CN115322239A - 一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法。其步骤为：1)双炔失碳酯母液物中加入四氢呋喃和乙醇混合溶剂以及氢氧化钠水溶液，室温搅拌进行水解，反应完毕后，调pH至中性，浓缩去除四氢呋喃和乙醇、水析、过滤，滤饼烘干后得到粗品一；2)粗品一中加入无水四氢呋喃和叔丁醇钾，搅拌回流反应，反应完毕后，将碱过滤掉，浓缩去除四氢呋喃后水析，析出固体粗品二；3)粗品二精制即得双酮。本发明实现了从成分复杂难以精制提纯的失碳酯母液物中回收双酮，反应条件温和，试剂常规，成本低，得到的双酮纯度和回收率高，有效提高了物料利用率。
Description
技术领域
本发明涉及甾体药物母液物的回收利用，具体为从一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法。
背景技术
双炔失碳酯，英文名称：Anordrin，化学名为:雄甾烷-A-失碳-2a,17a-双乙炔基-2b,17b-二醇双丙酸酯，分子式：C28H38O4。双炔失碳酯是一种具有抗着床作用的避孕药，并无孕激素活性，小剂量与孕激素有协同作用，大剂量则有抗孕激素活性。
双炔失碳酯工艺一般是将表雄酮通过氧化、环合、炔化及酯化得到双炔失碳酯，由于炔化时面临异构体问题，因此合成收率一直不高，其合成路线如下:
近年来，虽然双炔失碳酯工艺经过不断地改进，在炔化异构问题上选择性有所提高，但仍未能完全转化为目标炔化产物，因此需要对双炔失碳酯母液物中有效成分进行回收利用。
合成得到的双炔失碳酯粗品经过溶剂精制，可得到双炔失碳酯成品和双炔失碳酯母液物，母液物中主要含有双炔失碳酯、3位α异构体、双炔单失碳酯等主要成分，而这些成分都含有效结构双酮物，具有回收价值。
双炔失碳酯母液物中含双炔失碳酯50-60％，3位α异构体20-30％，它杂10-30％(包含双炔单失碳酯和其它手性异构体)，因为双炔失碳酯的3位α手性异构体性质与其相似，因此，该双炔失碳酯母液物很难实现回收和利用双炔失碳酯及其手性异构体；目前对双炔失碳酯母液物的处理方法是进行多次溶剂精制纯化得到少量合格的双炔失碳酯，但是由于回收利用率低，处理成本高，大部分厂家将双炔失碳酯母液物直接当废料处理掉。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法，实现了从成分复杂难以精制提纯的失碳酯母液物中回收双酮，反应条件温和，试剂常规，成本低，得到的双酮纯度和回收率高，有效提高了物料利用率。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
提供一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法，包括如下步骤：
1)双炔失碳酯母液物中加入四氢呋喃和乙醇混合溶剂以及氢氧化钠水溶液，室温搅拌进行水解，反应完毕后，调PH至中性，浓缩去除四氢呋喃和乙醇、水析、过滤，滤饼烘干后得到粗品一；
2)步骤1)所得粗品一中加入无水四氢呋喃和叔丁醇钾，搅拌回流反应，反应完毕后，将碱过滤掉，浓缩去除四氢呋喃后水析，析出固体粗品二；
3)步骤2)所得粗品二精制即得双酮。
按上述方案，所述步骤1)和2)中，HPLC监控反应。
按上述方案，所述步骤1)中，双炔失碳酯母液物为合成双炔失碳酯过程中所得母液物，其中含双炔失碳酯50-60％，3位α异构体20-30％，它杂10-30％(包含双炔单失碳酯和其它手性异构体)。
按上述方案，所述步骤1)中，所加四氢呋喃、乙醇、氢氧化钠水溶液与双炔失碳酯母液物质量比为4:4:2:1～5:5:3:1，氢氧化钠水溶液质量百分比为15～25％，室温搅拌反应时间为5-6小时。
按上述方案，所述步骤1)中，反应结束后，用盐酸调pH至中性。
按上述方案，所述步骤2)中，无水四氢呋喃、叔丁醇钾与粗品一质量比为8：1.5：1～10:3:1，回流反应时间为7-8小时。
按上述方案，所述步骤2)中，浓缩出来的四氢呋喃可干燥后回收套用。
按上述方案，所述步骤3)中，所述精制为：粗品二用95％乙醇加热溶解，加入活性炭回流，热过滤，浓缩，降温析晶，干燥即可。
优选地，所加95％乙醇、活性炭与粗品二质量比为15:0.05:1～20:0.1:1，回流时间为1～2小时，浓缩出95％乙醇质量与粗品二比为10:1～15:1，降温析晶温度为0-5℃，析晶时间为2-3小时。
优选地，析晶固体干燥温度为60-70℃。
本发明的有益效果如下：
1.本发明提供了一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法，通过对成分复杂的双炔失碳酯母液物进行水解、去炔化、精制等操作，将双炔失碳酯、3位α异构体、双炔单失碳酯以及其它手性异构体均转化成双酮，所用试剂简单，反应条件温和，分离得到的双酮纯度可达到95％以上，双酮总收率可达到70％以上，提高了双酮回收率。
2.本发明去炔化时采用适用于甾体类化合物叔丁醇钾/四氢呋喃回流的温和去炔化条件，由于四氢呋喃对甾体溶解性好、沸点不高、且叔丁醇钾在四氢呋喃中有一定溶解性而使得去炔化条件温和，同时大大提高回收双酮总收率和纯度。
3.本发明回收的双酮返投炔化得到双炔失碳酯，提高了双炔失碳酯总收率，使得双炔失碳酯母液物各组分利用率高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案做进一步的解释说明。
实施例1
提供一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法，包括如下步骤：
1)水解：取合成双炔失碳酯过程中所得母液物100g于反应瓶1中，其中含双炔失碳酯50％，3位α异构体30％，它杂20％(包含双炔单失碳酯和其它手性异构体)，加入400g四氢呋喃和400g乙醇混合溶剂以及200g 20％氢氧化钠水溶液，进行室温搅拌5-6h，HPLC监控反应，反应完毕后，用盐酸调PH至中性，浓缩除去四氢呋喃和乙醇，加入1Kg水进行水析，过滤，滤饼烘干后得到粗品一90g。
2)去炔化：将90g粗品一加入反应瓶2中，加入720g无水四氢呋喃和135g叔丁醇钾，搅拌回流反应7-8h，HPLC监控反应，反应完毕后，反应后处理：将碱过滤掉，浓缩除去四氢呋喃后加入1Kg水进行水析，析出固体粗品二85g。
3)精制：85g粗品二用1.275Kg 95％乙醇加热溶解，加入4.25g活性炭回流，热过滤，浓缩出95％乙醇850g，降温至0-5℃析晶2小时，60-70℃烘干至恒重，得到73g双酮，纯度96％。
实施例2
提供一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法，包括如下步骤：
1)水解：取合成双炔失碳酯过程中所得母液物100g于反应瓶1中，其中含双炔失碳酯60％，3位α异构体20％，它杂20％(包含双炔单失碳酯和其它手性异构体)，加入400g四氢呋喃和400g乙醇混合溶剂以及200g 20％氢氧化钠水溶液，进行室温搅拌5-6h，HPLC监控反应，反应完毕后，用盐酸调PH至中性，浓缩除去四氢呋喃和乙醇，加入1Kg水进行水析，过滤，滤饼烘干后得到粗品一92g。
2)去炔化：将92g粗品一加入反应瓶2中，加入736g无水四氢呋喃和138g叔丁醇钾，搅拌回流反应7-8h，HPLC监控反应，反应完毕后，反应后处理：将碱过滤掉，浓缩除去四氢呋喃后加入1Kg水进行水析，析出固体粗品二82g。
3)精制：82g粗品二用1.23Kg 95％乙醇加热溶解，加入4.1g活性炭回流，热过滤，浓缩出95％乙醇820g，降温至0-5℃析晶2小时，60-70℃烘干至恒重，得到70g双酮，纯度95％。
对比例1
提供一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法，其中去炔化条件与实施例中的不同，具体包括如下步骤：
1)水解：取合成双炔失碳酯过程中所得母液物100g于反应瓶1中，其中含双炔失碳酯50％，3位α异构体30％，它杂20％(包含双炔单失碳酯和其它手性异构体)，加入400g四氢呋喃和400g乙醇混合溶剂以及200g 20％氢氧化钠水溶液，进行室温搅拌，HPLC监控反应，反应完毕后，用盐酸调PH至中性，浓缩除去四氢呋喃和乙醇，加入1Kg水进行水析，过滤，滤饼烘干后得到粗品一90g。
2)去炔化：将90g粗品一加入反应瓶2中，加入810g水和67.5g氢氧化钾，搅拌回流反应，HPLC监控反应，反应后处理：反应液加入二氯甲烷萃取三次，每次萃取用400g二氯甲烷，二氯甲烷有机相合并，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，每次洗涤用200g，最后，加入9g无水硫酸钠干燥过滤后减压蒸馏得到固体粗品二75g。
3)精制：75g粗品二用1.125Kg 95％乙醇加热溶解，加入3.75g活性炭回流，热过滤，浓缩出95％乙醇750g，降温至0-5℃析晶2小时，60-70℃烘干至恒重，得到58g双酮，纯度23％(含双炔71％)。
对比例1中，采用强碱氢氧化钾作为反应试剂，以水做溶剂回流条件去炔化，最后回收双酮总收率只达到58％且双酮纯度只达到23％(含双炔71％)，纯度和收率都较低。主要是因为水对于甾体化合物几乎无溶解性，该条件下甾体化合物去炔化活性差，去炔化产物收率和纯度低，并不适合作为甾体类化合物的反应溶剂。
Claims (10)
1.一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)双炔失碳酯母液物中加入四氢呋喃和乙醇混合溶剂以及氢氧化钠水溶液，室温搅拌进行水解，反应完毕后，调pH至中性，浓缩去除四氢呋喃和乙醇、水析、过滤，滤饼烘干后得到粗品一；
2)步骤1)所得粗品一中加入无水四氢呋喃和叔丁醇钾，搅拌回流反应，反应完毕后，将碱过滤掉，浓缩去除四氢呋喃后水析，析出固体粗品二；
3)步骤2)所得粗品二精制即得双酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和2)中，通过HPLC监控反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，双炔失碳酯母液物为合成双炔失碳酯过程中所得母液物，其中含双炔失碳酯50-60％，3位α异构体20-30％，它杂10-30％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，所加四氢呋喃、乙醇、氢氧化钠水溶液与双炔失碳酯母液物质量比为4:4:2:1～5:5:3:1，氢氧化钠水溶液质量百分比为15～25％，室温搅拌反应时间为5-6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应结束后，用盐酸调pH至中性。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，无水四氢呋喃、叔丁醇钾与粗品一质量比为8:1.5:1～10:3:1，回流反应时间为7-8小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，浓缩出来的四氢呋喃可干燥后回收套用。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述精制为：粗品二用95％乙醇加热溶解，加入活性炭回流，热过滤，浓缩，降温析晶，干燥即可。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所加95％乙醇、活性炭与粗品二质量比为15:0.05:1～20:0.1:1，回流时间为1～2小时，浓缩出95％乙醇质量与粗品二比为10:1～15:1，降温析晶温度为0-5℃，析晶时间为2-3小时。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，析晶固体干燥温度为60-70℃。
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| CN202210858091.7A Active CN115322239B (zh) | 2022-07-20 | 2022-07-20 | 一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法 |
Country Status (1)
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| CN (1) | CN115322239B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102218069A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-10-19 | 上海奥奇医药科技有限公司 | A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用 |
-
2022
- 2022-07-20 CN CN202210858091.7A patent/CN115322239B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102218069A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-10-19 | 上海奥奇医药科技有限公司 | A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 上海第十九制药厂 等: "双炔失碳酯（抗孕 -53）的化学合成", 《化学学报》, vol. 34, no. 4, pages 301 - 306 * |
| 张九治 等: "双炔失碳醋合成工艺改进", 《医药工业》, pages 9 - 10 * |
| 张大永 等: "A-失碳甾体新衍生物中间体合成的改进", 《华西药学杂志》, vol. 15, no. 3, pages 189 - 190 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115322239B (zh) | 2023-12-01 |
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