CN115124506B - 一种消化系统用药的制备方法 - Google Patents
一种消化系统用药的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115124506B CN115124506B CN202110320108.9A CN202110320108A CN115124506B CN 115124506 B CN115124506 B CN 115124506B CN 202110320108 A CN202110320108 A CN 202110320108A CN 115124506 B CN115124506 B CN 115124506B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- pyrrole
- formaldehyde
- fumaric acid
- nuola
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 8
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 title abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 68
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- IXCSYEVJOAWXRH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 IXCSYEVJOAWXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 25
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- MQULPEUCGKEHEG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1 MQULPEUCGKEHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 17
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 17
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 13
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- KRFRGDXPDWGMBC-UHFFFAOYSA-N CCOS(C1=CC=CN=C1)(=O)=O Chemical compound CCOS(C1=CC=CN=C1)(=O)=O KRFRGDXPDWGMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AMMLONSCZIUTNG-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-3-sulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 AMMLONSCZIUTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- SZZJUGHVNRNTTG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-3-sulfonate Chemical compound CC(C)OS(C1=CC=CN=C1)(=O)=O SZZJUGHVNRNTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 229950003825 vonoprazan Drugs 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000019057 Cytochrome P-450 CYP2C19 Human genes 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- -1 methylamine form Schiff base Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126535 potassium competitive acid blocker Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Abstract
本发明公开了一种消化系统用药的制备方法。具体而言，本发明涉及大规模制备富马酸伏诺拉生的方法，本发明所选用的起始原料易得，制备过程高效，大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，所得原料药产率高，能有效降低基因毒性杂质含量，反应过程产生的三废少，利于工业扩大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度低基因毒性杂质的富马酸伏诺拉生制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生(Vonoprazan Fumarate，TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，式1)是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K+对H+―K+―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社，该药主要用于治疗反流性食管炎、糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂拉唑类“质子泵抑制剂(PPIs)”，由于伏诺拉生不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中个体间表现出相似的疗效，并具有相似的安全性。
富马酸伏诺拉生目前文献报道的方法主要有以下几种：
(1)中国专利申请号201080018114.9中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，然后与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原得到沃诺拉赞，最后与富马酸成盐，生成终产物富马酸伏诺拉生。根据现有技术分析，该工艺是可以实现工业化大生产，然而在该工艺中，最后一步需经硼氢化钠的N,N-二甲基乙酰胺溶液还原得到伏诺拉生，在该还原过程中，产生了大量的杂质，通过按照相同的投料量重复本专利中报道的收率最高的实施例6，还原产物中最大的单一杂质含量达到13.39％，分离纯化的难度非常大，难以通过精制纯化去除，极大影响了伏诺拉生的纯度和质量控制。在该步骤产生的多个杂质与伏诺拉生结构相似、极性相似，通过常规方法难以去除。总之，采用该专利工艺获得的伏诺拉生杂质种类多，杂质含量高，纯度差，直接制备难以获得高纯度的富马酸伏诺拉升，特别是99.9％的药用级别原料药。同时由于还原步骤生成的杂质多且杂质含量高，导致收率也会偏低，按照相同的投料量重复本专利中报道的操作步骤收率仅38.7％。在其他现有技术中，柱层析纯化可以实现对多个杂质的去除，但并不适宜工业化生产。另有现有技术采用多次精制工艺，影响终产品收率，增加生产成本。
(2)中国专利申请号201610723812.8中公开了一种通过富马酸伏诺拉生盐酸盐纯化的方法，采用盐酸盐合成路线制备，最后富马酸伏诺拉生还需要经过4次精制纯化后纯度才达到99.7％以上，且产率相对较低。另外，该专利中还公开了5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原、后处理滴加稀盐酸调节pH后再加入5％～15％氯化钠水溶液沉淀得到伏诺拉生盐酸盐，盐酸盐经碱水解得到伏诺拉生游离碱，再与富马酸成盐生成富马酸伏诺拉生。该专利实施例1-6中所述均是加入重量计算的气态甲胺，称量重量不方便，经采用的30％的甲胺甲醇溶液来重复本专利中实验1-6，结果难以实现通过滴加稀盐酸调pH析出固体得到伏诺拉生盐酸盐；同时通过采用单一溶剂乙酸乙酯或无水乙醇为成盐酸盐溶剂，依然不能析出伏诺拉生盐酸盐。
(3)中国专利申请号201810794323.0中公开了一种通过伏诺拉生草酸盐制备富马酸伏诺拉生的方法，步骤包括把经还原得到的伏诺拉生游离碱与草酸在有机溶剂中反应先生成草酸盐粗品，再在有机溶剂中加热溶解后冷却析晶得到精制品A，再将伏诺拉生草酸盐精制品A在醇类溶剂中加热溶清后降温析晶获得伏诺拉生草酸盐精制品B，精制品B再经过碱性试剂中和得到伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生。该路线得到的草酸盐粗品由于还需要在不同有机溶剂中的重结晶两次，因此虽然纯度可以达到99.7％以上，但是收率损失严重。
由于以上制备方法存在生成杂质多，杂质含量高，需要多次重结晶等不利因素，同时现有的技术方法中均未公开基因毒性杂质3-吡啶磺酸甲酯，3-吡啶磺酸乙酯，3-吡啶磺酸异丙酯的含量，现有技术不利于工业扩大生产，有必要改进其制备方法，提高纯度降低杂质。
发明内容
本发明以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1)为起始原料，在碱存在下与3-吡啶磺酰氯(2)反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)，(3)与甲胺反应后经还原剂还原得到伏诺拉生，伏诺拉生游离碱在混合有机溶剂中与氢溴酸或者磷酸成盐得到伏诺拉生二氢溴酸盐(4)或伏诺拉生单磷酸盐(5)，(4)或(5)经碱性试剂溶液中和后在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生(6)粗品，粗品再经过重结晶得到富马酸伏诺拉生(6)精制品，合成路线步骤如下：
步骤1：5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备(3)
以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1)为起始物料，在碱存在下与3-吡啶磺酰氯(2)反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)，其中碱为叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾等；反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或1,2-二氯乙烷等；反应温度为-10℃～20℃，所得粗品经重结晶得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)；其中叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1)的摩尔比为1.0～1.5倍，优选1.1～1.5倍；3-吡啶磺酰氯(2)与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1)的摩尔比为1.6～2.0倍，优选1.6～1.9倍；粗品重结晶所用异丙醇与水的体积比(mL/mL)为0.6～1.5倍，优选1.0～1.5倍；异丙醇与水的体积总和与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1)的质量比(mL/g)为3～5倍，优选3-4倍；
步骤2：伏诺拉生二氢溴酸盐(4)，或伏诺拉生单磷酸盐(5)的制备
将步骤1反应所得产物(3)与2～4倍摩尔比的甲胺或者甲胺盐酸盐反应形成亚胺，亚胺不经分离在溶液中与还原剂反应得到伏诺拉生游离碱，游离碱与2～2.5倍摩尔比的氢溴酸水溶液或者1～1.5倍摩尔比的磷酸水溶液在有机溶剂中成盐得到伏诺拉生二氢溴酸盐(4)或伏诺拉生单磷酸盐(5)，其中所述的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾或硼氢化锂等；形成亚胺和还原反应溶剂为甲醇或乙醇等；其中还原反应温度为-10℃～0℃；伏诺拉生与氢溴酸或磷酸形成二氢溴酸盐或者单磷酸盐的溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂；乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂的总体积与5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)的质量比(mL/g)为3～5倍，优选3.5～4.5倍；乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂体积比(mL/mL)为0.5～1.5倍，优选0.65～1.25倍。
步骤3：富马酸伏诺拉生(6)的制备
将步骤2反应所得产物伏诺拉生二氢溴酸盐(4)或伏诺拉生单磷酸盐(5)与碱性试剂溶液进行中和反应，得到伏诺拉生游离碱，所得游离碱在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生(6)粗品；其中所述的碱性试剂溶液为氨水溶液，碳酸氢钠水溶液或者碳酸氢钾水溶液；其中伏诺拉生与富马酸成盐所用的有机溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲基亚砜(DMSO)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)形成的混合溶剂，所得富马酸伏诺拉生(6)粗品再用甲醇和水或者乙醇和水混合溶剂重结晶得到富马酸伏诺拉生(6)精制品；其中N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲基亚砜(DMSO)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)与乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯的体积比(mL/mL)为1.0～1.5倍，优选1.0～1.3倍。
本发明的优点和创新点如下：
1.本发明选用易得的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1)为起始原料，在碱存在下与3-吡啶磺酰氯(2)反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)，其中碱为比较廉价且安全的叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾等；反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或1,2-二氯乙烷等；反应条件温和，所得粗品经重结晶得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)。本工艺所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，符合原子经济性。特别是通过优化碱性试剂与3-吡啶磺酰氯(2)投料量，可以大大提高反应转化率，并通过使用异丙醇与水的混合溶剂重结晶中间体(3)，所得中间体(3)纯度高达98％以上，收率高达86.6％以上，反应过程产生的三废少，非常适合工业化生产。
2.由于还原剂硼氢化钠，硼氢化钾或硼氢化锂的还原性较强，因此在还原亚胺的同时，部分吡啶结构也被还原，形成多种吡啶部分还原产物或吡啶全部还原产物，例如：基因毒性杂质3-吡啶磺酸甲酯，3-吡啶磺酸乙酯，3-吡啶磺酸异丙酯，导致后续纯化非常困难，本发明通过还原后先得到伏诺拉生，伏诺拉生再与氢溴酸或者磷酸形成二氢溴酸盐或单磷酸盐的方法，特别是通过优化氢溴酸或者磷酸与5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的摩尔比，氢溴酸或者磷酸水解部分基因毒性杂质，可以大大降低基因毒性杂质的量。同时，通过在乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂中成盐并结晶纯化，有效降低了普通杂质和基因毒性杂质3-吡啶磺酸甲酯，3-吡啶磺酸乙酯，3-吡啶磺酸异丙酯的含量，显著地提高了伏诺拉生的纯度，再通过与富马酸成盐步骤和富马酸伏诺拉生重结晶步骤，可以使普通杂质和基因毒性杂质经检验每批均控制在允许残留限度56ppm以下，保证了临床用药的安全，同时，使富马酸伏诺拉生的收率高达65％以上，纯度高达99.9％以上。
附图说明：
附图1为实施例7的基因毒性杂质检验HPLC谱图。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制：
实施例1：
5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)的制备
室温将5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛113.2g加入到二氯甲烷500ml中搅拌溶解，并冷却至0℃。缓慢将叔丁醇钾87.2g在0℃下加入到上面溶液中。再将3-吡啶磺酰氯181.6g溶于二氯甲烷500ml的溶液于0℃滴入上述反应液中，滴完后在0℃搅拌反应2h，在0℃往烧瓶中滴加水1000ml淬灭反应，加完后在室温搅拌20min，静置，分液。二氯甲烷有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷30ml洗涤，合并的滤液在30℃浓缩至固体。所得固体在30℃加入异丙醇220ml溶解，再加入纯化水160ml后在30℃结晶3h，过滤，真空干燥，得到化合物(3)173.7g，摩尔收率88.0％。HPLC纯度为99.21％。
实施例2：
5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)的制备
室温将5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛113.2g加入到三氯甲烷500ml中搅拌溶解，并冷却至8℃。缓慢将叔丁醇锂52.7g在8℃下加入到上面溶液中。再将3-吡啶磺酰氯169.9g溶于三氯甲烷500ml的溶液于8℃滴入上述反应液中，滴完后在8℃搅拌反应2h，冷却至0℃往烧瓶中滴加水1000ml淬灭反应，加完后在室温搅拌20min，静置，分液。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用三氯甲烷30ml洗涤，合并的滤液在40℃浓缩至固体。所得固体在46℃加入异丙醇220ml溶解，再加入纯化水220ml后在46℃结晶3h，过滤，真空干燥，得到化合物(3)170.9g(518mmol)，摩尔收率86.6％。HPLC纯度为98.09％。
实施例3：
5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(3)的制备
室温将5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛113.2g加入到1,2-二氯乙烷500ml中搅拌溶解，并冷却至15℃。缓慢将叔丁醇钠86.2g在15℃下加入到上面溶液中。再将3-吡啶磺酰氯201.8g溶于1,2-二氯乙烷500ml的溶液于15℃滴入上述反应液中，滴完后在15℃搅拌反应2h，冷却至0℃往烧瓶中滴加水1000ml淬灭反应，加完后在室温搅拌20min，静置，分液。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷30ml洗涤，合并的滤液在40℃浓缩至固体。所得固体在40℃加入异丙醇180ml溶解，再加入纯化水270ml后在40℃结晶3h，过滤，真空干燥，得到化合物(3)171.3g，摩尔收率86.8％。HPLC纯度为98.36％。
实施例4：
氮气保护下将甲醇330ml加入到干燥的烧瓶中，20℃加入中间体(3)66.0g搅拌，再加入30％的甲胺甲醇溶液62.2g到烧瓶中。在20℃下搅拌反应1h，降温至0℃，加入硼氢化钠4.55g，加完后在0℃搅拌反应0.5h，升温至5℃缓慢加入1mol/L盐酸溶液300ml后再升温至20℃搅拌30min，再冷却至5℃加25％的氨水调pH为9，之后再加入乙酸乙酯660ml和23％的NaCl溶液198ml，分液。所得有机相暂存，水相加入乙酸乙酯330mL萃取，所得有机相与第一次萃取有机相合并。有机相加23％的NaCl溶液660ml洗涤。有机相浓缩为油状物，在23℃下加入乙酸乙酯165ml和异丙醇165ml的混合溶剂溶解，23℃下加入40％的氢溴酸水溶液60ml，加完后在20℃继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯16ml和异丙醇16ml的混合溶剂洗涤，50℃真空干燥1h，得到伏诺拉生二氢溴酸盐79.3g。摩尔收率78.2％。HPLC纯度为98.94％。
实施例5：
氮气保护下将乙醇330ml加入到干燥的烧瓶中，30℃加入中间体(3)66.0g搅拌，再加入30％的甲胺甲醇溶液41.4g到烧瓶中。在30℃搅拌反应1h，降温至-10℃，加入硼氢化钾10.78g，加完后在-10℃搅拌反应1h，升温至5℃加入1mol/L盐酸溶液300ml后升温至20℃搅拌30min，再冷却至5℃加25％的氨水调pH为9，之后再加入乙酸乙酯660ml和23％的NaCl溶液198ml，分液。所得有机相暂存，水相加入乙酸乙酯330mL萃取，所得有机相与第一次萃取有机相合并。有机相加23％的NaCl溶液660ml洗涤。有机相浓缩为油状物，油状物在30℃下加入乙酸异丙酯132ml和乙醇132ml混合溶剂溶解，30℃下加入40％的氢溴酸水溶液59ml，加完后在30℃继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸异丙酯13ml和乙醇13ml的混合溶剂洗涤，50℃真空干燥1h，得到伏诺拉生二氢溴酸盐77.6g，摩尔收率76.5％。HPLC纯度为98.60％。
实施例6：
氮气保护下将甲醇330ml加入到干燥的烧瓶中，25℃加入中间体(3)66.0g搅拌，再加入30％的甲胺甲醇溶液82.8g到烧瓶中。在25℃下搅拌反应1h，降温至-5℃，加入硼氢化钠6.80g，加完后在-5℃搅拌反应0.5h，升温至5℃加入1mol/L盐酸溶液300ml后升温至20℃搅拌30min，再冷却至5℃加25％的氨水调pH为9，之后再加入乙酸乙酯660ml和23％的NaCl溶液198ml，分液。所得有机相暂存，水相加入乙酸乙酯330mL萃取，所得有机相与第一次萃取有机相合并。有机相加23％的NaCl溶液660ml洗涤。有机相浓缩为油状物，油状物在40℃下加入乙酸异丙酯165ml和甲醇132ml混合溶剂溶解，40℃下加入85％的磷酸水溶液13.6ml，加完后在40℃继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸异丙酯16ml和甲醇13ml的混合溶剂洗涤，50℃真空干燥1h，得到伏诺拉生单磷酸盐73.8g，摩尔收率83.2％。HPLC纯度为98.65％。
实施例7：
将伏诺拉生二氢溴酸盐73.3g加入到干燥的烧瓶中，25℃加入乙酸乙酯264ml和纯化水264ml，搅拌下加入25％的氨水调pH为9，然后分液。有机相用23％的NaCl溶液264ml洗涤。所得有机相加入到干燥的烧瓶中，再加入N,N-二甲基乙酰胺330ml，再加热到40℃，加入富马酸23.22g，加完后在40℃搅拌30min，冷却至25℃，在25℃搅拌1h，过滤，滤饼先用乙酸乙酯33ml和DMAC 42ml混合溶液洗涤晶体，再用乙酸乙酯75ml洗涤，得湿粗品，将上述湿粗品中加入甲醇440ml与水220ml的混合溶剂，在65℃搅拌溶解澄清，并冷却至5℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇44ml和水22ml的混合溶剂洗涤，在50℃烘箱真空干燥3h，得白色固体46.95g，摩尔收率70.4％。HPLC纯度为99.93％。更为重要的是基因毒性杂质3-吡啶磺酸甲酯，3-吡啶磺酸乙酯，3-吡啶磺酸异丙酯均未检出，HPLC谱图见附图1，富马酸保留时间为2.924min，伏诺拉生保留时间为11.930min，两者峰面积总和相对比例为100％。
实施例8：
将伏诺拉生二氢溴酸盐73.3g加入到干燥的烧瓶中，25℃下加入乙酸异丙酯264ml和纯化水264ml，搅拌下加入25％的氨水调pH为9，然后分液。有机相用23％的NaCl溶液264ml洗涤。所得有机相加入到干燥的烧瓶中，再加入二甲基亚砜264ml，再加热到30℃，加入富马酸21.83g，加完后在30℃搅拌30min，冷却至25℃，在25℃搅拌1h，过滤，滤饼先用乙酸异丙酯33ml和二甲基亚砜33ml混合溶液洗涤晶体，再用乙酸乙酯66ml洗涤，得湿粗品，将上述湿粗品中加入甲醇495ml与水165ml的混合溶剂，在65℃搅拌溶解澄清，并冷却至5℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇50ml和水16ml的混合溶剂洗涤，在50℃烘箱真空干燥3h，得白色固体43.74g，摩尔收率65.6％。HPLC纯度为99.94％。同时基因毒性杂质3-吡啶磺酸甲酯，3-吡啶磺酸乙酯，3-吡啶磺酸异丙酯均未检出。
实施例9：
将伏诺拉生单磷酸盐64.1g加入到干燥的烧瓶中，25℃加入乙酸甲酯264ml和纯化水264ml，搅拌下加入25％的氨水调pH为9，然后分液。有机相用23％的NaCl溶液264ml洗涤。所得有机相加入到干燥的烧瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺343ml，加热到35℃，加入富马酸25.16g，加完后在35℃搅拌30min，冷却至25℃，在25℃搅拌1h，过滤，滤饼先用乙酸甲酯33ml和N,N-二甲基甲酰胺43ml混合溶液洗涤晶体，再用乙酸甲酯76ml洗涤，得湿粗品，将上述湿粗品中加入甲醇330ml与水330ml的混合溶剂，在65℃搅拌溶解澄清，并冷却至5℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇33ml和水33ml的混合溶剂洗涤，在50℃烘箱真空干燥3h，得白色固体46.26g，摩尔收率69.3％。HPLC纯度为99.93％。同时基因毒性杂质3-吡啶磺酸甲酯，3-吡啶磺酸乙酯，3-吡啶磺酸异丙酯均未检出。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述富马酸伏诺拉生通过下列步骤实现：
步骤1：以5-( 2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，在碱存在下与3-吡啶磺酰氯反应得到5-(2-氟苯基)-1-( 3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，所得粗品经重结晶得到5-( 2-氟苯基)-1-( 3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，重结晶所用的溶剂为异丙醇与水的混合溶剂；
步骤2：将步骤1反应所得5-( 2-氟苯基)-1-( 3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，与甲胺或者甲胺盐酸盐反应形成亚胺，亚胺不经分离在溶液中与还原剂反应得到伏诺拉生游离碱，游离碱与氢溴酸水溶液或者磷酸水溶液在有机溶剂中成盐得到伏诺拉生二氢溴酸盐，或伏诺拉生单磷酸盐，其中游离碱与氢溴酸或磷酸形成二氢溴酸盐或者单磷酸盐的溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂；
步骤3：将步骤2反应所得伏诺拉生二氢溴酸盐或伏诺拉生单磷酸盐，与碱性试剂溶液进行中和反应，得到伏诺拉生游离碱，所得游离碱在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生粗品；其中伏诺拉生与富马酸成盐所用的有机溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者N-甲基吡咯烷酮形成的混合溶剂，所得富马酸伏诺拉生粗品再重结晶得到富马酸伏诺拉生精制品；
其中：
步骤1中所述的碱为叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；反应温度为-10℃~20℃；
步骤2中所述的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾或硼氢化锂；还原剂与5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛摩尔比为0.5~1.0倍；还原反应温度为-10℃~0℃；
步骤2中所述的游离碱与氢溴酸水溶液或者磷酸水溶液成盐时，氢溴酸与5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛摩尔比为2~2.5倍，磷酸与5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛摩尔比为1~1.5倍；还原反应所得游离碱与氢溴酸或者磷酸成盐的温度为20~40℃。
2.根据权利要求1所述工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述的叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的摩尔比为1.0~1.5倍；3-吡啶磺酰氯与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的摩尔比为1.6~2.0倍。
3.根据权利要求1所述工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤1中所述的异丙醇与水的混合溶剂，其中异丙醇与水的体积比为0.6~1.5倍；异丙醇与水的体积总和与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的质量比为3~5倍；异丙醇和水重结晶的温度为30~50℃。
4.根据权利要求1所述工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤2中所述的乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂的总体积与5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的质量比为3~5倍；乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂体积比为0.5~1.5倍。
5.根据权利要求1所述工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤3中所述的N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者N-甲基吡咯烷酮与乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯的体积比为1.0~1.5倍；所述的形成富马酸伏诺拉生盐的温度为30~40℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110320108.9A CN115124506B (zh) | 2021-03-25 | 2021-03-25 | 一种消化系统用药的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110320108.9A CN115124506B (zh) | 2021-03-25 | 2021-03-25 | 一种消化系统用药的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115124506A CN115124506A (zh) | 2022-09-30 |
| CN115124506B true CN115124506B (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=83374220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110320108.9A Active CN115124506B (zh) | 2021-03-25 | 2021-03-25 | 一种消化系统用药的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115124506B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860926A (zh) * | 2015-06-10 | 2015-08-26 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN107011325A (zh) * | 2016-01-27 | 2017-08-04 | 广东赛烽医药科技有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN107778286A (zh) * | 2016-08-25 | 2018-03-09 | 成都弘达药业有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺 |
| CN110563699A (zh) * | 2019-10-15 | 2019-12-13 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法 |
| CN110590746A (zh) * | 2019-09-23 | 2019-12-20 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN111018835A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-17 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种沃诺拉赞的纯化方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1803709B1 (en) * | 2004-09-30 | 2013-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton pump inhibitors |
-
2021
- 2021-03-25 CN CN202110320108.9A patent/CN115124506B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860926A (zh) * | 2015-06-10 | 2015-08-26 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN107011325A (zh) * | 2016-01-27 | 2017-08-04 | 广东赛烽医药科技有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN107778286A (zh) * | 2016-08-25 | 2018-03-09 | 成都弘达药业有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺 |
| CN110590746A (zh) * | 2019-09-23 | 2019-12-20 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
| CN110563699A (zh) * | 2019-10-15 | 2019-12-13 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法 |
| CN111018835A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-17 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种沃诺拉赞的纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115124506A (zh) | 2022-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN110845502A (zh) | 一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法 | |
| CN110526859B (zh) | 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法 | |
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN110590746A (zh) | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN113651798A (zh) | 富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
| CN113121416A (zh) | 一种雷芬那辛的制备方法 | |
| CN110590587A (zh) | 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
| CN115124506B (zh) | 一种消化系统用药的制备方法 | |
| CN105440019A (zh) | 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法 | |
| CN113620868A (zh) | 一个托拉塞米新杂质及其制备方法 | |
| CN111848546B (zh) | 一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法 | |
| CN106588888B (zh) | 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法 | |
| AU2021297767A1 (en) | Preparation method for aromatic ether compound | |
| WO2021223425A1 (zh) | 一种达比加群酯粗品的精制方法 | |
| CN114149360B (zh) | 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法 | |
| CN111100062A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN111440173B (zh) | 一种pi3k抑制剂的制备方法 | |
| WO2021043200A1 (zh) | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶 | |
| CN115057895B (zh) | 加米霉素及其中间体的制备方法 | |
| CN116396330B (zh) | 一种环丙基取代的2h-苯并吡喃衍生物的制备方法 | |
| CN116253679B (zh) | 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法 | |
| CN109912552B (zh) | 一种布格呋喃及其中间体的制备方法 | |
| CN117624009A (zh) | 一种jak抑制剂类药物杂环中间体的连续化合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |