CN103396369B - 一种制备2-氯-4-硝基咪唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备2-氯-4-硝基咪唑的方法，氨基乙醛缩醇与S-甲基异硫脲硫酸盐反应合成2-氨基咪唑硫酸盐，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，然后与氯化亚铜进行氯化反应得到2-氯咪唑，最后与硝酸进行硝化反应得到2-氯-4-硝基咪唑。本发明合成方法避免重排转位，反应条件温和、污染少、易于工业化生产。

Description

一种制备2-氯-4-硝基咪唑的方法
技术领域
本发明属于化工中间体合成技术领域，涉及2-氯-4-硝基咪唑的制备方法。
背景技术
咪唑化合物广泛应用于医药、农药、电镀及化妆品等领域，2-氯-4-硝基咪唑是咪唑类重要的中间体之一[1]，在医药上可用作制备结核药物，此类药物具有良好的抗菌效果，在世界各国肺结核高发的形势下，研究开发此类中间体具有重要的社会经济价值。一般合成方法是采用咪唑为原料，经过硝化制备1,4-二硝基咪唑、再重排转位制备2,4-二硝基咪唑、卤化得到最终产物2-氯-4-硝基咪唑，该方法一般产率比较低，副产物也比较多，特别在重排转位这一步由于1,4-二硝基咪唑和2,4-二硝基咪唑是高能化合物[2]，在高温重排反应过程中，极易发生爆炸事故，因此此工艺路线很难工业化。
参考文献：
[1]赵德明,竺三奇,李敏等.2-氯-4-硝基咪唑的合成[J],浙江工业大学学报,2011,39(5):479-483；
[2]杨威，姬月萍.多硝基咪唑及其衍生物的研究进展[J],火炸药学报,2008,31(5):46-50；
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备2-氯-4-硝基咪唑的方法，该方法具有收率高、副产物少、工艺安全的特点。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种制备2-氯-4-硝基咪唑的方法，氨基乙醛缩醇与S-甲基异硫脲硫酸盐反应合成2-氨基咪唑硫酸盐，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，然后与氯化亚铜进行氯化反应得到2-氯咪唑，最后与硝酸进行硝化反应得到2-氯-4-硝基咪唑。
其中，所述的氨基乙醛缩醇为氨基乙醛缩二甲醇或氨基乙醛缩二乙醇。
其中，氨基乙醛缩醇与S-甲基异硫脲硫酸盐的反应摩尔比为1:1～5，优选1:1～2。
其中，2-氨基咪唑硫酸盐与亚硝酸钠的反应摩尔比为1:1～5，优选1:1～2。
其中，2-氨基咪唑硫酸盐与氯化亚铜的摩尔比为1:1～5，优选1:1～2。
其中，2-氯咪唑与硝酸的反应摩尔比为1:1～5，优选1:1～2。
具体反应方程式如下：
有益效果：本发明具有以下明显的优点：
1、本发明方法避免重排转位，反应条件温和、污染少、易于工业化生产。
2、本发明产物后处理直接采用重结晶工艺提纯，工艺简单，产品质量高。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
在三口烧瓶中先后加入9.94g氨基乙醛缩二乙醇(0.074mol)、20.6gS-甲基异硫脲硫酸盐(0.074mol)和16.5ml水，再升温至110℃，搅拌反应1.5h后，停止反应。蒸除溶剂，再加入13.0g37%盐酸（质量百分浓度，以下实施例相同）至反应液中，65℃下搅拌1h，加50ml水，蒸除溶剂，加入30ml丙酮，析出浅黄色晶体。过滤，粗品以30ml乙醇-水重结晶，得类白色粉末状固体2-氨基咪唑硫酸盐15.90g，收率81.5%，mp271.2～273.0℃。
在三口烧瓶中加入15g37%盐酸和10.56g2-氨基咪唑硫酸盐(0.04mol)，冰水浴下滴加10.8g25.9%亚硝酸钠溶液（质量百分浓度，以下实施例相同）（0.04mol），维持反应温度在0～5℃，0.5h滴完，冰水浴下将得到的重氮盐溶液加入到43.5g9%氯化亚铜盐酸溶液（质量百分浓度，以下实施例相同）（0.04mol），搅拌到气体从剧烈到缓慢放出后，再升温到80℃，搅拌1h，加入70g水，冷却，有晶体析出，过滤，真空干燥，得白色粉末状固体2-氯咪唑3.1g，收率75.5%，mp167.0-170.5℃。
在三口烧瓶中加入4g98%硫酸，2.04g2-氯咪唑(0.02mol)，加完后室温搅拌0.5h，然后升温至45～55℃，缓慢滴加由1.9g95％发烟硝酸（0.03mol）和5g20％发烟硫酸组成的混酸，滴加完毕后，升温至110℃反应1h，结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节pH值至3～4，过滤，滤饼干燥后得白色粉末状固体2-氯-4-硝基咪唑2.56g，收率87.3％，HPLC纯度99.4％，熔点218.6～219.5℃。
实施例2：
在三口烧瓶中先后加入7.8g氨基乙醛缩二甲醇(0.074mmol)、20.6gS-甲基异硫脲硫酸盐(0.074mmol)和16.5ml水，再升温至110℃，搅拌反应1.5h后，停止反应。蒸除溶剂，再加入13.0g37%盐酸（质量百分浓度，以下实施例相同）至反应液中，65℃下搅拌1h，加50ml水，蒸除溶剂，加入30ml丙酮，析出浅黄色晶体。过滤，粗品以30ml乙醇-水重结晶,得类白色粉末状固体2-氨基咪唑硫酸盐15.31g，收率78.5%，mp271.2～273.0℃。
在三口烧瓶中加入15g37%盐酸和3.3g2-氨基咪唑(0.04mol)，冰水浴下滴加10.8g25.9%亚硝酸钠溶液（质量百分浓度，以下实施例相同）（0.04mol），维持反应温度在0～5℃，0.5h滴完，冰水浴下将得到的重氮盐溶液加入到43.5g9%氯化亚铜盐酸溶液（质量百分浓度，以下实施例相同）（0.04mol），搅拌到气体从剧烈到缓慢放出后，再升温到80℃，搅拌1h，加入70g水，冷却，有晶体析出，过滤，真空干燥，得白色粉末状固体2-氯咪唑3.1g，收率75.5%，mp167.0-170.5℃。
在三口烧瓶中加入4g98%硫酸，2.04g2-氯咪唑(0.02mol)，加完后室温搅拌0.5h，然后升温至45～55℃，缓慢滴加由1.9g95％发烟硝酸（0.03mol）和5g20％发烟硫酸组成的混酸，滴加完毕后，升温至110℃反应1h，结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节pH值至3～4，过滤，滤饼干燥后得白色粉末状固体2-氯-4-硝基咪唑2.56g，收率87.3％，HPLC纯度99.4％，熔点218.6～219.5℃。
实施例3：
同实施例1的方法，所不同的是，氨基乙醛缩二乙醇与S-甲基异硫脲硫酸盐的反应摩尔比为1:5。
实施例4：
同实施例1的方法，所不同的是，氨基乙醛缩二乙醇与S-甲基异硫脲硫酸盐的反应摩尔比为1:2。
实施例5：
同实施例1的方法，所不同的是，2-氨基咪唑硫酸盐与亚硝酸钠的反应摩尔比为1:2。实施例6：
同实施例1的方法，所不同的是，2-氨基咪唑硫酸盐与氯化亚铜的摩尔比为1:5。实施例7：
同实施例1的方法，所不同的是，2-氨基咪唑硫酸盐与氯化亚铜的摩尔比为1:2。实施例8：
同实施例1的方法，所不同的是，2-氯咪唑与硝酸的反应摩尔比为1:1。
实施例9：
同实施例1的方法，所不同的是，2-氯咪唑与硝酸的反应摩尔比为1:5。
实施例10：
同实施例1的方法，所不同的是，2-氯咪唑与硝酸的反应摩尔比为1:2。

Claims (1)

1.一种制备2-氯-4-硝基咪唑的方法，其特征在于，在三口烧瓶中先后加入9.94g氨基乙醛缩二乙醇、20.6gS-甲基异硫脲硫酸盐和16.5ml水，再升温至110℃，搅拌反应1.5h后，停止反应；蒸除溶剂，再加入13.0g质量百分浓度为37％盐酸至反应液中，65℃下搅拌1h，加50ml水，蒸除溶剂，加入30ml丙酮，析出浅黄色晶体；过滤，粗品以30ml乙醇-水重结晶，得类白色粉末状固体2-氨基咪唑硫酸盐15.90g；
在三口烧瓶中加入15g质量百分浓度为37％盐酸和10.56g2-氨基咪唑硫酸盐，冰水浴下滴加10.8g质量百分浓度为25.9％亚硝酸钠溶液，维持反应温度在0～5℃，0.5h滴完，冰水浴下将得到的重氮盐溶液加入到43.5g质量百分浓度为9％氯化亚铜盐酸溶液，搅拌到气体从剧烈到缓慢放出后，再升温到80℃，搅拌1h，加入70g水，冷却，有晶体析出，过滤，真空干燥，得白色粉末状固体2-氯咪唑3.1g；
在三口烧瓶中加入4g98％硫酸，2.04g2-氯咪唑，加完后室温搅拌0.5h，然后升温至45～55℃，缓慢滴加由1.9g95％发烟硝酸和5g20％发烟硫酸组成的混酸，滴加完毕后，升温至110℃反应1h，结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节pH值至3～4，过滤，滤饼干燥后得白色粉末状固体2-氯-4-硝基咪唑2.56g。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019146113A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of 2-chloro-4-nitroimidazole derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005018644A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CN101027287A (zh) * 2004-09-27 2007-08-29 大塚制药株式会社 生产2－氯－4－硝基咪唑的方法
CN102131787A (zh) * 2008-08-21 2011-07-20 诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司 制备2-卤代-4-硝基咪唑及其中间体的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100655670B1 (ko) * 2002-10-15 2007-02-28 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 1-치환된 4-니트로이미다졸 화합물 및 이의 제조 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005018644A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CN101027287A (zh) * 2004-09-27 2007-08-29 大塚制药株式会社 生产2－氯－4－硝基咪唑的方法
CN102131787A (zh) * 2008-08-21 2011-07-20 诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司 制备2-卤代-4-硝基咪唑及其中间体的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"2-氨基咪唑硫酸盐的制备";肖晴等;《华西药学杂志》;20011231;第16卷(第5期);第1.2-1.3部分, 反应式 *
"2-硝基咪唑的合成工艺改进";肖晴等;《中国医药工业杂志》;20011231;第32卷(第12期);图1, 实验部分 *
"Acid-Catalyzed Isotope Exchangde of Ring Hydrogens in Fluoroimidazoles";Yoshio Takeuchi等;《J. Org. Chem.》;19791130;第44卷(第24期);第4242页，Experimental Section, 2-Chloroimidazole *
"Efficient and environmentally friendly synthesis of 2-amino-imidazole";Hilmar Weinmann等;《Tetrahedron Letters》;20020121;第43卷(第4期);第593-595页 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019146113A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of 2-chloro-4-nitroimidazole derivatives

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