CN116425729A - 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用。本发明所提供的立他司特吗啉盐在微量酸性水中即可解离脱除吗啉，获得高纯度立他司特，且收率高，操作简单，能够大大降低立他司特纯化工艺中废溶剂和废水的产生。本发明提供的立他司特吗啉盐的制备方法易于实施，制得的立他司特吗啉盐收率高、纯度高，且对手性异构体杂质有很好的去除效果。在立他司特纯化工艺中，先将立他司特粗品制成该立他司特吗啉盐，再进行简单的酸水解离即可，能够大大简化立他司特纯化工艺，减少废溶剂和废水的产生，反应连贯性强，过程安全可控，且产品中杂质含量更低。

Description

一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用
本申请要求2022年06月27日提交的中国专利申请202210744975.X的优先权，在此通过参考将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用。
背景技术
立他司特是用于治疗干眼病的淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂类药物。
立他司特的制备过程涉及其纯化，但目前相关文献报道较少，目前主要有两种方法。方法一是直接将立他司特在一定的溶剂中精制，如乙腈或者丁酮，但由于立他司特其独特的理化性质，该方法在结晶过程中很容易形成黏性固体，无法工业化生产；若采用析尘的方式，固体状态较好，但提纯效果差，需要多次析晶。方法二是将立他司特形成二环己胺盐成盐精制，通过该成盐方式所得立他司特二环己胺盐的纯度高，但缺点也尤为突出：解离立他司特二环己胺盐时，由于二环己胺的盐酸盐不溶于水，若采用磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸作为酸性介质解离该盐，这几种酸的二环己胺盐在溶剂中有一定的溶解性，即使经过多次大剂量萃取，所得到的产物中仍会残留二环己胺；若采用碱性条件水解该盐，则需要大量溶剂萃取去除二环己胺，再调酸析出立他司特，所得产物炽灼残渣超标。因此，若想得到炽灼残渣、二环己胺残留、溶剂残留均合格的原料药，后处理将会非常繁琐，且整个过程将会产生大量的废酸水溶液和废有机溶剂，不利于放大生产。另外，立他司特粗品中往往含有手性异构体杂质，采用二环己胺盐成盐对手性异构体杂质去除效果不明显，需要挑选手性纯度较高的立他司特粗品才能制备出符合要用标准的立他司特二环己胺盐。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用。该立他司特吗啉盐在微量酸水中即可解离为立他司特，能够大大降低立他司特纯化工艺中废溶剂和废水的产生，且操作简便。本发明提供的该立他司特吗啉盐的制备方法易于实施，不仅能够制得高纯度的该立他司特吗啉盐，还能够大幅度去除手性异构体杂质，从而显著降低以立他司特吗啉盐制成的立他司特中手性异构体杂质的含量。该立他司特吗啉盐及其制备方法可用于工业化纯化立他司特粗品。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种立他司特吗啉盐，其结构式如式I所示：
Figure BDA0004185498450000021
该立他司特吗啉盐后处理简单，在微量酸性水中即可去除吗啉，解离出立他司特，无需使用大容量有机溶剂，更适合工业化生产。在立他司特纯化工艺中，先将立他司特粗品制成该立他司特吗啉盐，再进行酸水解离，能够大大简化立他司特纯化工艺，并能够获得符合药用级的高纯度立他司特。
第二方面，本发明提供一种上述立他司特吗啉盐的制备方法，具体包括以下操作：将立他司特粗品溶于有机溶剂与水的混合溶液中或有机溶剂中，加入吗啉，固体析出后固液分离，得到所述立他司特吗啉盐。
该方法操作简便，所得立他司特吗啉盐的粗品纯度高、收率高。将该方法用于立他司特的制备和纯化，能够大大减少溶剂用量，简化操作，缩短生产周期。并且，在上述制备立他司特吗啉盐的过程中，不仅对立他司特粗品中的普通杂质有较好的去除效果，尤其是对其手性异构体杂质也有较好的去除能力，因此，以该方法制得的立他司特吗啉盐能够制得杂质含量更低，特别是手性异构体杂质含量更低的立他司特。
可选地，在加入吗啉后可加入少量立他司特吗啉盐作为晶种，以加快该反应中立他司特吗啉盐的析出。
结合第二方面，所述溶剂包括异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、丁酮、甲基丁基酮、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
优选地，所述有机溶剂与水的混合溶液或有机溶剂的体积与所述立他司特的粗品的质量之比为4～30:1(ml：g)。
优选地，所述有机溶剂与水的混合溶液中，所述水的质量不超过所述立他司特粗品的质量的3倍。
结合第二方面，所述吗啉的摩尔量与所述立他司特粗品的摩尔量之比为0.5～10：1。其中立他司特粗品的摩尔量＝立他司特粗品质量÷立他司特分子量。
结合第二方面，所述制备方法还包括将固液分离所得产物进一步纯化，以进一步提高产物纯度。
优选地，所述纯化的方法为将所述立他司特吗啉盐的粗品溶于有机溶剂中，加热至55～65℃，搅拌反应30～60min；降至室温，过滤得立他司特吗啉盐的精制品。
第三方面，本发明提供上述立他司特吗啉盐或其制备方法在纯化立他司特粗品中的应用。
结合第三方面，所述应用具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加酸调节溶液pH至2～6，固体析出后固液分离，即得立他司特精制品。
利用上述立他司特吗啉盐在该解离条件下即可获得高纯度，特别是手性异构体杂质含量显著降低的立他司特精制品，反应连贯性强，过程安全可控，所得立他司特精制品HPLC纯度≥99.5％，手性异构体杂质≤0.1％，符合药用级别的要求，且收率较高，在80％以上。
可选地，调节溶液pH所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸和甲酸中的至少一种。
优选地，上述操作还可包括在调节溶液pH前加入有机溶剂。加入有机溶剂有助于改变立他司特的固体状态，并能降低立他司特成品中的含水量。
优选地，所述有机溶剂为包括甲醇，乙醇，丙酮，丁酮，乙腈中的至少一种。
优选地，所述有机溶剂体积与所述立他司特吗啉盐的质量比为1～5:1(ml：g)。
结合第三方面，所述应用还可具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加入二氯甲烷后加酸调节溶液pH至2～6，搅拌反应10～40min，分液萃取，水相弃去，有机层浓缩后加入有机溶剂溶解，将所得溶液加入水中，再继续搅拌反应20min～40min，固液分离得立他司特。
可选地，有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，丁酮，乙腈中的至少一种，其用量视浓缩后的有机层中固体的溶解情况而定，使浓缩后的有机层中的固体溶解即可。
第四方面，本发明提供上述立他司特吗啉盐或其制备方法在制备立他司特粗品中的应用，在制备立他司特过程中将立他司特粗品制成立他司特吗啉盐，进而解离制得立他司特精制品。
第五方面，本发明还提供一种立他司特吗啉盐的A型结晶，在X-粉末衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，所述A型结晶在11.22°±0.2°，14.90°±0.2°，18.00°±0.2°，18.50°±0.2°，18.94°±0.2°，19.40°±0.2°，21.08°±0.2°，21.76°±0.2°，22.66°±0.2°及24.94°±0.2°处出现峰。
本发明的有益效果在于：
1.本发明提供的上述立他司特吗啉盐的制备方法能够制得高纯度的立他司特吗啉盐，该精制手段不仅能有效去除立他司特粗品中的普通杂质，尤其还能有效去除手性异构体杂质，适用于任何工艺条件下所获得的粗品；
2.该工艺与生成立他司特二环己胺盐的工艺相比，后处理简单，后处理过程无需用大量溶剂萃取洗涤游离的碱，直接加水调酸析出即可将有机碱吗啉去除干净，从而得到符合药用级的立他司特精制品；
3.该工艺与生成立他司特二环己胺盐的工艺相比，收率高达80％以上；
因此，与制备立他司特二环己胺盐的工艺相比，利用本发明提供的上述立他司特吗啉盐的制备方法更适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中立他司特吗啉盐的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1中立他司特吗啉盐的质谱；
图3为本发明实施例1中立他司特吗啉盐的HPLC谱图；
图4为本发明实施例19中立他司特吗啉盐的A型结晶的X射线粉末衍射光谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
立他司特的纯化工艺目前主要为两种：在溶剂中重结晶，或制成二环己胺盐后精制。前者在结晶过程中容易形成黏性固体，不利于工业化生产。后者虽然能够得到纯度较高的立他司特二环己胺盐，但解离立他司特二环己胺盐的后处理则非常复杂，若想得到炽灼残渣、二环己胺残留、溶剂残留均合格的原料药，后处理比较繁琐，且整个过程将会产生大量的废酸水溶液和废溶剂，不利于放大生产。另外，对于立他司特粗品中存在的手性异构体杂质，通过生成立他司特二环己胺盐的方式并不能有效去除。因此，开发出一种简便，经济，适合于放大生产且能更有效去除杂质的立他司特提纯方法的重要性显得尤为突出。
本发明通过大量实验研究和条件筛选，获得了一种适合于立他司特的结晶方式，通过该结晶方式能够获得高纯度的立他司特吗啉盐(I)，该盐加入微量酸水后即可解离为立他司特，能够大大降低了立他司特提纯工艺中废溶剂和废水的产生，使立他司特的合成更有利于工业化生产，操作更加简便，更有利于制备药用级别的立他司特。并且经试验研究发现，本发明提供的结晶方式能够有效去除立他司特粗品中的手性异构体杂质，因此能够用于获得更高纯度的立他司特。
实施例1
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入50mL丁酮中室温25±5℃搅拌溶解，再加入1.4g吗啉，搅拌0.5h后有少量固体析出，继续室温反应16h，有大量固体析出，过滤，用10mL丁酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.7g，收率为82.05％。
对所得立他司特吗啉盐进行结构解析，核磁共振氢谱如图1所示，质谱如图2所示，可确定其结构如式I所示。
Figure BDA0004185498450000061
所得立他司特吗啉盐的HPLC谱图如图3所示，其HPLC纯度为99.82％。
实施例2
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入40mL丁酮中室温25±5℃搅拌溶解，再加入3.5g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应18h，有大量固体析出，过滤，用10mL丁酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.0g，收率为87.61％；HPLC纯度为99.79％。
实施例3
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入135mL异丙醇中加热至60±5℃搅拌溶解，再加入2.1g吗啉和15g水，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，降温至室温反应24h，有大量固体析出，过滤，用10mL异丙醇洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.2g，收率为91.12％；HPLC纯度为99.27％。
实施例4
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入120mL乙醇和10mL甲醇中加热至60±5℃搅拌溶解，再加入5g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，降温至室温过夜反应14h，有大量固体析出，过滤，用10mL乙醇洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.2g，收率为91.12％；HPLC纯度为98.82％。
实施例5
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入20mL甲醇和40mL异丙醇中室温30±5℃搅拌溶解，再加入2.1吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，降温至0±5℃过夜反应16h，有大量固体析出，过滤，用10mL异丙醇洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.4g，收率为77.19％；HPLC纯度为98.92％。
实施例6
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入50mL四氢呋喃中室温30±5℃搅拌溶解，再加入0.5g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应16h，有大量固体析出，过滤，用10mL四氢呋喃洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.8g，收率为70.21％；HPLC纯度为99.74％。
实施例7
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入60mL甲基丁基酮和乙腈中室温30±5℃搅拌溶解，再加入5.6g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应14h，有大量固体析出，过滤，用10mL甲基丁基酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.5g，收率为78.95％；HPLC纯度为99.26％。
实施例8
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入50mL丙酮中室温30±5℃搅拌溶解，再加入1.0g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应16h，有大量固体析出，过滤，用10mL丙酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.0g，收率为87.72％；HPLC纯度为98.72％。
取5.0g上述立他司特吗啉盐溶于50mL丙酮中，加热至60±5℃，搅拌反应30min；降至室温，过滤得4.8g立他司特吗啉盐。收率为96.00％；HPLC纯度为99.72％。
实施例9
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入70mL乙腈中室温30±5℃搅拌溶解，再加入1.4g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应16h，有大量固体析出，过滤，用10mL乙腈洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.3g，收率为92.87％；HPLC纯度为99.82％。
实施例10
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入20mL N,N-二甲基甲酰胺和丁酮中室温30±5℃搅拌溶解，再加入3.6g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应18h，有大量固体析出，过滤，用10mL丁酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.8g，收率为84.11％；HPLC纯度为98.69％。
实施例11
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入20mL乙腈和2mL水中室温30±5℃搅拌溶解，再加入2.1g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温反应24h，有大量固体析出，过滤，用10mL乙腈洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.1g，收率为89.48％；HPLC纯度为99.72％。
实施例12
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入40mL丁酮和20mL异丙醇中室温30±5℃搅拌溶解，再加入4.2g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应18h，有大量固体析出，过滤，用8mL丁酮和4mL异丙醇洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.3g，收率为92.87％；HPLC纯度为99.39％。
实施例13
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入20mL乙腈和80mL丁酮中室温30±5℃搅拌溶解，再加入2.1g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应18h，有大量固体析出，过滤，用10mL乙腈洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐5.0g，收率为87.62％；HPLC纯度为99.73％。
实施例14
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入50mL四氢呋喃和10mL乙酸异丙酯中室温30±5℃搅拌溶解，再加入1.7g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应18h，有大量固体析出，过滤，用10mL四氢呋喃和2mL乙酸异丙酯洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.7g，收率为82.46％；HPLC纯度为99.42％。
实施例15
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入60mL乙腈和5mL水中室温30±5℃搅拌溶解，再加入3.4g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温反应48h，有大量固体析出，过滤，用10mL乙腈洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.9g，收率为85.97％；HPLC纯度为99.76％。
实施例16
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取5g立他司特粗品加入40mL丙酮和1mL水中室温30±5℃搅拌溶解，再加入2.6g吗啉，搅拌反应1h后加入0.05g晶种，继续室温过夜反应16h，有大量固体析出，过滤，用10mL丙酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐4.9g，收率为85.70％；HPLC纯度为99.83％。
实施例17
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取100g立他司特粗品加入800mL丁酮和50mL水中室温30±5℃搅拌溶解，再加入28.3g吗啉，搅拌反应4h，有大量固体析出，过滤，用100mL丁酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐100g，收率为87.77％；HPLC纯度为99.86％。
实施例18
本实施例提供了一种立他司特吗啉盐的制备方法。
取100g立他司特粗品加入600mL丁酮和100mL乙腈中室温30±5℃搅拌溶解，再加入25.7g吗啉，搅拌反应8h，有大量固体析出，过滤，用120mL丁酮洗涤滤饼，50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐106g，收率为92.98％；HPLC纯度为99.75％。
实施例19
取100g立他司特粗品(含手性异构体杂质4.2％)加入1L乙腈和30mL水中搅拌溶解，用10min缓慢加入30g吗啉，升温至65±5℃，加入0.3g晶种，继续搅拌30min；降温至45±5℃搅拌1h；再降温至25±5℃继续反应4h，过滤，用300mL乙腈洗涤滤饼；50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐105g的A型结晶；收率为92.16％；HPLC纯度为99.94％，手性杂质未检出。
将所得立他司特吗啉盐的A型结晶进行X-射线粉末衍射测定。在X-射线粉末衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，所得立他司特吗啉盐的A型结晶在11.22°±0.2°,14.90°±0.2°，18.00°±0.2°,18.50°±0.2°,18.94°±0.2°，19.40°±0.2°,21.08°±0.2°,21.76°±0.2°,22.66°±0.2°及24.94°±0.2°处出现峰；X射线粉末衍射光谱图如图4所示。
实施例20
取100g立他司特粗品(含手性异构体杂质4.2％)加入1L乙腈和35mL水中30±10℃搅拌溶解，再加入35g吗啉，室温搅拌1h，加入0.1g晶种，搅拌1h后有大量固体析出，保持30±10℃继续反应4h，过滤，用300mL乙腈洗涤滤饼；50±5℃干燥，得立他司特吗啉盐100g的A型结晶，收率为87.77％；HPLC纯度为99.96％，手性杂质含量为0.02％。
实施例21
取100g立他司特粗品(含手性异构体杂质4.2％)加入1L丁酮和10mL水中搅拌溶解，用10min缓慢加入30g吗啉，升温至65±5℃，加入0.3g晶种，继续搅拌30min；降温至45±5℃搅拌1h；再降温至25±5℃继续反应6h，过滤，用300mL丁酮洗涤滤饼；得立他司特吗啉盐湿品285g，HPLC纯度为99.87％，手性杂质含量为0.45％；
将上述湿品再加入800mL丁酮加热至65±5℃，加热打浆1h，降温至45±5℃搅拌1h；再降温至25±5℃继续反应6h，过滤，用250mL丁酮洗涤滤饼；得立他司特吗啉盐98g的A型结晶，收率为86.01％；HPLC纯度为99.95％，手性杂质含量为0.01％。
实施例22
本实施例提供了一种以立他司特吗啉盐制备立他司特的方法。
取10g实施例17所得的立他司特吗啉盐，加入100mL水搅拌溶解，20±10℃缓慢加入稀盐酸调节pH至4-6之间(用时10min)，有大量固体析出；继续搅拌反应30min；过滤得立他司特，40℃真空干燥得白色固体8.3g，收率为95.04％，HPLC纯度为99.89％；手性HPLC纯度100％；吗啉含量≤0.1％。
实施例23
本实施例提供了一种以立他司特吗啉盐制备立他司特的方法。
取10g实施例17所得的立他司特吗啉盐，加入150mL水搅拌溶解，再加入30mL丙酮，20±10℃缓慢加入稀盐酸调节pH至2-4之间(用时10min)，有大量固体析出；继续搅拌反应30min；过滤得立他司特，40℃真空干燥得白色固体7.9g，收率为90.18％，HPLC纯度为99.88％；手性HPLC纯度100％；吗啉含量≤0.1％。
实施例24
本实施例提供了一种以立他司特吗啉盐制备立他司特的方法。
取10g实施例17所得的立他司特吗啉盐，加入150mL水搅拌溶解，再加入30mL甲醇，20±10℃缓慢加入稀盐酸调节pH至5-6之间(用时10min)，有大量固体析出；继续搅拌反应30min；过滤得立他司特，40℃真空干燥得白色固体7.0g，收率为80.00％，HPLC纯度为99.86％；手性HPLC纯度100％；吗啉含量≤0.1％。
实施例25
本实施例提供了一种以立他司特吗啉盐制备立他司特的方法。
取10g实施例17所得的立他司特吗啉盐，加入150mL水搅拌溶解，20±10℃缓慢加入稀硫酸调节pH至3-4之间(用时10min)，有大量固体析出；继续搅拌反应30min；过滤得立他司特，40℃真空干燥得白色固体7.8g，收率为89.04％，HPLC纯度为99.83％；手性HPLC纯度100％；吗啉含量≤0.1％。
实施例26
本实施例提供了一种以立他司特吗啉盐制备立他司特的方法。
取10g实施例17所得的立他司特吗啉盐，加入150mL水搅拌溶解，20±10℃缓慢加入稀硫酸调节pH至2-3之间(用时10min)，有大量固体析出；继续搅拌反应30min；过滤得立他司特，40℃真空干燥得白色固体8.0g，收率为91.32％，HPLC纯度为99.86％；手性HPLC纯度100％；吗啉含量≤0.1％。
实施例27
本实施例提供了一种以立他司特吗啉盐制备立他司特的方法。
取10g实施例17所得的立他司特吗啉盐，加入150mL水搅拌溶解，加入100mL二氯甲烷萃取，20±10℃缓慢加入稀盐酸调节pH至4-5之间(用时10min)，滴加完毕继续搅拌反应20min；分液萃取，水相弃去，二氯甲烷有机层浓缩至无明显液体流出时，停止浓缩，加入30mL甲醇搅拌溶解，将其缓慢加入150mL水中(用时10min)，有大量固体析出；继续搅拌反应30min；过滤得立他司特，40℃真空干燥得白色固体8.1g，收率93.10％，HPLC纯度：99.89％；手性HPLC纯度100％；吗啉含量≤0.1％。
对比例1
本对比例提供了另一种立他司特纯化方法。
取50g立他司特粗品(含手性异构体0.4％)加入400mL丙酮和50mL水中室温30±5℃搅拌溶解，缓慢加入22.07g二环己胺(用时10min)，搅拌搅拌过夜有大量固体析出，过滤，所得固体加入100mL丙酮洗涤滤饼。50±5℃干燥得立他司特二环己胺盐45g，收率为69.54％；HPLC纯度为99.68％。
取上述制得的立他司特二环己胺盐10g，加入100mL二氯甲烷，再加入100mL水搅拌，固体溶解，在搅拌下缓慢加入10％磷酸水溶液至水相的pH至3-5之间(用时10min)，继续搅拌30min；萃取分层，水相弃去；再向有机相中加入100mL水，在搅拌下加入10％磷酸水溶液至水相的pH至3-5之间，继续搅拌30min；萃取分层，水相弃去；TLC点板后可见，二氯甲烷层仍有游离的二环己胺未去除干净；再次重复上述磷酸水溶液萃取一次；二氯甲烷相浓缩，加入乙酸乙酯置换残留的二氯甲烷，有固体析出，过滤，滤饼加入20mL乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥得立他司特精制品6.5g，收率：85％；HPLC纯度：99.59％；手性HPLC纯度99.9％；二环己胺含量0.32％，不符合药用标准。
对比例2
取对比例1所得的立他司特二环己胺盐10g；加入100mL甲基叔丁基醚和150mL水，在搅拌下缓慢加入10％氢氧化钠水溶液至水相的pH至10-11之间(用时10min)，至固体全部溶解后继续搅拌30min；萃取分层，叔丁基甲基醚相弃去；水相再加入60mL甲基叔丁基醚洗涤一次；萃取分层，有机相弃去；TLC点板可见，二环己胺去除干净；所得水相缓慢加入稀盐酸调节pH至3-6之间(用时5min)，有大量固体析出，搅拌反应30min，过滤，滤饼加入100mL水洗涤，40℃真空干燥得立他司特精制品7.0g，收率：90.9％；HPLC纯度：99.61％；手性HPLC纯度99.9％；二环己胺未检出；残渣：0.31％，不符合药用标准。
对比例3
取10g立他司特粗品(含手性异构体杂质4.2％)加入80mL丙酮和10mL水中室温30±5℃搅拌溶解，缓慢加入4.4g二环己胺(用时10min)，搅拌搅拌过夜有大量固体析出，过滤，所得固体加入20mL丙酮洗涤滤饼。50±5℃干燥得立他司特二环己胺盐8.76g，收率为67.68％；HPLC纯度为99.53％，手性HPLC纯度97.73％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种立他司特吗啉盐，其特征在于，其结构式如式I所示：
Figure FDA0004185498440000011
2.一种权利要求1所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：将立他司特粗品溶于有机溶剂与水的混合溶液中或有机溶剂中，加入吗啉，固体析出后固液分离，得到所述立他司特吗啉盐。
3.根据权利要求2所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、丁酮、甲基丁基酮、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
4.根据权利要求2所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的混合溶液或有机溶剂的体积与所述立他司特的粗品的质量之比为4～30:1(ml：g)。
5.根据权利要求4所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的混合溶液中，所述水的质量不超过所述立他司特粗品的质量的3倍。
6.根据权利要求2～5任一项所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，将所述吗啉的摩尔量与所述立他司特粗品的摩尔量之比为0.5～10：1。
7.权利要求1所述立他司特吗啉盐或权利要求2～6任一项所述立他司特吗啉盐的制备方法在纯化立他司特粗品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加酸调节溶液pH至2～6，固体析出后固液分离，即得立他司特精制品；或
具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加入二氯甲烷后加酸调节溶液pH至2～6，搅拌反应10～40min，分液萃取，水相弃去，有机层浓缩后加入有机溶剂溶解，将所得溶液加入水中，再继续搅拌反应20min～40min，固液分离得立他司特。
9.权利要求1所述立他司特吗啉盐或权利要求2～6任一项所述立他司特吗啉盐的制备方法在纯化立他司特粗品中的应用，其特征在于，在制备立他司特过程中将立他司特粗品制成立他司特吗啉盐，进而解离制得立他司特精制品。
10.一种立他司特吗啉盐的A型结晶，其特征在于，在X-粉末衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，所述A型结晶在11.22°±0.2°，14.90°±0.2°，18.00°±0.2°，18.50°±0.2°，18.94°±0.2°，19.40°±0.2°，21.08°±0.2°，21.76°±0.2°，22.66°±0.2°及24.94°±0.2°处出现峰。
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