CN103435507A

CN103435507A - L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法

Info

Publication number: CN103435507A
Application number: CN2013104069444A
Authority: CN
Inventors: 朱连博; 郑忠辉; 赵帅
Original assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-09
Filing date: 2013-09-09
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2033-09-09
Also published as: CN103435507B

Abstract

本发明属于医药化学技术领域，具体公开了一种L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法。采用藜芦酮、氰化钠、氯化钠、氨气在有机溶剂中反应合成D,L-氨基丙腈；然后拆分D,L-氨基丙腈的盐酸盐水溶液，制得L-氨基丙腈的盐酸盐水溶液，加入盐酸得到L-氨基丙腈的盐酸溶液；在反应釜中加压、升温水解；脱色精制得到L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸成品。本发明母液可回收利用，节约了资源，降低了成本；合成反应在有机溶剂中进行，氨水用量少，对环境污染少；藜芦酮转化率高，拆分效果好，工艺稳定，适合工业化生产。

Description

L-α-甲基-3,4-二羟基苯丙氨酸的制备方法

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法。

背景技术

L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸，又称L-甲基多巴，是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂，具有抗高血压的作用，目前在临床上作为高血压药物使用，对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好的疗效；同时也可作为合成其他手性药物的原料，其结构式如下：

《L-甲基多巴的合成工艺改进》（《广州化工》2008年36卷第2期，第44-45页）：现有的制备L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸方法主要是以藜芦酮（化学名：3,4二甲氧基苯基丙酮）为原料，与碳铵和氰化钠反应制备海因（4-甲基-4-(3’，4’-二甲氧基苄基)-乙丙酰胺），海因经水解后得到D，L-甲基多巴，拆分D,L-甲基多巴得到目标产物L-甲基多巴。该路线存在以下问题：（1）反应路线长，成本高，不利用工业生产；（2）收率为28%～30%，造成了资源的浪费和环境的污染，收率低，是因为拆分产生的异构体D-甲基多巴无法消旋，只能弃去。

ES471836，1979；JP52-77063，1977；JP62298567，1986以藜芦酮为原料，与氯化铵及氰化钠反应生成D,L-氨基丙腈（Ⅲ），拆分D,L-氨基丙腈（Ⅲ），得到L-氨基丙腈（Ⅱ）盐酸盐，L-氨基丙腈盐酸盐经过水解生成L-甲基多巴。该路线资源利用度较合理，但存在如下问题：（1）合成DL-氨基丙腈，氨水用量大，造成大量的废水排放；（2）拆分的效果不好，需两次拆分；（3）藜芦酮反应不完全，因此也出现了很多回收藜芦酮的工艺；（4）目标产物中含有异构体D-甲基多巴；（5）水解和脱甲基用溴化氢，成本高。

CN102531939A公开了一种L-甲基多巴的制备及藜芦酮的回收方法，该发明同样存在着氨水用量大、拆分效果不好、藜芦酮反应不完全的问题，回收藜芦酮的步骤加大了成本。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种反应物转化率高、工艺稳定、反应条件易于控制、母液可连续使用，能耗低、生产成本低，适合工业化生产的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸制备方法。

本发明所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，包括四个步骤：

步骤A：将3,4-二甲氧基苯丙酮、有机溶剂、氰化钠和氯化铵加入反应釜中，通入氨气，各物料之间的质量比为3,4-二甲氧基苯丙酮：氰化钠：氨气：氯化铵：有机溶剂=1:0.2～0.4：0.3～0.5：0.15～0.25:5～8，在压力为0.1～0.4Mpa，温度为60～80℃条件下，反应1～2.5小时，制得D,L-氨基丙腈的有机溶液；

步骤B：将稀盐酸和饮用水加入到D,L-氨基丙腈有机溶液中，将有机相分出，得到D,L-氨基丙腈盐酸盐水溶液用于拆分；经拆分剂拆分D,L-氨基丙腈盐酸盐水溶液制得L-氨基丙腈水溶液；将有机溶剂加入到L-氨基丙腈水溶液中，用液碱将L-氨基丙腈游离溶解到有机溶剂中，分出水相，在有机相中加入盐酸，制得L-氨基丙腈盐酸盐的盐酸溶液；

步骤C：将L-氨基丙腈盐酸盐的盐酸溶液在压力为0.05～0.3Mpa，温度为110～140℃条件下反应9～13小时，水解制得L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的粗品；

步骤D：将L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸粗品在抗氧剂和惰性气体保护下，用纯化水和活性炭，在pH=3.5～4.0下脱色精制，经结晶离心制得L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸成品。

其中，步骤C加压、升温9小时后泄压，蒸馏回收盐酸。

其中，步骤B中：

所用的盐酸是质量分数为30%的工业盐酸或回收的盐酸；

D,L-氨基丙腈盐酸盐水溶液pH=1.0～2.0；

所用的拆分剂为L(+)-2,3-二羟基丁二酸，拆分步骤为：先加入L(+)-2,3-二羟基丁二酸，溶解后再加入L(+)-2,3-二羟基丁二酸拆分剂水溶液；拆分剂水溶液中各物料之间的质量比为：L(+)-2,3-二羟基丁二酸：饮用水：30%氢氧化钠水溶液=1:2～3:1.5～2.5，拆分剂水溶液pH=3.5～5.5。

其中，步骤C中水解条件控制范围为：釜内压力0.05～0.1Mpa，温度控制在110～115℃保温反应2小时；釜内压力0.1～0.15Mpa，温度控制在115～125℃保温反应2～4小时；釜内压力0.15～0.25Mpa，温度控制在130～140℃保温反应5～7小时。

其中，步骤D中：

抗氧剂为亚硫酸氢钠，惰性气体为氮气；

L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸粗品：亚硫酸氢钠：纯化水：活性炭的质量比为1：0.001～0.003：6～10：0.04～0.08；精制脱色温度为95～100℃，时间10～30分钟；结晶离心温度为5～10℃。

其中，步骤A反应结束后，将反应液降温后静置，分出水相回收套用。

其中，步骤B中分出的有机溶剂回收用于步骤A。

其中，步骤C水解前升温回收步骤B中所用到的有机溶剂。

其中，步骤A中所用的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。

其中，步骤B所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或三氯乙烯。

本发明与现有技术相比，有益效果是：

1、藜芦酮的转化率高，现有技术中普遍存在藜芦酮转化率不高的问题，因此也出现了回收藜芦酮的相关专利，本发明提高了反应温度，在有机环境中合成，藜芦酮转化率高；

2、减少了氨水用量，减少了废水污染，D，L-氨基丙腈是在有机溶剂存在下制得的，并且是在0.1～0.4Mpa，60～80℃下进行的合成反应，大大减少了氨水的用量，减少了对环境的污染；

3、生产成本低，反应过程中的产物可以回收利用，步骤C中的盐酸经升温回收用于步骤B中，步骤B中所用的有机溶剂回收可用于步骤A中，步骤A中的水相继续套用制备D,L-氨基丙腈的后处理工序，节约了资源；反应没有用到高成本的溴化氢，也没有专门的回收藜芦酮的工艺，降低了生产成本；

4、拆分效果好，制得产品纯度高，且工艺稳定、反应条件易于控制，适合工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步阐述。

实施例1：

步骤A：向合成反应釜投入20kg30%的氰化钠水溶液、4kg氯化铵、20kg藜芦酮和120kg甲苯。搅拌下通入6kg液氨。通氨结束，加热升温，控制内温65±2℃，釜内压力0.2～0.25Mpa，保温反应2小时后，降温至室温，静置，分出有机相，水相套用该工序，有机相用水洗涤，分出水相，得产物约含有22.5kgD,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）的甲苯溶液。

步骤B：将13kg饮用水和13.6kg30%的盐酸加入到搅拌中的D,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）的甲苯溶液中，pH控制在1.0～2.0，搅拌20min，静置分出水相，有机相回收用于步骤A，将水相（D,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）盐酸盐水溶液）转移至200L搪玻璃反应釜中，加入5.63kgL(+)-2,3-二羟基丁二酸，控制温度20～25℃，搅拌溶解完全后，将由14.1kg饮用水、5.63kgL(+)-2,3-二羟基丁二酸和约11.3kg30%的氢氧化钠水溶液配制好的pH为4.5～5.0的拆分剂缓缓加入，用冰水降温至0～5℃离心，用5kg饮用水洗涤滤饼（滤饼约含12.5kgD-氨基丙腈去消旋），得滤液为含有约10kgL-氨基丙腈（Ⅱ）的盐酸盐水溶液转入200L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入40kg二氯甲烷，缓慢加入30%液碱调pH=6.5～7.0，搅拌20分钟，静止，分出有机相。水相再用20kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相，搅拌下加入30盐酸100kg，继续搅拌30min，静置，分出有机相，得L-氨基丙腈（Ⅱ）盐酸盐的盐酸溶液。

步骤C：L-氨基丙腈（Ⅱ）盐酸盐的盐酸溶液转移至搪玻璃水解反应釜中，缓慢升温回收残余二氯甲烷，待温度升至110℃时，开始密闭反应釜加压反应。待反应釜起压后，稍稍开启反应釜回流支阀门，控制釜内压力0.05～0.1Mpa，内温控制在110～115℃保温反应2小时。再逐步升温，控制釜内压力0.1～0.15Mpa，内温控制在115～125℃保温反应4小时。逐步升温，控制釜内压力0.15～0.25Mpa，内温控制在130～140℃保温反应5小时。保温结束，泄压，蒸馏回收盐酸，温度降至室温后，加入80kg饮用水和0.02kg亚硫酸氢钠溶液抽入蒸馏釜，搅拌溶解15分钟以上，再加入0.7kg活性炭，用30%液碱调pH至0.5～1.0，搅拌脱色10min压滤除去活性炭，再用5kg饮用水洗涤，滤液压至中和结晶釜中，控制料液温度20～25℃，用30%液碱调pH值至2.5～3.0，再用约10%液碱慢调pH值为4.3～4.5，开冰盐水降温至内温5℃左右，放料离心，用5kg饮用水洗涤，甩干出料，真空干燥得10.1kg化合物（Ⅰ）的粗品，HPLC含量99.78%。

步骤D：在100L搪玻璃精制反应釜中加入80kg纯化水（或精制母液）和0.02kg亚硫酸氢钠，搅拌下加入10kg化合物（Ⅰ）的粗品，调pH值3.5后，再加入0.6kg活性炭，氮气置换，升温至100℃，搅拌脱色20分钟，氮气保护下压滤，用5kg热纯化水洗涤，降温搅拌析晶，于5℃放料离心，用3kg冷纯化水洗涤，甩干后出料，放入双锥干燥器内真空干燥，制得目标化合物（Ⅰ）9.2kg，产品质量符合USP版和EP版质量标准。

实施例2

步骤A：向合成反应釜投入20kg30%的氰化钠水溶液、3.6kg氯化铵、20kg藜芦酮和140kg甲苯。搅拌下通入8kg液氨。通氨结束，加热升温，控制内温75±2℃，釜内压力0.25～0.3Mpa，保温反应1.5小时后，降温至室温，静置，分出有机相，水相套用该工序，有机相用水洗涤，分出水相，得产物约含有22.7kgD,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）的甲苯溶液。

步骤B：将113.5kg水和13.7kg30%的盐酸加入到搅拌中的D,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）的甲苯溶液中，pH控制在1.0～2.0，搅拌20min，静置分出水相，有机相回收用于步骤A，将水相（D,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）盐酸盐水溶液）转移至200L搪玻璃反应釜中，加入5.68kgL(+)-2,3-二羟基丁二酸控制温度20～25℃，搅拌溶解完全后，将由14.2kg饮用水、5.68kgL(+)-2,3-二羟基丁二酸和约11.35kg30%的氢氧化钠水溶液配制好的pH为4.5～5.0的拆分剂缓缓加入，用冰水降温至0～5℃离心，用5kg饮用水洗涤滤饼（滤饼约含12.56kgD-氨基丙腈去消旋），得滤液为含有约10.05kgL-氨基丙腈（Ⅱ）的盐酸盐水溶液转入200L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入50kg二氯甲烷，缓慢加入30%液碱调pH=6.5～7.0，搅拌20分钟，静止，分出有机相。水相再用20kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相，搅拌下加入30盐酸110kg，继续搅拌30min，静置，分出有机相，得化合物（Ⅱ）盐酸盐的盐酸溶液。

步骤C：将L-氨基丙腈（Ⅱ）盐酸盐的盐酸溶液转移至搪玻璃水解反应釜中，缓慢升温回收残余二氯甲烷，待温度升至110℃时，开始密闭反应釜加压反应。待反应釜起压后，稍稍开启反应釜回流支阀门，控制釜内压力0.05～0.1Mpa，内温控制在110～115℃保温反应2小时。再逐步升温，控制釜内压力0.1～0.15Mpa，内温控制在115～125℃保温反应2小时。逐步升温，控制釜内压力0.15～0.25Mpa，内温控制在130～140℃保温反应7小时。后处理过程同实施例1步骤C后处理，得10.3kg化合物（Ⅰ）的粗品，HPLC含量99.66%。

步骤D：在100L搪玻璃精制反应釜中加入80kg纯化水（或精制母液）和0.02kg亚硫酸氢钠，搅拌下加入10kg化合物（Ⅰ）的粗品，调pH值4.0后，再加入0.6kg活性炭，氮气置换，升温至95℃，搅拌脱色30分钟，氮气保护下压滤，用5kg热纯化水洗涤，降温搅拌析晶，于10℃放料离心，用3kg冷纯化水洗涤，甩干后出料，放入双锥干燥器内真空干燥，制得目标化合物（Ⅰ）9.0kg，产品质量符合USP版和EP版质量标准。

实施例3：

步骤A：向合成反应釜投入20kg30%的氰化钠水溶液、4.4kg氯化铵、20kg藜芦酮和130kg甲苯。搅拌下通入7kg液氨。通氨结束，加热升温，控制内温70±2℃，釜内压力0.23～0.28Mpa，保温反应1.5小时后，降温至室温，静置，分出有机相，水相套用该工序，有机相用水洗涤，分出水相，得产物约含有22.6kgD,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）的甲苯溶液。

步骤B：将113kg水和13.6kg30%的盐酸加入到搅拌中的D,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）的甲苯溶液中，pH控制在1.0～2.0，搅拌20min，静置分出水相，有机相回收用于步骤A，将水相（D,L-氨基丙腈化合物（Ⅲ）盐酸盐水溶液）转移至200L搪玻璃反应釜中，加入5.65kgL(+)-2,3-二羟基丁二酸控制温度20～25℃，搅拌溶解完全后，将由14.2kg饮用水、5.65kgL(+)-2,3-二羟基丁二酸和约11.3kg30%的氢氧化钠水溶液配制好的pH为4.5～5.0的拆分剂缓缓加入，用冰水降温至0～5℃离心，用5kg饮用水洗涤滤饼（滤饼约含12.5kgD-氨基丙腈去消旋），得滤液为含有约10kgL-氨基丙腈（Ⅱ）的盐酸盐水溶液转入200L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入50kg二氯甲烷，缓慢加入30%液碱调pH=6.5～7.0，搅拌20分钟，静止，分出有机相。水相再用15kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相，搅拌下加入30盐酸105kg，继续搅拌30min，静置，分出有机相，得化合物（Ⅱ）盐酸盐的盐酸溶液。

步骤C：将L-氨基丙腈（Ⅱ）盐酸盐的盐酸溶液转移至搪玻璃水解反应釜中，缓慢升温回收残余二氯甲烷，待温度升至110℃时，开始密闭反应釜加压反应。待反应釜起压后，稍稍开启反应釜回流支阀门，控制釜内压力0.05～0.1Mpa，内温控制在110～115℃保温反应2小时。再逐步升温，控制釜内压力0.1～0.15Mpa，内温控制在115～125℃保温反应3小时。逐步升温，控制釜内压力0.15～0.25Mpa，内温控制在130～140℃保温反应6小时。后处理过程同实施例1步骤C后处理，得10.2kg化合物（Ⅰ）的粗品，HPLC含量99.73%。

步骤D：在100L搪玻璃精制反应釜中加入80kg纯化水（或精制母液）和0.02kg亚硫酸氢钠，搅拌下加入10kg化合物（Ⅰ）的粗品，调pH值3.7后，再加入0.6kg活性炭，氮气置换，升温至100℃，搅拌脱色25分钟，氮气保护下压滤，用5kg热纯化水洗涤，降温搅拌析晶，于7℃放料离心，用3kg冷纯化水洗涤，甩干后出料，放入双锥干燥器内真空干燥，制得目标化合物（Ⅰ）9.1kg，产品质量符合USP版和EP版质量标准。

Claims

1.一种L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：包括四个步骤：

步骤B：将稀盐酸和水加入到D,L-氨基丙腈有机溶液中，将有机相分出，得到D,L-氨基丙腈盐酸盐水溶液用于拆分；经拆分剂拆分D,L-氨基丙腈盐酸盐水溶液制得L-氨基丙腈水溶液；将有机溶剂加入到L-氨基丙腈水溶液中，用液碱将L-氨基丙腈游离溶解到有机溶剂中，分出水相，在有机相中加入盐酸，制得L-氨基丙腈盐酸盐的盐酸溶液；

2.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤C加压、升温9小时后泄压，蒸馏回收盐酸。

3.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤B中：

所用的盐酸是质量分数为30%的工业盐酸或回收的盐酸；

D,L-氨基丙腈盐酸盐水溶液pH=1.0～2.0；

所用的拆分剂为L(+)-2,3-二羟基丁二酸，拆分步骤为：先加入L(+)-2,3-二羟基丁二酸，溶解后再加入L(+)-2,3-二羟基丁二酸拆分剂水溶液；拆分剂水溶液中各物料之间的质量比为：L(+)-2,3-二羟基丁二酸：水：30%氢氧化钠水溶液=1:2～3:1.5～2.5，拆分剂水溶液pH=3.5～5.5。

4.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤C中水解条件控制范围为：釜内压力0.05～0.1Mpa，温度控制在110～115℃保温反应2小时；釜内压力0.1～0.15Mpa，温度控制在115～125℃保温反应2～4小时；釜内压力0.15～0.25Mpa，温度控制在130～140℃保温反应5～7小时。

5.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤D中：

抗氧剂为亚硫酸氢钠，惰性气体为氮气；

6.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤A反应结束后，将反应液降温后静置，分出水相回收套用。

7.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤B中分出的有机溶剂回收用于步骤A。

8.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤C水解前升温回收步骤B中所用到的有机溶剂。

9.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤A中所用的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。

10.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：步骤B所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或三氯乙烯。