CN104672105A - L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学技术领域，旨在提供一种L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的制备方法。该方法是：将藜芦酮、氰化钠、氯化铵和氨水加入反应釜中，然后通入氨气；反应结束后降温、离心分离，得到D，L-氨基丙腈；将其溶解于有机溶剂中，加入L(+)-2，3-二羟基丁二酸，搅拌反应；再加入盐酸搅拌，降温进行离心分离处理，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐。本发明方法中的藜芦酮转化率高，可以达到90～95％。反应中所产生的氨水母液、有机溶剂可回收后反复套用无数次，减少了对环境的污染。(3)反应中使用了溶剂代替水，彻底减少了污水的排放。拆分剂用量能减少一半，同时拆分效果好；无需调节PH值等复杂操作，制备工艺稳定、易操作。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的制备方法。
技术背景
L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐是制备L-甲基多巴的重要中间体。L-甲基多巴是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂，具有抗高血压作用，其结构式如下∶
《L-甲基多巴的合成工艺改进》(《广州化工》2008年36卷第2期，第44-45页)指出，现有制备L-a-甲基-3,4-二羟基苯丙氨酸的方法主要是以藜芦酮为原料，与碳铵和氰化钠反应制得海因，海因经过水解后得到D，L-甲基多巴。该路线存在以下问题∶(1)反应路线长，成本高，不适应工业生产；(2)收率低，造成巨大的环境污染和资源浪费。
中国发明专利申请“L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法”(申请号201310406944.4)中以藜芦酮为原料，在溶剂中与氰化钠，氯化铵反应得到D，L-氨基丙腈，再在水中拆分得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐。该路线资源利用较合理，但是也存在以下问题：(1)在溶剂中合成D，L-氨基丙腈，藜芦酮的转化率偏低；(2)在水中拆分D，L-氨基丙腈，须控制PH值等复杂工艺参数，导致拆分效果不理想；(3)拆分后的污水COD值高，处理困难，对环境造成巨大污染；(4)拆分剂用量大，造成成本高。
中国发明专利申请“一种左旋甲基多巴的制备方”(申请号201110437803.X)公开了一种L-甲基多巴的制备及藜芦酮的回收方法，该工艺同样存在藜芦酮反应转化率低，污染大，拆分效果不好等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的制备方法。该方法的反应转化率高、工艺稳定、反应条件易于控制；母液可回收套用；能耗低、生产成本低，适合工业化生产。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
提供一种L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将藜芦酮、氰化钠、氯化铵和氨水加入反应釜中，然后通入氨气；通氨结束后，在压力0.1～0.4Mpa、温度60～75℃条件下反应0.5～2小时；反应结束后降温至0～5℃进行离心分离处理，得到D，L-氨基丙腈；
反应开始前，体系中各物料的质量比为：藜芦酮∶氰化钠∶氨气∶氯化铵∶氨水＝1∶0.2～0.4∶0.2～0.4∶0.35～0.55∶6～8；
(2)将D，L-氨基丙腈溶解于有机溶剂中，加入作为拆分剂的L(+)-2，3-二羟基丁二酸，室温下搅拌2小时，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的有机溶液；然后加入盐酸，室温下搅拌1～3小时得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的盐酸溶液；反应结束后降温至0～5℃，进行离心分离处理，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐；
拆分反应开始前，体系中各物料的质量比为D，L-氨基丙腈∶有机溶剂∶拆分剂＝1∶1～3∶0.5～0.8；所加入的盐酸的质量浓度为30～36％，盐酸与藜芦酮的质量比为1∶0.5～1.0。
本发明中，在所述步骤(1)中，回收经离心分离获得的母液，再将其用于步骤(1)中作为反应物料。
本发明中，在所述步骤(2)中，回收经离心分离获得的有机溶剂，再将其用于步骤(2)中用于溶解D，L-氨基丙腈。
本发明中，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或三氯乙烯中的任意一种。
与现有技术比较，本发明的有益效果是：
(1)相对于现有技术中普遍藜芦酮反应转化率在60～80％，本发明方法中的藜芦酮转化率高，可以达到90～95％。
(2)反应中所产生的氨水母液可回收后反复套用无数次，减少了对环境的污染。
(3)反应中使用了溶剂代替水，彻底减少了污水的排放。
(4)反应中使用的有机溶剂可回收后反复套用无数次，减少了溶剂的消耗量，不仅降低了成本，也减少了对环境的污染。
(5)与现有技术相比，本发明中拆分剂的用量能减少一半，同时确保拆分效果好；无须现有技术中那样需调节PH值等复杂操作，因此制备过程工艺稳定、易操作。
具体实施方式
以下结合实施实例对本发明作进一步进行阐述。
实施例1：
制备L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)将藜芦酮、氰化钠、氯化铵和氨水加入反应釜中，然后通入氨气；通氨结束后，在压力0.1Mpa、温度75℃条件下反应0.5小时；反应结束后降温至5℃进行离心分离处理，得到D，L-氨基丙腈；
反应开始前，体系中各物料的质量比为：藜芦酮∶氰化钠∶氨气∶氯化铵∶氨水＝1∶0.4∶0.2∶0.55∶8；
(2)将D，L-氨基丙腈溶解于有机溶剂中，加入作为拆分剂的L(+)-2，3-二羟基丁二酸，室温下搅拌2小时，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的有机溶液；向反应体系中加入盐酸，室温下搅拌1小时得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的盐酸溶液；反应结束后降温至5℃，进行离心分离处理，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐。
拆分反应开始前，体系中各物料的质量比为D，L-氨基丙腈∶有机溶剂∶拆分剂＝1∶3∶0.5；所加入的盐酸的质量浓度为36％，盐酸与藜芦酮的质量比为1∶0.5。
在步骤(1)中，回收经离心分离获得的母液，再将其用于步骤(1)中作为反应物料。在步骤(2)中，回收经离心分离获得的有机溶剂，再将其用于步骤(2)中用于溶解D，L-氨基丙腈。步骤(2)中的有机溶剂为甲苯。
经测算，该实施例中的藜芦酮反应转化率为92％，最终获得的产品符合欧美药典的质量标准。
实施例2：
制备L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)将藜芦酮、氰化钠、氯化铵和氨水加入反应釜中，然后通入氨气；通氨结束后，在压力0.4Mpa、温度60℃条件下反应2小时；反应结束后降温至0℃进行离心分离处理，得到D，L-氨基丙腈；
反应开始前，体系中各物料的质量比为：藜芦酮∶氰化钠∶氨气∶氯化铵∶氨水＝1∶0.2∶0.4∶0.35∶6；
(2)将D，L-氨基丙腈溶解于有机溶剂中，加入作为拆分剂的L(+)-2，3-二羟基丁二酸，室温下搅拌2小时，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的有机溶液；向反应体系中加入盐酸，室温下搅拌2小时得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的盐酸溶液；反应结束后降温至0℃，进行离心分离处理，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐。
拆分反应开始前，体系中各物料的质量比为D，L-氨基丙腈∶有机溶剂∶拆分剂＝1∶1∶0.8；所加入的盐酸的质量浓度为32％，盐酸与藜芦酮的质量比为1∶0.7。
在所述步骤(1)中，回收经离心分离获得的母液，再将其用于步骤(1)中作为反应物料。在所述步骤(2)中，回收经离心分离获得的有机溶剂，再将其用于步骤(2)中用于溶解D，L-氨基丙腈。步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷。
经测算，该实施例中的藜芦酮反应转化率为95％，最终获得的产品符合欧美药典的质量标准。
实施例3：
制备L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)将藜芦酮、氰化钠、氯化铵和氨水加入反应釜中，然后通入氨气；通氨结束后，在压力0.3Mpa、温度70℃条件下反应1小时；反应结束后降温至3℃进行离心分离处理，得到D，L-氨基丙腈；
反应开始前，体系中各物料的质量比为：藜芦酮∶氰化钠∶氨气∶氯化铵∶氨水＝1∶0.3∶0.3∶0.4∶7；
(2)将D，L-氨基丙腈溶解于有机溶剂中，加入作为拆分剂的L(+)-2，3-二羟基丁二酸，室温下搅拌2小时，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的有机溶液；向反应体系中加入盐酸，室温下搅拌3小时得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的盐酸溶液；反应结束后降温至3℃，进行离心分离处理，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐。
保证拆分反应体系中各物料的质量比为D，L-氨基丙腈∶有机溶剂∶拆分剂＝1∶2∶0.6；所加入的盐酸的质量浓度为30％，盐酸与藜芦酮的质量比为1.0；
在所述步骤(1)中，回收经离心分离获得的母液，再将其用于步骤(1)中作为反应物料。在所述步骤(2)中，回收经离心分离获得的有机溶剂，再将其用于步骤(2)中用于溶解D，L-氨基丙腈。步骤(2)中所述的有机溶剂为三氯甲烷。
经测算，该实施例中的藜芦酮反应转化率为90％，最终获得的产品符合欧美药典的质量标准。
Claims (4)
1.一种L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将藜芦酮、氰化钠、氯化铵和氨水加入反应釜中，然后通入氨气；通氨结束后，在压力0.1～0.4Mpa、温度60～75℃条件下反应0.5～2小时；反应结束后降温至0～5℃进行离心分离处理，得到D，L-氨基丙腈；
反应开始前，体系中各物料的质量比为：藜芦酮∶氰化钠∶氨气∶氯化铵∶氨水＝1∶0.2～0.4∶0.2～0.4∶0.35～0.55∶6～8；
(2)将D，L-氨基丙腈溶解于有机溶剂中，加入作为拆分剂的L(+)-2，3-二羟基丁二酸，室温下搅拌2小时，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的有机溶液；然后加入盐酸，室温下搅拌1～3小时得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐的盐酸溶液；反应结束后降温至0～5℃，进行离心分离处理，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐；
拆分反应开始前，体系中各物料的质量比为D，L-氨基丙腈∶有机溶剂∶拆分剂＝1∶1～3∶0.5～0.8；所加入的盐酸的质量浓度为30～36％，盐酸与藜芦酮的质量比为1∶0.5～1.0。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，回收经离心分离获得的母液，再将其用于步骤(1)中作为反应物料。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，回收经离心分离获得的有机溶剂，再将其用于步骤(2)中用于溶解D，L-氨基丙腈。
4.根据权利要求1至3任意一项中所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或三氯乙烯中的任意一种。
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