CN105566433A - 一种罗库溴铵的生产工艺 - Google Patents

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刘维坦
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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：以(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇为起始原料，经酰化后，加入二氯甲烷和6N盐酸生成(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷，最后加入3-溴丙经过反应得到产物。本发明整个工艺稳定、操作简单，反应条件相对温和，使用的试剂和原料毒性小，“三废”处理简单，适合工业化生产，产品质量经分析研究，符合临床研究用质量标准，且稳定性较好。

Description

一种罗库溴铵的生产工艺
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种罗库溴铵的生产工艺。
背景技术
罗库溴铵的化学名：1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，其结构式如下：
罗库溴铵为非去极化甾醇类神经肌肉阻断剂，是一起效迅速、中时效的非去极化肌松药物。因起效迅速、体内无蓄积、不良反应小、恢复迅速、安全性高等特点被广泛用于临床外科手术，现已在肌松药物中成为大手术的首选药物。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种罗库溴铵的生产工艺。
为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：
(1)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷的制备
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0～5℃后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反应6～8小时后倒入到冰水混合物中，将温度调节至5℃，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40℃减压蒸干得(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷；
(2)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷的制备
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸，加毕，调节温度至20-25℃，搅拌反应7～8小时；降温至10℃以下，调pH为8～9，分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50℃减压蒸干，得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品，再精制、干燥得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷；
(3)、1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至10℃，避光，滴加3-溴丙烯，滴加时间控制为30分钟，加毕，避光反应10～12小时，加入活性炭，搅拌30分钟；采用无菌过滤器过滤后得滤液即为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，再精制、干燥得到1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。
优选地，步骤(2)中精制、干燥具体过程如下：在(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品中加入丙酮和乙腈，加热至全部溶解，加入活性炭，加热至80℃，回流搅拌30分钟，热过滤，滤液冷却至15～25℃，析晶5小时以上，压滤，滤饼用乙腈洗涤，50℃真空干燥15小时后得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷。
优选地，步骤(3)中精制、干燥具体过程如下：
精制：在反应器中加入乙酸乙酯/乙醚混合液，通入氮气，降温至5～10℃；避光滴加1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，滴加时间控制为1小时，滴毕，搅拌1小时后，离心，滤饼用乙酸乙酯/乙醚混合液洗涤，得滤饼；
将滤饼溶于二氯甲烷中，重复上述精制过程一次；
干燥：滤饼于55℃真空干燥至恒重得到1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。
优选地，步骤(3)中乙酸乙酯/乙醚混合液中乙酸乙酯与乙醚的体积比为1：1。
本发明的有益效果在于：整个工艺稳定、操作简单，反应条件相对温和，使用的试剂和原料毒性小，“三废”处理简单，适合工业化生产，产品质量经分析研究，符合临床研究用质量标准，且稳定性较好。
附图说明
图1为本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：
(1)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷的制备
反应式
投料配比
具体操作方法
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0～5℃后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反应6～8小时后倒入到冰水混合物(冰20kg+水20L)中，将温度调节至5℃，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用15L二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用5kg无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40℃减压蒸干；得黄色油状物((2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷)约3.4kg，收率96～102％。
(2)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷的制备
反应式
投料配比
具体操作方法
在100L反应釜中将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸，加毕，调节温度至20-25℃，搅拌反应7～8小时；降温至10℃以下，加入5％氨水调pH为8～9，分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗3次，分层，有机层用5.0kg无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50℃减压蒸干，得黄色固体粗品3.0kg。
精制：在黄色固体粗品中加入2L丙酮和50L乙腈，加热至全部溶解，加入活性炭150g，加热至80℃，回流搅拌30分钟，热过滤，滤液冷却至15～25℃，析晶5小时以上，压滤，滤饼用少量乙腈洗涤，50℃真空干燥15小时，称重得白色固体((2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷)1.1kg，收率约35％。
(3)、1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备
反应式
投料配比
具体操作方法
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷和二氯甲烷加入20L反应釜中，通入氮气，调节温度至10℃左右，避光，滴加3-溴丙烯，滴加时间控制为30分钟，加毕，避光反应10～12小时，加入55克活性炭，搅拌30分钟；采用无菌过滤器过滤后得滤液，备用；
精制：在100L反应器中加入乙酸乙酯/乙醚(体积比为1：1)混合液55L，通入氮气，降温至5～10℃；避光滴加上述滤液，滴加时间控制为1小时，滴毕，搅拌1小时后，离心，滤饼用少量乙酸乙酯/乙醚洗涤，得滤饼。
将滤饼溶于二氯甲烷中，重复精制过程一次；
干燥：滤饼于55℃真空干燥至恒重，称重为1kg，收率约90％。工艺总收率：约30％，同时，产物的纯度在99.5％以上。

Claims (4)

1.一种罗库溴铵的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：
(1)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷的制备
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0～5℃后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反应6～8小时后倒入到冰水混合物中，将温度调节至5℃，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40℃减压蒸干得(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷；
(2)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷的制备
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸，加毕，调节温度至20-25℃，搅拌反应7～8小时；降温至10℃以下，调pH为8～9，分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50℃减压蒸干，得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品，再精制、干燥得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷；
(3)、1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备
将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至10℃，避光，滴加3-溴丙烯，滴加时间控制为30分钟，加毕，避光反应10～12小时，加入活性炭，搅拌30分钟；采用无菌过滤器过滤后得滤液即为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，再精制、干燥得到1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。
2.根据权利要求1所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于：步骤(2)中精制、干燥具体过程如下：在(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品中加入丙酮和乙腈，加热至全部溶解，加入活性炭，加热至80℃，回流搅拌30分钟，热过滤，滤液冷却至15～25℃，析晶5小时以上，压滤，滤饼用乙腈洗涤，50℃真空干燥15小时后得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷。
3.根据权利要求1所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于：步骤(3)中精制、干燥具体过程如下：
精制：在反应器中加入乙酸乙酯/乙醚混合液，通入氮气，降温至5～10℃；避光滴加1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，滴加时间控制为1小时，滴毕，搅拌1小时后，离心，滤饼用乙酸乙酯/乙醚混合液洗涤，得滤饼；
将滤饼溶于二氯甲烷中，重复上述精制过程一次；
干燥：滤饼于55℃真空干燥至恒重得到1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。
4.根据权利要求3所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于：步骤(3)中乙酸乙酯/乙醚混合液中乙酸乙酯与乙醚的体积比为1：1。
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