CN112125943A - 一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法 - Google Patents
一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112125943A CN112125943A CN202010815900.7A CN202010815900A CN112125943A CN 112125943 A CN112125943 A CN 112125943A CN 202010815900 A CN202010815900 A CN 202010815900A CN 112125943 A CN112125943 A CN 112125943A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- hydroxyprednisolone
- aqueous solution
- acetate
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度16α‑羟基泼尼松龙的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法为将16α‑羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，得初步处理品，然后通过水析精制的方法除去该杂质，再水解得到高纯度的16α‑羟基泼尼松龙。本发明操作简单，反应条件温和，反应路线简短，通过本发明方法制备得到最终产品纯度高于99.5％，杂质H含量低于0.02％，能够轻松满足市场对高纯度16α‑羟基泼尼松龙需求。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备加工技术领域，具体涉及一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法。
背景技术
16α-羟基泼尼松龙，化学名为11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4- 二烯-3,20-二酮，分子式C21H28O6，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体。16α-羟基泼尼松龙在临床上主要用于治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎，具有广阔的市场前景。
根据文献报道，目前合成16α-羟基泼尼松龙主要有以下三种起始原料，它们分别是：1)以泼尼松龙为起始原料；2)以强的松为起始原料；3)以醋酸四烯物为起始原料，其中以醋酸四烯物为起始原料合成16α-羟基泼尼松龙由于反应路线短，产率高，成本低等优点受到各生产商和市场的青睐。
但以醋酸四烯物为起始原料合成16α-羟基泼尼松龙的工艺中会有一个较大的杂质H产生，在最终产物中难以精制除去，杂质产生过程如上式所示。
杂质H和产物16α-羟基泼尼松龙结构类似，通过现有一般精制方法难以除去，严重制约了该合成路线的更广泛的大规模工业化生产，所以寻找一个更好的除去该杂质的方法，成为一个亟待解决的问题。
发明内容
为了解决现有的以醋酸四烯物为起始原料合作16α-羟基泼尼松龙工艺中杂质去除难，不易精制等问题，本发明提供一种操作简单，反应路线短，高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，该方法的反应路线如下所示：
具体包括如下步骤：
1)初步处理：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解溶于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40 ℃搅拌反应，得初步处理品；
2)杂质去除：将初步处理品中加入亚硫酸氢钠水溶液，浓缩掉混合溶剂，加水水析，过滤除去杂质，得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；
3)水解：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于有机溶剂，搅拌降温至 -10～10℃，加入亚硫酸钠水溶液搅拌反应，反应完成后用酸溶液中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到所述的16α-羟基泼尼松龙。
进一步，步骤1)中所述的混合溶剂中的二氯甲烷和醇按体积比为 0.5:1-3:1，混合溶剂的体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的 10～30倍；所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；所述有机酸为甲酸、冰醋酸、丙酸中的一种，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.03～0.1倍；所述次氯酸盐水溶液为次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～13％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.1～0.5倍。
进一步，步骤2)中所述的亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为5～30％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.5～3倍。
进一步，步骤3)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的至少一种，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品重量的10～30倍；所述亚硫酸钠水溶液的质量浓度为10～30％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品重量的1.1～2.0倍；所述的酸溶液为醋酸、盐酸、硫酸或甲酸中的一种，其质量浓度为5-50％。
本发明方法中所述重量单位为克(g)，体积单位为毫升(ml)。
本发明方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。
本发明的技术特点和有益效果如下：
1、本发明方法利用将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品中的杂质和次氯酸盐水溶液反应得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯初步处理品，通过水析精制的方法除去该杂质，极大提高了最终产物的纯度；
2、本发明反应条件温和，反应路线简短；市场上要求16α-羟基泼尼松龙的纯度必须高于99.0％，杂质H含量低于0.2％，通过本发明制备方法制备得到最终产品纯度高于99.5％，杂质H含量低于0.02％，能够轻松满足市场要求；
3、本发明对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备
50克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品溶于700毫升二氯甲烷和700毫升乙醇，再加入1.5毫升甲酸，滴加5％次氯酸钠水溶液24毫升，控制温度15 ℃搅拌反应，得到初步处理品；
向上述初步处理品中加入5％亚硫酸氢钠水溶液150毫升，浓缩掉溶剂，加水水析，过滤，得到45克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；
将上述得到的45克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于250毫升二氯甲烷和250毫升甲醇的混合有机溶剂，搅拌降温至0℃，加入90毫升10％亚硫酸钠水溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为15％的硫酸中和，浓缩掉混合有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到36.5克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.0～237.0℃，HPLC含量99.7％，总质量收率73％。
实施例2高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备
50克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品溶于200毫升二氯甲烷和300毫升甲醇，再加入4.8毫升丙酸，滴加10％次氯酸钠水溶液12毫升，控制温度 25℃搅拌反应，得到初步处理品；
向上述初步处理品中加入15％亚硫酸氢钠水溶液100毫升，浓缩掉溶剂，加水水析，过滤，得到46克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；
将上述得到的46克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于600毫升二氯乙烷和350毫升异丙醇的混合溶剂，搅拌降温至-10℃，加入80毫升20％亚硫酸钠水溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为5％的盐酸中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到35.5克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点 236.1～237.1℃，HPLC含量99.7％，总质量收率71.0％。
实施例3高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备
50克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品溶于500毫升二氯甲烷和400毫升异丙醇，再加入3毫升冰醋酸，滴加13％次氯酸钠水溶液5毫升，控制温度 40℃搅拌反应，，得到初步处理品；
向上述初步处理品中加入30％亚硫酸氢钠水溶液25毫升，浓缩掉溶剂，加水水析，过滤，得到45.5克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；
将上述得到的45.5克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于850毫升乙醇和500毫升四氢呋喃混合有机溶剂，搅拌降温至10℃，加入70毫升30％亚硫酸钠水溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为50％的醋酸中和，浓缩掉混合有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到35.8克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.1～237.2℃，HPLC含量99.6％，总质量收率71.6％。
对比实施16α-羟基泼尼松龙的制备
50克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品用1500毫升甲醇精制一次，得到46 克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；
将上述得到的46克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于500毫升二氯甲烷和500毫升甲醇混合有机溶剂，搅拌降温至0℃，加入70毫升5％氢氧化钠水溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为10％的盐酸水溶液中和，浓缩掉混合有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到35.1克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点234.2～236.3℃，HPLC含量98.2％，杂质H含量0.90％，总质量收率70.2％。
对比结论：通过常规的16α-羟基泼尼松龙制备方法，制备得到的16 α-羟基泼尼松龙中的杂质H较大，达不到市场要求。
各实施例中16α-羟基泼尼松龙和杂质H高效液相色谱图谱中的含量对比如表1所示。
由表1数据可以看出：通过本发明制备方法制备得到的16α-羟基泼尼松龙含量高于99.5％，杂质H含量低于0.02％；而通过常规的制备方法得到的16α-羟基泼尼松龙中的杂质H的含量高于0.90％,这直接影响到了最终产物16α-羟基泼尼松龙的含量和纯度。
表1：各实施例中16α-羟基泼尼松龙和杂质H高效液相色谱图谱中的含量
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：
具体包括如下步骤：
1)初步处理：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解溶于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，得初步处理品；
2)杂质去除：将初步处理品中加入亚硫酸氢钠水溶液，浓缩掉混合溶剂，加水水析，过滤除去杂质，得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；
3)水解：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于有机溶剂，搅拌降温至-10～10℃，加入亚硫酸钠水溶液搅拌反应，反应完成后用酸溶液中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到所述的16α-羟基泼尼松龙。
2.根据权利要求1所述高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的混合溶剂中的二氯甲烷和醇按体积比为0.5:1-3:1，混合溶剂的体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的10～30倍；所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；所述有机酸为甲酸、冰醋酸、丙酸中的一种，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.03～0.1倍；所述次氯酸盐水溶液为次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～13％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.1～0.5倍。
3.根据权利要求1所述高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为5～30％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.5～3倍。
4.根据权利要求1所述高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的至少一种，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品重量的10～30倍；所述亚硫酸钠水溶液的质量浓度为10～30％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品重量的1.1～2.0倍；所述的酸溶液为醋酸、盐酸、硫酸或甲酸中的一种，其质量浓度为5-50％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010815900.7A CN112125943A (zh) | 2020-08-14 | 2020-08-14 | 一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010815900.7A CN112125943A (zh) | 2020-08-14 | 2020-08-14 | 一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112125943A true CN112125943A (zh) | 2020-12-25 |
Family
ID=73850878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010815900.7A Pending CN112125943A (zh) | 2020-08-14 | 2020-08-14 | 一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112125943A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114216993A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-22 | 诺峰药业(成都)有限公司 | 一种醋酸泼尼松龙滴眼液有关物质的检测方法 |
| CN115819487A (zh) * | 2022-11-25 | 2023-03-21 | 湖南醇健制药科技有限公司 | 一种布地奈德中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103724395A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 上海新华联制药有限公司 | 一种倍他米松中间体的制备方法 |
| CN103936813A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-23 | 浙江仙居君业药业有限公司 | 一种地奈德的合成方法 |
| CN111253457A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-09 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法 |
| CN111518151A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-08-11 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种高纯度氢化可的松的制备方法 |
-
2020
- 2020-08-14 CN CN202010815900.7A patent/CN112125943A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103724395A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 上海新华联制药有限公司 | 一种倍他米松中间体的制备方法 |
| CN103936813A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-23 | 浙江仙居君业药业有限公司 | 一种地奈德的合成方法 |
| CN111253457A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-09 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法 |
| CN111518151A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-08-11 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种高纯度氢化可的松的制备方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114216993A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-22 | 诺峰药业(成都)有限公司 | 一种醋酸泼尼松龙滴眼液有关物质的检测方法 |
| CN114216993B (zh) * | 2021-12-27 | 2024-01-23 | 诺峰药业(成都)有限公司 | 一种醋酸泼尼松龙滴眼液有关物质的检测方法 |
| CN115819487A (zh) * | 2022-11-25 | 2023-03-21 | 湖南醇健制药科技有限公司 | 一种布地奈德中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109776644B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| CN112125943A (zh) | 一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法 | |
| CN112390841B (zh) | 一种黄体酮的纯化方法 | |
| CN111253457B (zh) | 一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法 | |
| CN108947881B (zh) | 一种制备光学纯l型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法 | |
| CN111518151B (zh) | 一种高纯度氢化可的松的制备方法 | |
| CN111620836A (zh) | 一种精制2-巯基苯并噻唑的方法 | |
| CN111944004B (zh) | 一种卤米松的制备方法 | |
| CN114276406B (zh) | 去羟米松中间体的制备方法 | |
| CN114195844B (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
| CN114075258B (zh) | 一种氢化可的松的制备方法 | |
| CN112851543A (zh) | 一种甲氧胺盐酸盐的制备方法、n-甲氧基乙酰胺的制备方法 | |
| CN115322239B (zh) | 一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法 | |
| CN111072745A (zh) | 一种6-亚甲基-7-酮基胆石酸的制备方法 | |
| CN111100062A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN117986261B (zh) | 一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法 | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN108947831A (zh) | 一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法 | |
| CN116410056A (zh) | 一种9-蒽甲酸和9-蒽甲醇的制备分离方法 | |
| CN117229342A (zh) | 一种甘氨胆酸的纯化方法 | |
| CN117486963A (zh) | 一种地塞米松磷酸酯的纯化方法 | |
| CN113956317A (zh) | 一种黄体酮的除杂方法 | |
| CN116283619A (zh) | 一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法 | |
| CN117126226A (zh) | 一种8dm醋酸酯的精制方法 | |
| CN116514666A (zh) | 一种盐酸溴己新的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201225 |