CN110590746A - 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents
一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110590746A CN110590746A CN201910898185.5A CN201910898185A CN110590746A CN 110590746 A CN110590746 A CN 110590746A CN 201910898185 A CN201910898185 A CN 201910898185A CN 110590746 A CN110590746 A CN 110590746A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vonoprazan
- impurity
- preparation
- fumarate
- hydrobromide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229950003825 vonoprazan Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 102
- ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N vonoprazan Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- IXCSYEVJOAWXRH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 IXCSYEVJOAWXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 21
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- -1 methylamine form Schiff base Chemical class 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQULPEUCGKEHEG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1 MQULPEUCGKEHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- GEVUHWKYEWTTMW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C(C)=O GEVUHWKYEWTTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明提供了一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法。发明提供了一种在制备沃诺拉赞中去除杂质A‑E的方法：通过将沃诺拉赞制备成沃诺拉赞氢溴酸盐，除去通过重结晶精制方法难以去除的杂质A‑E，且该方法对杂质A‑E的选择性好。本发明提供了一种制备低杂质富马酸沃诺拉赞的方法：5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛与甲胺或其盐反应，再还原得到沃诺拉赞；然后先制备成沃诺拉赞氢溴酸盐再解盐得到沃诺拉赞游离碱，进一步制备富马酸沃诺拉赞，产品纯度达99.7％以上，再经一次重结晶精制纯度就可达99.9％以上。本发明提供了一种杂质D，及其制备方法和作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞由日本武田制药株式会社研发，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、抑制胃溃疡或十二指肠溃疡复发等。富马酸沃诺拉赞是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。
中国专利申请CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，与吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯 -3-甲醛，然后与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原得到沃诺拉赞，最后与富马酸成盐，生成终产物富马酸沃诺拉赞。根据现有技术分析，该工艺为目前实现工业化大生产的最佳路线，然而在该工艺中，最后一步需经还原得到沃诺拉赞，在该还原过程中，产生了大量的杂质，分离纯化的难度非常大，难以通过精制纯化去除，极大影响了沃诺拉赞的纯度和质量控制。在该步骤产生的杂质E与沃诺拉赞结构相似、极性相似，通过常规方法难以去除。整体而言，采用该工艺获得的沃诺拉赞杂质种类多含量大，纯度差，直接制备难以获得高纯度的富马酸沃诺拉赞，特别是99.9％的药用级别原料药。在其他现有技术中，虽柱层析纯化可以实现对多个杂质的去除，但并不适宜工业化生产。另有现有技术采用多次精制工艺，影响终产品收率，增加生产成本。
中国专利申请CN101300229A中亦公开了上述制备路线。实验中加入15-冠醚-5，后处理采用硅胶柱色谱进行纯化，不适宜工业化生产。
中国专利申请CN107778286A，该申请采用上述合成路线制备，经过4次精制纯化后纯度才达到99.7％以上，且产率相对较低。另外，该专利中还公开了5-(2- 氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原、后处理滴加稀盐酸调节pH得到沃诺拉赞盐酸盐，碱水解得到沃诺拉赞游离碱，再与富马酸成盐生成终产物富马酸沃诺拉赞。该专利实施例1-6中所述均是加入重量计算的甲胺，但是甲胺本身为气体，具体精确称量加料重量不现实，故按照现有技术常采用的甲胺醇溶液来重复实验1-6。难以实现通过滴加稀盐酸调pH 析出固体得到沃诺拉赞盐酸盐。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度沃诺拉赞及其盐的方法，具体来说，本发明惊讶地发现，通过将经还原反应获得的沃诺拉赞制备成氢溴酸盐，便能够有效除去在该反应过程中产生的大量杂质，特别是现有技术中难以除去的杂质A-E，该方法适合于工业化大生产，操作简单，大幅降低生产成本，且不会引入新的杂质。
本发明具体技术方案如下：
将还原反应获得的沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐。
进一步，具体包括以下步骤：
(1)将沃诺拉赞和氢溴酸溶于溶剂中；
(2)冷却或直接析出固体；
(3)分离得到沃诺拉赞氢溴酸盐。
上述制备方法步骤(1)中，所述氢溴酸含溴化氢的质量百分含量一般为10％～48％，优选48％。
上述制备方法步骤(1)中，所述氢溴酸直接加入或溶于乙醇后加入。
上述制备方法步骤(1)中，所述氢溴酸中溴化氢与沃诺拉赞摩尔比为 0.5:1～2:1，优选为0.8:1～1.5:1，更优选为1:1。
进一步，所述沃诺拉赞由5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂存在下反应得到。
上述制备方法步骤(1)中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种或两种或以上，优选乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种或以上，更优选乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或两种或以上。
上述制备方法步骤(1)中，溶解温度为室温至结晶体系沸腾，优选室温至60℃，更优选室温。
上述制备方法步骤(2)中，所述冷却温度比溶解温度低0℃～40℃，当溶解温度为室温时，直接室温析出固体。
上述制备方法步骤(2)中，所述析出固体可以是静置析出固体，也可以是搅拌析出固体；优选搅拌析出固体。
上述制备方法步骤(3)中，所述分离的方式可以采用过滤或离心，可用结晶体系所用溶剂对所分离的固体进行淋洗。
进一步，在步骤(3)后，在无机碱存在条件下反应得到沃诺拉赞游离碱。
进一步，上述沃诺拉赞游离碱可以与其他有机酸或无机酸反应，得到沃诺拉赞盐。
进一步，本发明的目的在于提供一种高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法。
具体包括以下步骤：
(1)5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂存在下反应得到沃诺拉赞；
(2)沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐；
(3)沃诺拉赞氢溴酸盐在无机碱存在条件下反应得到沃诺拉赞游离碱；
(4)沃诺拉赞游离碱与富马酸反应，得到富马酸沃诺拉赞产品。
上述富马酸沃诺拉赞产品，其纯度为99.5％以上，进一步纯度为99.7％以上。
进一步，富马酸沃诺拉赞产品也可以溶于溶剂中重结晶精制得到更高纯度的富马酸沃诺拉赞精制品。所述富马酸沃诺拉赞精制品纯度在99.8％以上，甚至在 99.9％以上。
进一步，富马酸沃诺拉赞溶于溶剂后加入活性炭，然后趁热过滤。
进一步，趁热过滤后未淋洗活性炭或用加热后溶剂淋洗；进一步加热后溶剂温度与过滤前结晶体系温度相当。
上述制备方法步骤(1)中，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3- 甲醛与甲胺或其盐反应，接着还原得到沃诺拉赞；可选地，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶 -3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在存在还原剂的情况下反应且不分离所形成的亚胺来制备沃诺拉赞。
该步反应可以根据已知为还原胺化反应的常规反应条件来进行。如所述反应可以根据Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第14-III卷，第1380-1385页(Mzruzen Co.,Ltd.)中所描述的方法进行。
还原剂选自金属氢化物或硼试剂；所述硼试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂中的一种或两种或以上；优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种或以上；更优选硼氢化钠。
反应溶剂选自醇、芳香烃、脂肪族烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、水中的一种或两种或以上；进一步，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、 1,4-二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或两种或以上；优选甲醇、N,N-二甲基乙酰胺或其组合。
反应温度为-50℃～100℃，优选-25℃～50℃，更优选-15℃～35℃。
进一步，所述还原还可以通过催化氢化进行。
上述制备方法步骤(2)中制备沃诺拉赞氢溴酸盐的方法同本发明上述描述方法。
上述制备方法步骤(3)中，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氨水中的一种或两种或以上；优选氢氧化钠、碳酸钠、氨水中的一种或两种或以上。
反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯乙烷、水中的一种或两种或以上；优选四氢呋喃与水的混合溶剂、或乙酸乙酯与水的混合溶剂；无机碱为氨水时，可以不另加水。
反应温度为-10℃～50℃，优选0℃～30℃，更优选室温。
上述制备方法步骤(4)中，所述的沃诺拉赞与富马酸的摩尔比为1:0.8～1:1.5，优选1:1～1:1.2，更优选1:1。
所述富马酸可以直接加入或配成溶液后加入。
反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或两种或以上；优选乙酸乙酯和N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂。
溶解温度为30℃～溶液体系沸腾，优选45℃～55℃，更优选50℃。
析晶温度比溶解温度低0℃～40℃，析晶温度优选为-10℃～30℃，更优选0℃～25℃。
上述制备方法步骤(5)中，
结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、水中的一种或两种或以上，优选甲醇与水的混合溶剂。
富马酸沃诺拉赞:甲醇:水的质量比为1:6.25:5～1:8.75:3。
溶解温度为40℃～结晶体系沸腾，优选50℃～70℃，更优选60℃～65℃。
析晶温度为-10℃～40℃，优选-5℃～25℃，更优选0℃～10℃。
本发明的目的还在于提供了一种杂质D及其制备方法。
具体包括以下步骤：沃诺拉赞或其盐在还原剂存在下反应得到杂质D。
所述还原剂选自金属氢化物或硼试剂；所述硼试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂中的一种或两种或以上；优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种或以上；更优选硼氢化钠。
反应溶剂选自醇、芳香烃、脂肪族烃、卤代烃、醚、酯、酰胺中的一种或两种或以上；所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或两种或以上；所述芳香烃选自甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或两种或以上；所述脂肪族烃选自己烷、庚烷或其组合；所述卤代烃选自氯仿、二氯甲烷或其组合；所述醚选自乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种或以上；所述酯选自乙酸乙酯；所述酰胺选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其组合；优选地所述反应溶剂选自甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种或以上；优选甲醇、N,N-二甲基乙酰胺或其组合。
反应温度为-50℃～100℃，优选-25℃～50℃，更优选-15℃～35℃。
发明人在研究中发现，杂质B含量在去除过程中，有时候获得的产品不降低反而增加，变化不具有规律性，且重结晶精制对其去除效果有限，对合成工艺质量控制带来极大挑战。后发明人惊讶地发现，杂质D虽然并非终产品主要含量杂质，但是其在过程中转化为杂质B，杂质D含量较高，不仅会影响对杂质D 的控制，更会影响杂质B的质量控制，进一步提升了沃诺拉赞质量控制的难度，因此极其有必要对杂质B和杂质D进行中间环节及整体控制，以提高终产品质量。本发明的杂质D可用作对照品用于控制沃诺拉赞游离碱或其药学上可接受盐的质量。因此，本发明的另一目的在于提供杂质D作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。
本发明具有以下有益效果：
1、沃诺拉赞直接重结晶精制对还原杂质A-D的去除效果有限，纯化难度大，影响到终产品的纯度，多次纯化不仅会影响整体收率，而且延长了工艺周期，另外，反复纯化的操作及升降温操作，甚至会引入新的杂质；发明人惊讶地发现通过沃诺拉赞与氢溴酸反应制备沃诺拉赞氢溴酸盐，对于去除杂质A-D具有高度选择性，利于后期得到高纯度终产品；发明人尝试其他盐纯化未析出固体，难以实现纯化去除杂质，更不会选择性去除杂质A-D。
2、在本发明中，制备沃诺拉赞氢溴酸盐采用单溶剂体系，一方面减少有机溶剂引入，另一方面更易操作，节约能源。
3、杂质E与沃诺拉赞结构相似、性质类似、极性相近，纯化难度非常大。虽然沃诺拉赞与氢溴酸反应制备沃诺拉赞氢溴酸盐步骤对杂质E的纯化效果有限，但是经沃诺拉赞氢溴酸盐解盐得到沃诺拉赞游离碱后再与富马酸反应得到的富马酸沃诺拉赞，发明人惊讶地发现，与沃诺拉赞不经形成沃诺拉赞氢溴酸盐而直接与富马酸反应得到的富马酸沃诺拉赞相比，前者富马酸沃诺拉赞中杂质E 含量明显降低为0.01％，而后者中杂质E含量高达0.1％以上(0.15％)，不符合药用对于单个杂质的质量要求，而且后面精制纯化对其去除效果不是很明显。本发明有效去除杂质E，有效控制终产品中杂质E的含量。
4、重结晶精制过程中，活性炭过滤后省去结晶溶剂淋洗步骤或用加热后溶剂淋洗，减少了降解杂质的产生，提高终产品收率，提高药物安全性。
5、本发明中杂质D的制备方法，可同时获得其他3个杂质的对照品：杂质A、杂质B、杂质C，节约时间和资源，利于质量标准的控制，提高效益。
杂质A-E如下式所示：
附图说明
图1杂质D的质谱图
图2杂质D的氢谱图
图3杂质D的碳谱图
具体实施例方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制，并非以任何方式限制本发明的范围。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
质谱图在Aglient Technologies 6120Quadrupole LC/MS型液质联用仪采集，氢谱、碳谱在BRUCKER AVANCE 400核磁共振仪采集。
参照中国专利申请CN107778286A中实施例1-6分别进行重复，具体情况如下：
对比实施例1
将10.00g 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和甲醇50mL加入反应瓶中，搅拌加入6.0g甲胺醇溶液(0.05258mol)，5℃搅拌反应1小时，降温至0℃，加入0.77g硼氢化钠(0.02026mol)，加完后保温1小时，滴加20mL水淬灭反应，搅拌0.5小时，减压浓缩除去甲醇，残余物中加入100ml 乙酸乙酯和10ml水，分液，取有机相水洗，有机相中滴加稀盐酸至pH为1，常温搅拌0.5小时，加入5％氯化钠溶液，搅拌，最终无固体析出。
对比实施例2-6分别重复了滴加稀盐酸至pH为4、2、3、3、3，均无固体析出。
结论：
对比实施例1-6按照专利CN107778286A中实施例1-6重复实验，无固体析出，实验无法重现，难以实现通过沃诺拉赞盐酸盐来制备高纯度沃诺拉赞的目的。
对比实施例7
向洁净的50L反应釜中分别加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛2.5kg、4-二甲氨基吡啶0.323kg、三乙胺1.60kg和乙腈7.31kg，搅拌下滴加吡啶-3-磺酰氯的乙腈溶液(2.82kg的吡啶-3-磺酰氯中加入乙腈2.0kg)，滴加完毕后，升温至50℃，保温反应，TLC监控反应进程(展开剂：PE:EA＝2:1)，反应完毕后降温至25℃，滴加纯化水7.5kg，滴加0.5mol/L盐酸将体系pH值调至4，然后再滴加纯化水 15.0kg，25℃下搅拌0.5h，降温至10℃，搅拌1h，过滤，滤饼分别用乙腈1.0kg 与纯化水2.5kg的混合溶液和纯化水7.5kg淋洗，干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3- 基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛3.75kg，收率为86.0％。
洁净的100L的反应釜中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛3.00kg、甲醇12.0kg，搅拌下滴加27％甲胺醇溶液1.35kg，滴加完毕后，25℃保温搅拌0.5h，降温至-10℃，滴加硼氢化钠的N,N-二甲基乙酰胺溶液(硼氢化钠0.15kg溶于5.1kgN,N-二甲基乙酰胺中)，滴加过程中，控制体系温度不超0℃，滴加完毕后，-5℃保温反应1.0h，然后滴加1mol/L盐酸18.0kg，滴加过程中，控制体系温度不超20℃，滴加完毕后，15℃保温搅拌0.5h，再加入25％的氨水 6.0kg、乙酸乙酯27.0kg和纯化水15.0kg，萃取，取有机相，水相加入纯化水12.0kg 和乙酸乙酯16.35kg，萃取，合并有机相，有机相使用5％氯化钠溶液18.0kg×2 洗涤，然后减压浓缩至无液滴为止。
残余物中加入乙酸乙酯9.6kg和N,N-二甲基乙酰胺21.36kg，升温至50℃，加入富马酸1.05kg，50℃下搅拌成盐0.5h，冷却，降至25℃，保温结晶1.0h，过滤，滤饼分别用乙酸乙酯1.35kg与N,N-二甲基乙酰胺2.82kg的混合溶液和乙酸乙酯5.40kg淋洗，干燥得富马酸沃诺拉赞产品2.97kg，收率为71.00％。HPLC 纯度98.91％，杂质含量：杂质A为0.38％，杂质B为0.12％，杂质C为0.15％，杂质D为0.05％，杂质E为0.15％。
向洁净的50L的反应釜中加入甲醇18.20kg和纯化水9.75kg，升温至60℃，加入富马酸沃诺拉赞产品2.50kg，搅拌溶解后，加入活性炭0.125kg脱色，搅拌 15min，趁热过滤，将滤液加入洁净50L的反应釜中，降温至5℃，保温结晶1.0h，过滤，滤饼用甲醇2.0kg与纯化水2.5kg混合溶剂淋洗，干燥得富马酸沃诺拉赞 2.06kg，收率为82.4％。HPLC纯度99.65％，杂质含量：杂质A未检出，杂质B 为0.08％，杂质C为0.11％，杂质D未检出，杂质E为0.09％。
按上述工艺进行第二次精制，收率为80.1％，HPLC纯度99.75％，杂质含量：杂质A未检出，杂质B为0.03％，杂质C为0.06％，杂质D未检出，杂质E为 0.05％。
实施例1
参照对比实施例7制备沃诺拉赞，HPLC纯度94.45％，杂质含量：杂质A 和杂质C总和为0.71％，杂质B未检出，杂质D为0.31％，杂质E为0.14％。残余物中加入乙醇15.0kg，室温滴加48％氢溴酸1.53kg，滴加完毕，室温搅拌 1h，过滤，滤饼用9.0kg乙醇淋洗，滤饼干燥得沃诺拉赞氢溴酸盐2.95kg，收率为76.22％。HPLC纯度98.38％，杂质含量：杂质A为0.03％，杂质B为0.01％，杂质C为0.01％，杂质D为0.01％，杂质E为0.13％。
50L反应釜中加入乙酸乙酯12.5kg、氨水1.65kg、纯化水12.5kg、沃诺拉赞氢溴酸盐2.5kg，搅拌至体系无固体后继续搅拌15min，静置分相，水相加入6.25kg 乙酸乙酯，萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液6.25kg×2洗涤，减压浓缩至基本无液滴滴下，残余物加入乙酸乙酯8.0kg和N,N-二甲基乙酰胺17.8kg，升温至50℃。加入富马酸0.683kg，50℃下搅拌成盐0.5h。降温至25℃，保温结晶1.0h。过滤，滤饼依次分别用乙酸乙酯1.13kg与N,N-二甲基乙酰胺2.35kg的混合溶液和乙酸乙酯4.5kg淋洗，干燥得富马酸沃诺拉赞产品2.35kg，收率为 86.71％。HPLC纯度99.81％，杂质含量：杂质A为0.02％，杂质B为0.01％，杂质C为0.01％，杂质D未检出，杂质E为0.01％。
向洁净的50L的反应釜中加入甲醇14.26kg和纯化水7.8kg，升温至62℃，加入富马酸沃诺拉赞产品2.0kg，搅拌溶解后，加入活性炭0.10kg脱色，搅拌 15min，趁热过滤，将滤液加入洁净50L的反应釜中，降温至5℃，保温结晶1.0h，过滤，滤饼用甲醇1.6kg与纯化水2.0kg混合溶剂淋洗，干燥得富马酸沃诺拉赞精制品1.65kg，收率为82.50％。纯度99.93％，杂质含量：杂质A未检出，杂质 B未检出，杂质C未检出，杂质D未检出，杂质E为0.01％。
实施例2
参照对比实施例7制备沃诺拉赞，HPLC纯度94.54％，杂质含量：杂质A 和杂质C总和为0.61％，杂质B未检出，杂质D为0.22％，杂质E为0.12％。残余物中加入乙醇15.0kg，室温滴加48％氢溴酸1.53kg，滴加完毕，室温搅拌 1h，过滤，滤饼用9.0kg乙醇淋洗，滤饼干燥得沃诺拉赞氢溴酸盐2.98kg，收率为76.99％。HPLC纯度98.03％，杂质含量：杂质A为0.11％，杂质B未检出，杂质C未检出，杂质D未检出，杂质E为0.06％。
50L反应釜中加入乙酸乙酯12.5kg、氨水1.65kg、纯化水12.5kg、沃诺拉赞氢溴酸盐2.5kg，搅拌至体系无固体后继续搅拌15min，静置分相，水相加入6.25kg 乙酸乙酯，萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液6.25kg×2洗涤，减压浓缩至基本无液滴滴下，残余物加入乙酸乙酯8.0kg和N,N-二甲基乙酰胺17.8kg，升温至55℃。加入富马酸0.683kg，55℃下搅拌成盐0.5h。降温至25℃，保温结晶1.0h。过滤，滤饼依次分别用乙酸乙酯1.13kg与N,N-二甲基乙酰胺2.35kg的混合溶液和乙酸乙酯4.5kg淋洗，干燥得富马酸沃诺拉赞产品2.36kg，收率为 87.08％。HPLC纯度99.75％，杂质含量：杂质A为0.09％，杂质B未检出，杂质C未检出，杂质D未检出，杂质E为0.01％。
向洁净的50L的反应釜中加入甲醇14.26kg和纯化水7.8kg，升温至65℃，加入富马酸沃诺拉赞产品2.0kg，搅拌溶解后，加入活性炭0.10kg脱色，搅拌 15min，趁热过滤，将滤液加入洁净50L的反应釜中，降温至10℃，保温结晶 1.0h，过滤，滤饼用甲醇1.6kg与纯化水2.0kg混合溶剂淋洗，干燥得富马酸沃诺拉赞精制品1.65kg，收率为82.50％。纯度99.92％，杂质含量：杂质A未检出，杂质B未检出，杂质C未检出，杂质D未检出，杂质E未检出。
以上实施例1、2、3中沃诺拉赞氢溴酸盐、富马酸沃诺拉赞产品及富马酸沃诺拉赞精制品纯度、产率对比表：
结论：可见，实施例1-2证明，通过沃诺拉赞氢溴酸盐步骤除杂，富马酸沃诺拉赞产品纯度即可达到均在99.7％以上，并仅通过一次精制即可控制富马酸沃诺拉赞精制品纯度达到99.9％以上，符合药用级原料药标准。并在有效提高纯度的同时，还能够进一步有效提高产品收率。
对比实施例7与以上实施例1-2中富马酸沃诺拉赞产品及富马酸沃诺拉赞精制品中杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的含量对比表：
结论：对比实施例7中富马酸沃诺拉赞产品中杂质B、杂质C和杂质E含量高，分别为0.12％、0.15％、0.15％，通过现有技术重结晶精制方法去除效果有限；而精制1次后，杂质C含量高达0.11％，造成一次精制品达不到药用标准 (0.1％)，另外，杂质B和杂质E的含量仍分别高达0.08％和0.09％，除了批次间的正常浮动造成超标(0.1％)外，随着投料量增加杂质含量增大，势必会造成整批产品杂质超标，存在极大的风险，造成巨大的经济损失；经过2次精制后，以上杂质含量依旧较高。而实施例1-2中通过制备沃诺拉赞氢溴酸盐即将杂质B和杂质C控制在0.01％或未检出，在沃诺拉赞氢溴酸盐解盐过程中去除杂质E；经沃诺拉赞氢溴酸盐制得的富马酸沃诺拉赞产品中杂质B、杂质C和杂质E含量大幅度降低，含量为0.01％或未检出；经过精制后，以上杂质基本上都未检出或含量极低，有效控制富马酸沃诺拉赞中杂质B、杂质C和杂质E的含量，提高终产品纯度。
实施例3杂质D制备沃诺拉赞15.0g溶于甲醇50mL，搅拌下滴加硼氢化钠15.0g于100mL N,N-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕，室温搅拌12h，取1mL反应液加入纯化水5ml和乙酸乙酯1mL，摇匀，静置，取有机相，HPLC检测，有机相出现4个较大过度还原杂质峰，依次为杂质B(相对保留时间RTT＝0.28)、杂质C(RTT＝0.52)、杂质A(RTT＝0.54)、杂质D(RTT＝0.73)，反应体系中加入纯化水500mL和乙酸乙酯250mL，搅拌、静置分相，减压浓缩有机相，得油状物，制备分离得0.90g 杂质D。纯度95.06％，MS(ESI)m/z(M+H)+:347.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.15(s,1H),7.43(dd,J＝1.0Hz,6.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(m,2H), 7.13(m,1H),6.26(s,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.87(m,1H),4.57(t,J＝4.0Hz,1H), 3.74(s,2H),2.71(s,2H),2.27(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.11159.66 139.13 133.50 131.17 131.09 127.30 125.20 124.92 123.73 123.70 121.96120.38 120.23 116.42 115.52 115.30 101.52 100.25 47.83 36.09 21.29.。
Claims (10)
1.一种在制备沃诺拉赞中去除杂质A-E的方法，其特征在于，沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐，具体包括以下步骤：
(1)将沃诺拉赞和氢溴酸溶于溶剂中；(2)冷却或直接析出固体；(3)分离得到沃诺拉赞氢溴酸盐。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，所述氢溴酸中溴化氢与沃诺拉赞摩尔比为0.5:1～2:1，优选为0.8:1～1.5:1，更优选为1:1。
3.根据权利要求1-2中任一所述的制备方法，其特征在于，所述沃诺拉赞是由5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂存在下反应得到。
4.根据权利要求1-3任一项中所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种或两种或以上，优选乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种或以上，更优选乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或两种或以上；溶解温度为室温至结晶体系沸腾，优选室温至60℃，更优选室温。
5.根据权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中冷却温度比溶解温度低0～40℃，当溶解温度为室温时，直接室温析出固体。
6.一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂存在下反应得到沃诺拉赞；
(2)沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐；
(3)沃诺拉赞氢溴酸盐在无机碱存在条件下反应得到沃诺拉赞游离碱；
(4)沃诺拉赞游离碱与富马酸反应，得到富马酸沃诺拉赞产品。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，所述富马酸沃诺拉赞产品溶于溶剂中重结晶精制得到富马酸沃诺拉赞精制品。
8.一种下式所示杂质D，
9.一种杂质D的制备方法，其特征在于，沃诺拉赞或其盐在还原剂存在下反应得到杂质D。
10.杂质D作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910898185.5A CN110590746B (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN202310969530.6A CN116987063A (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910898185.5A CN110590746B (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310969530.6A Division CN116987063A (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110590746A true CN110590746A (zh) | 2019-12-20 |
| CN110590746B CN110590746B (zh) | 2023-08-29 |
Family
ID=68862256
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310969530.6A Pending CN116987063A (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN201910898185.5A Active CN110590746B (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310969530.6A Pending CN116987063A (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN116987063A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107778286A (zh) * | 2016-08-25 | 2018-03-09 | 成都弘达药业有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺 |
| CN113214223A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-08-06 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法 |
| CN113390983A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-14 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种同时测定富马酸伏诺拉生中3种杂质的检测方法 |
| CN114380796A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-04-22 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN114539219A (zh) * | 2022-03-17 | 2022-05-27 | 日照正济药业有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 |
| CN115124506A (zh) * | 2021-03-25 | 2022-09-30 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种消化系统用药的制备方法 |
| CN115894445A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-04-04 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 富马酸伏诺拉生杂质的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104926790A (zh) * | 2015-06-29 | 2015-09-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度 Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 |
| CN107011325A (zh) * | 2016-01-27 | 2017-08-04 | 广东赛烽医药科技有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| US20180311167A1 (en) * | 2015-06-03 | 2018-11-01 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
-
2019
- 2019-09-23 CN CN202310969530.6A patent/CN116987063A/zh active Pending
- 2019-09-23 CN CN201910898185.5A patent/CN110590746B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180311167A1 (en) * | 2015-06-03 | 2018-11-01 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
| CN104926790A (zh) * | 2015-06-29 | 2015-09-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度 Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 |
| CN107011325A (zh) * | 2016-01-27 | 2017-08-04 | 广东赛烽医药科技有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107778286A (zh) * | 2016-08-25 | 2018-03-09 | 成都弘达药业有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺 |
| CN114380796A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-04-22 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN113214223A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-08-06 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法 |
| CN113214223B (zh) * | 2021-03-22 | 2022-04-05 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法 |
| CN115124506A (zh) * | 2021-03-25 | 2022-09-30 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种消化系统用药的制备方法 |
| CN115124506B (zh) * | 2021-03-25 | 2024-04-09 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种消化系统用药的制备方法 |
| CN113390983A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-14 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种同时测定富马酸伏诺拉生中3种杂质的检测方法 |
| CN113390983B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-06-07 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种同时测定富马酸伏诺拉生中3种杂质的检测方法 |
| CN114539219A (zh) * | 2022-03-17 | 2022-05-27 | 日照正济药业有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 |
| CN115894445A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-04-04 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 富马酸伏诺拉生杂质的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110590746B (zh) | 2023-08-29 |
| CN116987063A (zh) | 2023-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590746B (zh) | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN105814020B (zh) | 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
| CN109134406A (zh) | 一种布瓦西坦中间体及布瓦西坦的合成方法 | |
| CN111285884A (zh) | 季戊四醇硫酸酯的制备方法 | |
| CA2570833C (en) | Process for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane hydrochloride | |
| CN108794351A (zh) | 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法 | |
| CN113121416A (zh) | 一种雷芬那辛的制备方法 | |
| CN102746288B (zh) | 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法 | |
| CN102584693B (zh) | 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN103435507A (zh) | L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法 | |
| CN110590587A (zh) | 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
| CN105859686A (zh) | 一种高纯度达比加群酯的制备工艺 | |
| JP5192707B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CN110563699A (zh) | 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法 | |
| CN116425729A (zh) | 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用 | |
| CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| CN108164423A (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN107001250A (zh) | 一种制备奥当卡替中间体的方法 | |
| CN111233835A (zh) | 5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲醛制备纯化方法 | |
| CN110698381A (zh) | 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 | |
| CN110981855B (zh) | 高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法 | |
| CN112194558B (zh) | 一种2-氟-3-甲基-4-（三氟甲基）苯甲胺盐酸盐的合成方法 | |
| CN115124506B (zh) | 一种消化系统用药的制备方法 | |
| CN113582920B (zh) | 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220118 Address after: 132011 no.952, Zhengda street, Jilin economic and Technological Development Zone, Jilin City, Jilin Province Applicant after: JILIN HUIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 101113 Room 301, building 3, East qishanzhuang village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in the hospital of Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.) Applicant before: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Applicant before: Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science and Technology Development Co.,Ltd. Applicant before: BEIJING SIHUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |