침전물을 포획하였다. 포획 고체를 진공 건조하여, 회백색 고체인 화합물 13 (0.19 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.78 - 2.15 (m, 8H), 2.45 - 2.56 (m, 3H), 3.01 (t, J = 7.30 Hz, 2H), 3.31 - 3.42 (m, 6H), 3.57 - 4.51 (m, 6H). 상기 화합물 13은 추가 정화 없이 후속 단계 에 이용하였다.
실시예 l (반응식 1)의 커플링 (coupling) 과정 후, 상기 화합물 13을 4-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]-부틸}피페라진-1-일)부틸산 (14)으로 변환하였다.
실시예 3
5-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2 카보닐 ) 구아니디노 ]-부틸}피페라진-1-일) 펜타노인산 아미드 (22) 합성 (반응식 3)
Figure 112007021469418-PCT00041
4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 )피페라진-l-카르복시산 벤질 에스테르 (16).
아세톤 (10 mL) 중 피페라진-1-카르복시산 벤질 에스테르 15 (2.68 g, 12.16 mmol)와 요오드화나트륨 (1.82 g, 12.16 mmol)과 탄산칼륨 (5.04 g, 36.47 mmol)의 혼합물에 아세톤 (10 mL) 중 (4-브로모부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.75 g, 90 %, 13.38 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 24 시간 환류 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 농축하고, 생성된 잔여물은 디클로로벤젠으로 희석하고, 비가용성 무기물을 여과하였다. 그 여과물을 진공 농축하고, 결과로 얻은 잔여물은 메 탄올/디클로로메탄(그라디언트: 0 % 내지 5 %)을 이용한 바이오티지 (Biotage) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 점성의 갈색 오일인 4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)피페라진-1-카르복시산 벤질 에스테르 16 (3.26 g, 68 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.51 (m, 4H), 2.49 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.25 (br, 1H), 7.32 (m, 5H); ESI MS m/z 392 [C21H33N3O4 + H]+.
(4-피페라진-1-일-부틸) 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (17).
메탄올 (15 mL) 중의 4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)피페라진-1-카르복시산 벤질 에스테르 (16) (3.26 g, 8.33 mmol)와 아세트산 (0.5 mL)과 탄소상 수산화팔라듐 (60 % 습식, 0.98 g)의 혼합물은 수소 대기하에서 16 시간 교반하였다. 셀라이트를 통한 흡인 여과로 촉매를 제거하였다. 그 여과물은 진공 농축하고, 결과로 얻은 잔여물은 바이오티지 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(진한 수산화암모늄/메탄올/디틀로로로메탄을 이용)하여, 황색 오일의 화합물 17 (1.94 g, 91 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.53 (m, 4H), 2.35 (m, 6H), 2.45 (br, 1H), 2.94 (t, 4H), 3.12 (m, 2H), 5.32 (br, 1H); ESI MS m/z 258 [C13H27N3O2 + H]+.
5-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 )피페라진-1-일] 펜타노인산 에틸 에스테르 (18).
아세톤 (60 mL) 중의 (4-피페라진-1-일-부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17) (1.94 g, 7.54 mmol), 요오드화 나트륨 (1.13 g, 7.54 mmol), 탄산칼륨 (3.13 g, 22.61 mmol), 및 5-브로모펜타노인산 에틸 에스테르 (1.55 mL, 9.80 mmol)의 혼합물을 24 시간 환류 교반하였다. 회전 증발에 의한 용매 제거 후, 결과로 얻은 잔여물은 디클로로메탄으로 희석하고, 비가용성 무기물을 여과하였다. 액상 여과물은 진공 농축하고, 그 잔여물은 메탄올/디클로로메탄 (그라디언트: 0 % 내지 5 %) 바이오티지 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정화하여, 황색 오일을 수득한 후, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (그라디언트: 30 % 내지 99 %)을 이용한 바이오티지 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정화하여, 황색 오일의 18을 수득(1.62 g, 56 %)하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 2.34 (m, 6H), 2.48 (m, 6H), 3.11 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.21 (br, 1H); ESI MS m/z 386 [C20H39N3O4 + H]+.
5-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 )피페라진-1-일] 펜타노인산 (19).
메탄올 (12 mL) / THF (10 mL) 중 5-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)피 페라진-l-일]펜타노인산 에틸 에스테르 (18) (1.62 g, 4.20 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 중 수산화리튬 (0.35 g, 8.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 20 시간 교반한 후, 진공 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물은 물 (5 mL)로 희석하고 1N 수용성 염산으로 pH 5까지 산성화하였다. 수용액을 클로로포름/2-프로판올 (3 : 1, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 추출물은 진공 농축하여 건조하였다. 결과로 얻은 잔여물은 톨루엔으로 추가 공-증발시키고, 고진공하에 건조하여, 무색의 두꺼운 오일인 목적 산 19 (1.42 g, 95 %)를 수득하였다. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.63 (m, 8H), 2.30 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.92 (m, 8H), 3.12 (m, 2H), 4.92 (br, 1H), ESI MS m/z 358 [C18H35N3O4 + H]+.
실시예 1 (반응식 1)의 커플링 과정 후, 상기 산 19를 5-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2 카보닐)구아니디노]-부틸}피레라진-l-일)펜타노인산 아미드 (22)로 변환하였다.
실시예 4
5-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2 카보닐 ) 구아니디노 ]부틸}- 피페라진-1-일) 펜타노인산 (3-디메틸아미노프로필) 아미드 (117) 합성 (반응식 4)
Figure 112007021469418-PCT00042
(4-{4-[4-(3- 디메틸아미노프로필카바모일 )부틸]피페라진-l-일}부틸) 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (115).
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 5-[4-(4-tert-부콕시카보닐아미노부틸)피페라진-1-일]펜타노인산 111 (352 mg, 0.985 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (224 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2 시간 교반하였다. 1,1'-디메틸아미노프로필아민 (174 ㎕, 1.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 추가 교반하였다. 혼합물은 감압 농축하고, 결과로 얻은 잔여물은 메탄올/디클로로메탄 (그라디언트: 0 % 내지 15 %) 후, 메탄올/디클로로메탄/진한 수산화암모늄 (10 / 100 / 1, v/v)을 이용하는 바이오티지 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 백색 고체인 (4-{4-[4-(3-디메틸아미노프로필카바모일)부틸]피페라진-l-일}부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 115 (383 mg, 88 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.53 (m, 6H), 1.66 (m, 4H), 2.17 (t, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.49 (m, 6H), 3.11 (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 5.21 (br, 1H), 6.99 (br, 1H). m/z (ESI) 442 [C23H47N5O3 + H]+.
상기 실시예에서 기술한 방법을 이용한 반응식 4에 따라, 상기 화합물 115를 5-(4-{4-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2 카보닐)구아나디오]부틸}-피페라진-1-일)펜타노인산 (3-디메틸아미노프로필) 아미드 117로 변환하였다.
실시예 5
5-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2 카보닐 ) 구아나디오 ]부틸}- 피레 라진-1-일)부틸산 (3-디메틸아미노프로필) 아미드 (119) 합성
Figure 112007021469418-PCT00043
그 동족체에 대한 실시예 4의 방법을 이용하여 화합물 118을 제조하였다.
실시예 6
N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2 카보닐 )- N' -{4-[4-(5-옥소-5-피페라진-1- 일]부틸}구아니딘 (114) 합성 (반응식 5)
Figure 112007021469418-PCT00044
4-{5-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 )피페라진-1-일] 펜타노일 }피페라진-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (112).
무수 디클로로메탄 (8 mL) 중의 5-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)피페 라진-1-일]펜타노인산 111 (219 mg, 0.613 mmol) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (129 mg, 0.796 mmol)을 첨가하였다. N-Boc 피페라진 (148 mg, 0.796 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물은 감압 농축하고, 결과로 얻은 잔여물은 메탄올/디클로메탄 (그라디언트: 0 % 내지 2 %) 바이오티지 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정화하여, 점성 황색 오일인 4-{5-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)피페라진-1-일]펜타노일}피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 112 (309 mg, 96 %)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.55 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 2.35 (m, 8H), 2.48 (m, 6H), 3.11 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 5.30 (br, 1H). m/z (ESI) 526 [C27H51N5O5 + H]+.
상기 실시예에 기술된 방법을 이용하는 반응식 5에 따라, 화합물 112을 N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2 카보닐)-N'-{4-[4-(5-옥소-5-피페라진-l-일]부틸}구아니딘 (114)로 변환하였다.
실시예 7
N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2 카보닐 )- N' -{4-[4-(5-옥소-5-피페라진-1- 일]부틸}구아니딘 (118) 합성
Figure 112007021469418-PCT00045
그 동족체에 대한 실시예 6의 방법을 이용하여 화합물 118을 제조하였다.
상기 교시한 바에 비추어 본 발명을 다양하게 변경 및 변형할 수 있음은 명백하다. 따라서, 첨부한 특허 청구 범위의 범주 내에서 본문에서 구체적으로 기술한 바와 달리 본 발명을 활용할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (80)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 피라지노일구아니딘 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007021469418-PCT00046
    (I)
    여기서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-술포닐, 또는 페닐-저급 알킬-술포닐이고;
    Y는 수소, 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 R2는, 독립적으로, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, 또 는
    Figure 112007021469418-PCT00047
    이고;
    여기서 두 개의 -CH2OR8이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8들이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 화학식 (A), 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐) 저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이고, 단, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 하기 화학식 (A)이고;
    Figure 112007021469418-PCT00048
    여기서, 각 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n- CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
    Figure 112007021469418-PCT00049
    , 또는
    Figure 112007021469418-PCT00050
    이고,
    여기서 두 개의 -CH2OR8 기가 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8들이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
    각 o는, 독립적으로, 0 내지 10의 정수이고;
    각 p는, 독립적으로, 0 내지 10의 정수이고;
    단, 각 인접 사슬에서의 o와 p의 합은 1 내지 10이고;
    각 x는, 독립적으로, O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), 또는 CHNR7R10 이거나, 단일 결합을 나타내고;
    각 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-CO2R13, Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mZg-CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-CONH-C(-NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n- Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)nSO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)mSO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, - (CH2)nCONR13R13, Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)n -CONR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-CONR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)-Zg-(CH2)mCONR7COR13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg- (CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(-NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C(=NH)- NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13이고;
    여기서, 두 개의 -CH2OR8이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
    각 R6은, 독립적으로, -R5, -R7, -OR8, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
    Figure 112007021469418-PCT00051
    , 또는
    Figure 112007021469418-PCT00052
    이고;
    여기서, 두 개의 R6은 -OR11이고, 페닐 고리상에서 서로 인접하면, 상기 두 개의 R6알킬 부분이 서로 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
    여기서, 두 개의 -CH2OR8들이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8들이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
    각 R7은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 -CH2(CHOR)8 m-R10이고;
    각 R8은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라히드로피라닐, 또는
    Figure 112007021469418-PCT00053
    이고;
    각 R9는, 독립적으로, -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, 또는 -C(=O)R7이고;
    각 R10은, 독립적으로, -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH이고;
    각 Z는, 독립적으로, CHOH, C(=0), -(CH2)n-CHNR7R10, C=NR10, 또는 NR10 이고;
    각 R11는, 독립적으로, 저급 알킬이고;
    각 R12는, 독립적으로, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 CH2- (CHOH)n-CH2OH이고;
    각 R13은, 독립적으로, 수소, R7, R10, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)mNR7R7,
    Figure 112007021469418-PCT00054
    , -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)mNR10R10, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7,
    Figure 112007021469418-PCT00055
    ,
    Figure 112007021469418-PCT00056
    ,
    Figure 112007021469418-PCT00057
    ,
    Figure 112007021469418-PCT00058
    ,
    Figure 112007021469418-PCT00059
    ,
    Figure 112007021469418-PCT00060
    ,
    Figure 112007021469418-PCT00061
    , 또는
    Figure 112007021469418-PCT00062
    이고;
    단, R13 중 적어도 하나는 수소, R7, 또는 R10 이외의 그룹이어야 하며;
    또한, NR13R13은 그 자체로 결합가능하여 하기 화합물 중의 하나를 포함하는 고리를 형성하여야 하고;
    Figure 112007021469418-PCT00063
    Figure 112007021469418-PCT00064
    Figure 112007021469418-PCT00065
    Figure 112007021469418-PCT00066
    ;
    각 Het는, 독립적으로, -NR7, -NR10, -S-, -SO-, -SO2-, -0-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NR7CO-, 또는 -CONR7- 이고;
    각 g는, 독립적으로, 1 내지 6의 정수이고;
    각 m는, 독립적으로, 1 내지 7의 정수이고;
    각 n은, 독립적으로, 0 내지 7의 정수이고;
    각 Q는, 독립적으로, -CR6R5, -CR6R6, -NR5, -NR7, -NR10, -NR13, -S-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    하나의 고리에는 최대 세 개의 Q가 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 Q 는 -CR5R6 또는 -NR5이여야 하며;
    각 V는, 독립적으로, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7,
    Figure 112007021469418-PCT00067
    , -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n(CHOR)8 m-(CH2)mNR7R7, 또는
    Figure 112007021469418-PCT00068
    이고, 단 V가 질소 원자와 직접 결합하면, V도 역시 독립적으로, R7, R10, 또는 (R11)2이고;
    두 개의 -CH2OR8이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, 상기 R8이 결합하여, 환형 모노- 또는 디-치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
    상기 화합물은 그것의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 상기 화합물은 그것의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 라세미 혼합물 모두를 포함하는 피라지노일구아니딘 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, Y는 -NH2인 피라지노일구아니딘 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R2는 수소인 피라지노일구아니딘 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1은 수소인 피라지노일구아니딘 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, X는 염소인 피라지노일구아니딘 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R3은 수소인 피라지노일구아니딘 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 각 RL은 수소인 피라지노일구아니딘 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, o은 4인 피라지노일구아니딘 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, p은 0인 피라지노일구아니딘 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, X는 단일 결합을 나타내는 피라지노일구아니딘 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 각 R6은 수소인 피라지노일구아니딘 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-CO2R13, Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mZg-CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CO2R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CO2R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-CONH-C(-NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  14. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  15. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  16. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  17. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-CONR13R13, Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)nCONR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-CONR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  18. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)-Zg-(CH2)mCONR7COR13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  19. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)-Zg-CONR7CO2R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  20. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13,
    -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13, 또는 -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  21. 제 11항에 있어서, R5는 독립적으로 -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-CO2R13, Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mZg-CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CO2R13, 및 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CO2R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-CONH-C(-NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, 및 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, 및 Het-(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, 및 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, 및 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)nCONR13R13, Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)nCONR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, 및 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-CONR7COR13 , -(CH2)n-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13,Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7COR13 ,-(CH2)-Zg-(CH2)mCONR7COR13, 및 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물
  29. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7CO2R13, 또는 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)-Zg-CONR7CO2R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13,
    -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13,
    또는 -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13인 피라지노일구아니딘 화합물.
  31. 제 1항에 있어서, R5는 -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m-(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NH C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13, 및 Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-C(=NR13)-NR13R13으로부터 선택되는 피라지노일구아니딘 화합물.
  32. 제 1항에 있어서,
    X는 클로로 또는 브로모이고;
    Y는 -N(R7)2이고;
    R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 화학식 (A)이고;
    R4는 수소, 화학식 (A), 또는 저급 알킬이고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 세 개의 R6은 수소가 아니고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 세 개의 RL은 수소가 아니고;
    최대 두 개의 Q는 질소 원자인 피라지노일구아니딘 화합물.
  33. 제 32항에 있어서,
    R4는 수소이고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 한 개의 RL은 수소가 아니고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 두 개의 R6은 수소가 아니고;
    최대 하나의 Q는 질소 원자인 피라지노일구아니딘 화합물.
  34. 제 33항에 있어서,
    X는 클로로 또는 브로모이고;
    Y는 -N(R7)2이고;
    R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 화학식 (A)이고;
    R4는 수소, 화학식 (A), 또는 저급 알킬이고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 세 개의 R6은 수소가 아니고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 세 개의 RL은 수소가 아니고;
    최대 두 개의 Q는 질소 원자인 피라지노일구아니딘 화합물.
  35. 제 34항에 있어서,
    R4는 수소이고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 하나의 RL은 수소가 아니고;
    상기 정의한 바와 같이, 최대 두 개의 R6은 수소가 아니고;
    최대 하나의 Q는 질소 원자인 피라지노일구아니딘 화합물.
  36. 제 1항에 있어서, x는 단일 결합인 피라지노일구아니딘 화합물.
  37. 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 피라지노일구아니딘 화합물.
  38. 제 1항에 따른 화합물과 P2Y2 수용체 효능제를 포함하는 조성물.
  39. 제 1항에 따른 화합물과 기관지 확장제를 포함하는 조성물.
  40. 제 1항에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 점막 표면의 수화를 촉진하는 방법.
  42. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 점막 방어 기구를 복구하는 방법.
  43. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 나트륨 채널에 접촉시키는 것을 포함하는 나트륨 채널을 차단하는 방법.
  44. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 만성 기관지염을 치료하는 방법.
  45. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증을 치료하는 방법.
  46. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 부비동염을 치료하는 방법.
  47. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 질관에 투여하는 것을 포함하는 질 건조를 치료하는 방법.
  48. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 안구 건조를 치료하는 방법.
  49. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 안구 수화를 촉진하는 방법.
  50. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 각막 수화를 촉진하는 방법.
  51. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 상기 점막 표면 내 점액 제거를 촉진하는 방법.
  52. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 쉐그렌 질환(Sjogren's disease)을 치료하는 방법.
  53. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 말초성 장폐색 증후군을 치료하는 방법.
  54. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부 건조를 치료하는 방법.
  55. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 식도염을 치료하는 방법.
  56. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 구강에 투여하는 것을 포함하는 구강 건조증(xerostomia)을 치료하는 방법.
  57. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 비도에 투여하는 것을 포함하는 비강 탈수를 치료하는 방법.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 비강 탈수는 상기 대상에게 건조 산소를 투여함으로써 발생하는 방법.
  59. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 인공호흡기(ventilator)를 통하여 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 포함하는 인공호흡기-유도성 폐렴을 예방하는 방법.
  60. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법.
  61. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 원발성 섬모 운동장애를 치료하는 방법.
  62. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 중이염을 치료하는 방법.
  63. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 진 단 목적으로 객담을 유도하는 방법.
  64. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법.
  65. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 기종을 치료하는 방법.
  66. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 폐렴을 치료하는 방법.
  67. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 변비를 치료하는 방법.
  68. 제 67항에 있어서, 상기 화합물은 경구, 좌약 또는 관장 투여하는 방법.
  69. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 만성 게실염을 치료하는 방법.
  70. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 비부비동염을 치료하는 방법.
  71. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 고혈압을 치료하는 방법.
  72. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 혈압 강하 방법.
  73. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 부종을 치료하는 방법.
  74. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 이뇨를 촉진하는 방법.
  75. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 나트륨염 배설을 촉진하는 방법.
  76. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염분 배설을 촉진하는 방법.
  77. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 피라지노일구아니딘 화합물.
    Figure 112007021469418-PCT00069
  78. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 피라지노일구아니딘 화합물.
    Figure 112007021469418-PCT00070
  79. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 피라지노일구아니딘 화합물.
    Figure 112007021469418-PCT00071
  80. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 피라지노일구아니딘 화합물.
    Figure 112007021469418-PCT00072
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