CN115057895B - 加米霉素及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种加米霉素及其中间体的制备方法。本发明所提供的加米霉素中间体1的制备方法以乙酸乙酯作为硫氰酸E‑红霉素肟盐酸盐的溶剂，同时配合含有特定摩尔量的氢氧化锂和四丁基氯化铵的水溶液，在40～50℃反应后，以5～15℃/min速率降温。该制备方法大大缩短了Z‑红霉素肟的制备时间，并同时能获得较高的产率。该制备方法可进一步用于中间体2、中间体3以及加米霉素的制备，对于缩短加米霉素生产周期、提高终产品产率具有积极意义。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及加米霉素及其中间体的制备方法。
背景技术
加米霉素的合成中，现有技术多采用以E-红霉素肟为原料，经构型转化得到Z-红霉素肟(中间体1)，经贝克曼重排得到亚胺醚混合物(中间体2)，然后经还原反应得到9-脱氧-8α-氮杂-8α-同型红霉素A(中间体3)，最后经胺化反应制得终产物加米霉素。由于反应步骤多、工艺路线长，因此每一步反应均会对终产物的产率和纯度产生影响。例如目前以E-红霉素肟制备Z-红霉素肟的过程通常需要至少10小时左右，多则二十多小时，在生产中需要大量的生产动力成本、人力成本和时间成本，而摩尔产率往往不足85％。因此，若拟缩短加米霉素生产周期、提高产率，需要重新研究新的合成工艺，或对目前合成工序进行改进。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供加米霉素及其中间体的制备方法。本发明提供的加米霉素中间体的制备方法通过对特定的反应试剂、操作方法和工艺参数，能够大大缩短制备中间体的时间，并同时提高产物的产率，进而能够缩短加米霉素的整体生产周期并提高终产物的产率。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种加米霉素中间体1的制备方法，所述中间体1为Z-红霉素肟，所述制备方法具体包括以下操作：将硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于乙酸乙酯，加入含有氢氧化锂和四丁基氯化铵的水溶液，在35～50℃条件下反应；反应结束后静置分离有机相，向所述有机相中加入二氯甲烷，并以5～15℃/min的降温速度降至0～10℃，晶体析出后固液分离，即得所述加米霉素中间体1；其中所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.2～3倍，所述四丁基氯化铵的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1～5％。
本申请通过以乙酸乙酯作为硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐的溶剂，同时配合含有上述摩尔量的氢氧化锂和四丁基氯化铵的水溶液，35～50℃的反应温度，以及5～15℃/min的降温速率，大大缩短了Z-红霉素肟的制备时间并同时能获得较高的产率，使该反应在2小时内即可获得85％以上的产率。该制备方法可进一步用于中间体2、中间体3以及加米霉素的制备，对于缩短加米霉素生产周期、提高终产品产率具有积极意义。
结合第一方面，所述反应的温度为40～45℃。该条件下进行反应能够进一步缩短反应时间并提高中间体1的产率。
结合第一方面，所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.5～2.5倍。
结合第一方面，所述降温速度为8～13℃/min。该条件下进行反应能够进一步提高中间体1的产率。
优选地，所述降温速度为10℃/min。
结合第一方面，所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.6～2.3倍，所述四丁基氯化铵的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.8～3.2％。
优选地，所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的2.0倍，所述四丁基氯化铵的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的2.5％。
第二方面，本发明提供一种加米霉素中间体2的制备方法，所述中间体2为亚胺醚混合物，所述加米霉素中间体2的制备方法包括：用上述加米霉素中间体1的制备方法制得的加米霉素中间体1，经贝克曼重排反应制得中间体2。亚胺醚混合物中的亚胺醚包括9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-(8α-氮杂-8α)-红霉素和9-脱氧-6-脱氧-9,12-亚胺醚-(8α氮杂-8α)-红霉素。
第三方面，本发明提供一种加米霉素中间体3的制备方法，所述中间体3为9-脱氧-8α-氮杂-8α-同型红霉素A，所述加米霉素中间体3的制备方法包括：用上述加米霉素中间体1的制备方法制得的加米霉素中间体1，经贝克曼重排反应制得中间体2，经还原反应制得中间体3。
第四方面，本发明提供一种加米霉素的制备方法，包括：用上述加米霉素中间体1的制备方法制得的加米霉素中间体1，经贝克曼重排反应制得中间体2，经还原反应制得中间体3，经胺化反应制得加米霉素。
本发明提供的上述加米霉素中间体1的制备方法反应时间短、产物的产率高，以该方法用于中间体2、中间体3以及加米霉素的制备能够缩短从起始原料硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐制备中间体2、中间体3以及加米霉素的制备时间并提高产物的产率。
本发明的有益效果在于：本发明提供的上述加米霉素中间体1的制备方法能够在较短的时间内制得中间体1，且2h的产率在85％以上。通过采用本发明提供的上述制备方法，能够使加米霉素的生产周期缩短，生产成本降低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
加米霉素的合成多以E-红霉素肟为原料，依次经构型转化、贝克曼重排、还原反应、胺化反应制得终产物。反应步骤多，工艺路线长，每一步反应均会对终产物的产率和纯度产生影响。例如目前以E-红霉素肟制备Z-红霉素肟的过程通常需要至少10小时左右，多则二十多小时，且摩尔产率往往不足85％。
本发明通过实验研究和摸索，获得了一种加米霉素中间体1的制备方法，该方法能够在较短的反应时间内制得中间体1，且产率较高。以该方法来进一步合成中间体2、中间体3以及加米霉素的制备，能够缩短加米霉素生产周期、提高终产品产率。
实施例1
本实施例提供了一种加米霉素中间体1的制备方法。
将0.1mol硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于500mL乙酸乙酯，加入含有0.2mol氢氧化锂和2.5mmol四丁基氯化铵的水溶液150mL，在40～45℃条件下反应2h；反应结束后静置分离有机相，向所得有机相中加入二氯甲烷，并以10℃/min的降温速度降至5℃，晶体析出后固液分离，即得加米霉素中间体1。经检测，所得加米霉素中间体1的摩尔收率为94.79％，HPLC纯度为96.82％。
实施例2
本实施例提供了一种加米霉素中间体1的制备方法。
将0.1mol硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于500mL乙酸乙酯，加入含有0.16mol氢氧化锂和1.8mmol四丁基氯化铵的水溶液130mL，在40～45℃条件下反应2h；反应结束后静置分离有机相，向所得有机相中加入二氯甲烷，并以10℃/min的降温速度降至3℃，晶体析出后固液分离，即得加米霉素中间体1。经检测，所得加米霉素中间体1的摩尔收率为92.38％，HPLC纯度为95.77％。
实施例3
本实施例提供了一种加米霉素中间体1的制备方法。
将0.1mol硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于500mL乙酸乙酯，加入含有0.23mol氢氧化锂和3.2mmol四丁基氯化铵的水溶液170mL，在40～45℃条件下反应2h；反应结束后静置分离有机相，向所得有机相中加入二氯甲烷，并以10℃/min的降温速度降至6℃，晶体析出后固液分离，即得加米霉素中间体1。经检测，所得加米霉素中间体1的摩尔收率为93.16％，HPLC纯度为95.83％。
实施例4
本实施例提供了一种加米霉素中间体1的制备方法。
将0.1mol硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于500mL乙酸乙酯，加入含有0.15mol氢氧化锂和1.5mmol四丁基氯化铵的水溶液120mL，在45～50℃条件下反应2h；反应结束后静置分离有机相，向所得有机相中加入二氯甲烷，并以13℃/min的降温速度降至2℃，晶体析出后固液分离，即得加米霉素中间体1。经检测，所得加米霉素中间体1的摩尔收率为90.52％，HPLC纯度为95.96％。
实施例5
本实施例提供了一种加米霉素中间体1的制备方法。
将0.1mol硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于500mL乙酸乙酯，加入含有0.25mol氢氧化锂和4mmol四丁基氯化铵的水溶液180mL，在40～45℃条件下反应2h；反应结束后静置分离有机相，向所得有机相中加入二氯甲烷，并以8℃/min的降温速度降至8℃，晶体析出后固液分离，即得加米霉素中间体1。经检测，所得加米霉素中间体1的摩尔收率为91.79％，HPLC纯度为94.11％。
实施例6
本实施例提供了一种加米霉素中间体1的制备方法。
将0.1mol硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于500mL乙酸乙酯，加入含有0.12mol氢氧化锂和1mmol四丁基氯化铵的水溶液100mL，在45～50℃条件下反应2h；反应结束后静置分离有机相，向所得有机相中加入二氯甲烷，并以15℃/min的降温速度降至0℃，晶体析出后固液分离，即得加米霉素中间体1。经检测，所得加米霉素中间体1的摩尔收率为86.72％，HPLC纯度为93.87％。
实施例7
本实施例提供了一种加米霉素中间体1的制备方法。
将0.1mol硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于500mL乙酸乙酯，加入含有0.3mol氢氧化锂和5mmol四丁基氯化铵的水溶液200mL，在35～40℃条件下反应2h；反应结束后静置分离有机相，向所得有机相中加入二氯甲烷，并以5℃/min的降温速度降至10℃，晶体析出后固液分离，即得加米霉素中间体1。经检测，所得加米霉素中间体1的摩尔收率为88.53％，HPLC纯度为93.92％。
实施例8
本实施例提供了一种加米霉素中间体2的制备方法。
取实施例1制得的加米霉素中间体0.5mol溶于1.5L丙酮中，加入200mL吡啶，用冰水冷却到0～5℃后缓慢滴加含有0.8mol对甲苯磺酰氯的丙酮溶液400mL(约1.5h滴加完毕)，于0～5℃条件下反应3h，TLC法监控反应。反应完成后，加入2.5L二氯甲烷和2.5L纯净水，用浓度为10M的NaOH水溶液调节pH值至9.5～10.0。分液，水层用二氯甲烷萃取三次，每次二氯甲烷的用量为500mL，合并有机层，脱水后于50～55℃旋转蒸发去除溶剂，将剩余固体用1.5L异丙醇溶解，再次浓缩至有白色固体析出，停止浓缩并降温至0～5℃，在该温度下保持搅拌4h，过滤，滤饼于60～65℃干燥8h，得淡黄色加米霉素中间体2，质量收率为45.62％，HPLC纯度为86.37％。
实施例9
本实施例提供了一种加米霉素中间体3的制备方法。
取500g按实施例2的方法制得的加米霉素中间体2溶于2.5L甲醇，冷却到0℃，缓慢加入硼氢化钠80g，加入过程中同时用冰水浴控制反应体系温度不超过5℃(约1.5h加完)；加完硼氢化钠后将反应体系移出冰水浴，自然升温至室温，搅拌反应12h，TLC法监控反应；反应完成后加入3.2L的4℃冷水，再加入3.2L的二氯甲烷，在搅拌条件下，用12M的盐酸调节pH值至3.5，搅拌15min后，再用10M的NaOH溶液调节反应体系pH至9.5～10.0；静置分出二氯甲烷层，水层再用300mL二氯甲烷萃取两次，合并全部有机相，脱水，浓缩至干，将剩余固体用1.5L异丙醇溶解，再次浓缩至有白色固体析出，降至室温，继续搅拌4h，过滤，得到滤液和第一固体。将滤液干燥得固体，加入1.5L二氯甲烷将其溶解，再加1.5L的水，滴加浓盐酸调pH值至3.0～3.5，再用10M氢氧化钠溶液调pH值至9.5～10.0，分液，留取有机相，水相用1L二氯甲烷萃取，合并全部有机相，用无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加1.2L异丙醇并加热至固体全部溶解，降温至0～10℃，冷析3h，过滤，得到白色固体(第二固体)。将第一固体和第二固体用1.2L异丙醇于60℃回流打浆4h，降温至0～10℃搅拌3h，过滤，烘干，得到加米霉素中间体3，质量收率为78.34％，纯度98.73％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种加米霉素中间体1的制备方法，其特征在于，所述中间体1为Z-红霉素肟，所述制备方法具体包括以下操作：将硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐溶于乙酸乙酯，加入含有氢氧化锂和四丁基氯化铵的水溶液，在35~50℃条件下反应；反应结束后静置分离有机相，向所述有机相中加入二氯甲烷，并以5~15℃/min的降温速度降至0~10℃，晶体析出后固液分离，即得所述加米霉素中间体1；其中所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.2~3倍，所述四丁基氯化铵的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1~5%。
2.根据权利要求1所述加米霉素中间体1的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40~45℃。
3.根据权利要求1所述加米霉素中间体1的制备方法，其特征在于，所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.5~2.5倍。
4.根据权利要求1~3任一项所述加米霉素中间体1的制备方法，其特征在于，所述降温速度为8~13℃/min。
5.根据权利要求4所述加米霉素中间体1的制备方法，其特征在于，所述降温速度为10℃/min。
6.根据权利要求1~3任一项所述加米霉素中间体1的制备方法，其特征在于，所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.6~2.3倍，所述四丁基氯化铵的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的1.8~3.2%。
7.根据权利要求6所述加米霉素中间体1的制备方法，其特征在于，所述氢氧化锂的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的2.0倍，所述四丁基氯化铵的摩尔量为所述硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐摩尔量的2.5%。
8.一种加米霉素中间体2的制备方法，其特征在于，所述中间体2为亚胺醚混合物，所述加米霉素中间体2的制备方法包括：用权利要求1~7任一项所述加米霉素中间体1的制备方法制得加米霉素中间体1，经贝克曼重排反应制得中间体2；所述亚胺醚混合物中的亚胺醚包括9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-(8α-氮杂-8α)-红霉素和9-脱氧-6-脱氧-9,12-亚胺醚-(8α氮杂-8α)-红霉素。
9.一种加米霉素中间体3的制备方法，其特征在于，所述中间体3为9-脱氧-8α-氮杂-8α-同型红霉素A，所述加米霉素中间体3的制备方法包括：用权利要求1~7任一项所述加米霉素中间体1的制备方法制得加米霉素中间体1，经贝克曼重排反应制得中间体2，经还原反应制得中间体3；所述中间体2为亚胺醚混合物，所述亚胺醚混合物中的亚胺醚包括9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-(8α-氮杂-8α)-红霉素和9-脱氧-6-脱氧-9,12-亚胺醚-(8α氮杂-8α)-红霉素。
10.一种加米霉素的制备方法，其特征在于，用权利要求1~7任一项所述加米霉素中间体1的制备方法制得加米霉素中间体1，经贝克曼重排反应制得中间体2，经还原反应制得中间体3，经胺化反应制得加米霉素；所述中间体2为亚胺醚混合物，所述亚胺醚混合物中的亚胺醚包括9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-(8α-氮杂-8α)-红霉素和9-脱氧-6-脱氧-9,12-亚胺醚-(8α氮杂-8α)-红霉素；所述中间体3为9-脱氧-8α-氮杂-8α-同型红霉素A。
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