CN103304464B - 一种制备左乙拉西坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备左乙拉西坦的方法，在氢氧化钾的存在下，在二氯甲烷中，使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，反应完毕，经盐酸调节pH处理，得到高质量的左乙拉西坦，其中过滤步骤可不加助滤剂，直接过滤，大幅度提高了过滤效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备高质量手性药物(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的工艺方法。
背景技术
美国专利US4837223提供了一种合成左乙拉西坦的方法，在(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐的二氯甲烷悬浮液中加入无水硫酸钠，冷却至0℃，加入氢氧化钾，接着加入溴化四丁基铵，激烈搅拌下于0℃加入4-氯丁酰氯反应，反应5h后，再次加入氢氧化钾反应2h，反应完毕，用硅藻土过滤，浓缩后精制的左乙拉西坦。
经研究发现，上述过程存在以下问题：
1.需要用到助滤剂硅藻土，可能会将一些杂质或反应杂质带入产品，引起用药风险(特别是注射剂)，硅藻土的化学成分主要是SiO2，含有少量的Al2O3、Fe2O3、CaO、MgO等和有机物质，在此作为助滤剂使用，一般用于不易过滤的溶液，在生产、实验中能不用时就不会使用；
2.生产中使用硅藻土助滤效率并不明显，过滤时间很长，效率极其低下，无法满足生产的需要；
3.该方法得到的产品有较多杂质，达不到药用级水平，难于满足药品高标准、高质量的要求。
发明内容
本发明的目的在于通过改变氢氧化钾的加入次数，减少开环杂质，并在反应完毕时经盐酸调节pH值，通过酸碱中和反应的原理减少其中氢氧化钾等细小颗粒，增加易过滤性，不使用助滤剂(如硅藻土)，直接过滤，减少带入杂质的风险，得到高质量的左乙拉西坦产品，并提高生产效率。
上述开环杂质结构如下：
经研究确定的工艺过程如下：
1、S-2-氨基丁酰胺的制备
将S-2-氨基丁酰胺盐酸盐、无水硫酸钠，苄基三乙基氯化铵，二氯甲烷依次加入到反应釜中，开启搅拌，降温至-10℃以下，加入氢氧化钾，保温搅拌约30min；
2、左乙拉西坦的制备
在上述溶液中补加氢氧化钾，滴加4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液，滴加速度控制釜内温度不超过0℃，加毕，控制釜内温度与0-5℃反应3h。补加氢氧化钾，于0-5℃反应5h，反应毕，用盐酸调pH=7-10，搅拌，过滤，继续用盐酸调调节滤液pH=2-6，分层得二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，丙酮重结晶得左乙拉西坦。
作为本发明优选的实施发方案。
本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，所述的方法包括在选自二氯甲烷和氯仿的溶剂中，使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，在反应液中加入强碱，反应完毕后，经酸调节pH处理，得到高质量的左乙拉西坦，其中调酸后的过滤步骤不加助滤剂，直接过滤。
其中，所述酸包含盐酸、硫酸、硝酸等，优选盐酸。
其中，酸调节处理1-2次，优选2次。
其中，过滤不需加助滤剂，如硅藻土等。
其中，优选使用盐酸进行2次调节，分别在反应完毕的过滤前和过滤后。
其中，反应完毕，过滤前调节至7-10，过滤后调节至2-6。
其中，强碱包含氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钾。
其中，强碱分3次加入。
其中，氢氧化钾3次加入的时间点分别为：游离S-2-氨基丁酰胺盐酸盐时、开始滴加4-氯丁酰氯前以及S-2-氨基丁酰胺与4-氯丁酰氯反应中。
作为本发明优选的技术方案，本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，包括：
（1）将S-2-氨基丁酰胺盐酸盐、无水硫酸钠，苄基三乙基氯化铵，二氯甲烷依次加入到三口烧瓶中，开启搅拌，降温至-10℃，加入氢氧化钾；
（2）保温搅拌，补加氢氧化钾，开始滴加4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液(10mL-10mL)，滴加时温度不超过0℃，反应过程中有大量固体产生，于0-5℃反应3h；
（3）再补加氢氧化钾，于0-2℃反应5h，得备用固液混合物；
（4）将上述备用固液混合物冷却至5℃用浓盐酸调pH=8，搅拌，过滤，滤液冷却至5℃用浓盐酸调pH=4，搅拌，加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦。
发明所述的HPLC质量控制方法如下：
HPLC条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液（配制0.26g/L的磷酸二氢钾溶液，用0.1mol/L的氢氧化钾溶液调PH至5.5）：乙腈=95：5为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为205nm；理论板数不得低于50000。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
制备例：
（1）将S-2-氨基丁酰胺盐酸盐10g、无水硫酸钠15g，苄基三乙基氯化铵0.1g，二氯甲烷130mL依次加入到三口烧瓶中，开启搅拌，降温至-10℃，加入氢氧化钾6g。保温搅拌约30min，补加氢氧化钾10g，开始滴加4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液(10mL-10mL)，滴加时温度不超过0℃，反应过程中有大量固体产生，于0-5℃反应3h。再补加氢氧化钾4g，于0-2℃反应5h，得备用固液混合物1(分三次加入氢氧化钾)；
（2）将S-2-氨基丁酰胺盐酸盐10g、无水硫酸钠15g，苄基三乙基氯化铵0.1g，二氯甲烷130mL依次加入到三口烧瓶中，开启搅拌，降温至-10℃，加入氢氧化钾16g。保温搅拌约30min，开始滴加4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液(10mL-10mL)，滴加时温度不超过0℃，反应过程中有大量固体产生，于0-5℃反应3h。再补加氢氧化钾4g，于0-2℃反应5h，得备用固液混合物2（分两次加入氢氧化钾）。
实施例1：
将上述备用固液混合物1过滤(加入硅藻土助滤)，滤液冷却至5℃用浓盐酸调pH=5，搅拌，加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦约5.6g。收率45.6%。
其中硅藻土助滤需用约2h。总杂质0.21%。
实施例2：
将上述备用固液混合物1冷却至5℃用浓盐酸调pH=8，搅拌，过滤，滤液冷却至5℃用浓盐酸调pH=4，搅拌，加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦约6g。收率48.9%。总杂质0.05%。
其中过滤1分钟内完成。
实施例3：
将上述备用固液混合物2过滤(加入硅藻土助滤)，滤液加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦约5.1g。收率41.5%。总杂质0.63%。
其中硅藻土助滤需用约2.5h。
实施例4：
将上述备用固液混合物2冷却至5℃用浓盐酸调pH=8，搅拌，过滤，滤液加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦约5.5g。收率44.8%。总杂质0.34%。
其中过滤1分钟内完成。
实施例5：
将上述备用固液混合物2过滤，滤液加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦约4.9g。收率39.9%。总杂质0.70%。
其中过滤需用约8h。
以上例子表明，5例过滤速度最慢，1、3例使用硅藻土助滤起到了一定的加速作用，但2、4例过滤不仅节约时间，也减少了产品中杂质的产生，特别是例2，得到了高纯度的产品。
Claims (1)
1.一种制备左乙拉西坦的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将S-2-氨基丁酰胺盐酸盐10g、无水硫酸钠15g，苄基三乙基氯化铵0.1g，二氯甲烷130mL依次加入到三口烧瓶中，开启搅拌，降温至-10℃，加入氢氧化钾6g，保温搅拌约30min，补加氢氧化钾10g，开始滴加4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液10mL，滴加时温度不超过0℃，反应过程中有大量固体产生，于0-5℃反应3h；再补加氢氧化钾4g，于0-2℃反应5h，得备用固液混合物1；其中，分三次加入氢氧化钾；
（2）将上述备用固液混合物1冷却至5℃，用浓盐酸调pH=8，搅拌，过滤，滤液冷却至5℃用浓盐酸调pH=4，搅拌，加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦约6g。
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