CN113956317A - 一种黄体酮的除杂方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种黄体酮的除杂方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法利用黄体酮粗品中的醛类杂质与醇类有机溶剂反应生成缩醛化合物与黄体酮实现溶解度差异化，然后通过精制除去缩醛化合物，得到含量高于99.5％，杂质醛总含量低于0.2％的高纯度黄体酮。本发明所述的除杂方法反应过程操作简单方便，成本投入少；反应过程温和、安全，条件容易控制，产品精制率高；所用试剂无污染，对环境友好。

Description

一种黄体酮的除杂方法

技术领域

本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种黄体酮的除杂方法，尤其涉及一种含有醛类杂质的黄体酮的除杂方法。

背景技术

黄体酮(Progesterone)是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需，也是合成其它甾体药物的重要中间体，在临床医学上具有十分重要的用途。

公开文献报道的有关黄体酮合成的方法有很多，但受起始物、反应条件和反应装置的影响，目前都没有太理想的提高黄体酮纯度的方法公开报道过。欧洲药典《EuropeanPharmacopoeia 9.0》规定黄体酮原料药中双降醛杂质(2)和(3)的HPLC含量必须＜0.6％，否则视为不合格产品。

用双降醇作为起始原料合成黄体酮，在最终产物中都会有较多醛类杂质存在，具体产物成分如下所示：

由于上述双降醛杂质(2)和(3)与黄体酮理化性质接近，用常规的重结晶和吸附等精制方法根本无法将该杂质含量降到0.6％以下，这为工业化生产中获得高纯度黄体酮造成难以克服的障碍。因此，如果获得高纯度的含低醛类杂质的黄体酮一直是研究领域关注的热点，

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明依据黄体酮中醛类杂质的特点，有针对性地提供了一种黄体酮的除杂方法。本发明的目的是通过如下方式实现的：一种黄体酮的除杂方法，该方法的反应路线如下：

具体方法为：将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A，加入酸性催化剂，20～60℃搅拌反应，薄层色谱分析显示醛类杂质反应完全，加入有机碱中和，浓缩掉有机溶剂A，加入有机溶剂B，降温至-20～5℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮制品。

进一步，所述有机溶剂A为醇类有机溶剂，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的3～30倍；

优选地，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。

进一步，所述酸性催化剂为丙二酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐中的一种，其质量用量为投入黄体酮粗品重量的0.005～0.05倍；

进一步，所述有机碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉中的一种，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.005～0.05倍；

进一步，所述有机溶剂B为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.5～5倍。

本发明方法中所述重量单位为克(g)，体积单位为毫升(ml)。

本发明方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。

本发明的技术特点和有益效果是：

1)本发明方法的反应机理为在酸性催化剂作用下，黄体酮粗品中的醛类杂质与醇类有机溶剂缩合形成缩醛物，通过溶解度差异，用有机溶剂B溶解缩醛物，将该醛类杂质带入到母液中，黄体酮结晶析出，通过过滤，得到纯的黄体酮，从而达到精制的目的。

2)本发明方法除杂后的黄体酮含量高于99.5％，总质量收率高于90％，杂质醛总含量低于0.2％，符合欧洲药典《European Pharmacopoeia 9.0》规定黄体酮原料药中双降醛(2)和(3)的HPLC含量必须＜0.6％的要求；

3)本发明的除杂过程反应温和、对设备要求低操作简便，成本投入少；

4)本发明的除杂方法醇类有机化溶剂价廉易得，对环境友好，无污染。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。

实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1黄体酮的除杂方法

将50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)完全溶解于150ml甲醇中，加入0.25g对甲苯磺酸，控制温度60℃搅拌反应，薄层层析显示醛类杂质反应完全，加入0.25ml三乙胺中和，浓缩掉甲醇，加入250ml甲基叔丁基醚，降温至-20℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮46.3g，产品收率92.6％，产品熔点129.2～130.0℃，HPLC含量99.7％，杂质醛含量0.12％。

实施例2黄体酮的除杂方法

将50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)完全溶解于500ml甲醇中，加入0.5g丙二酸，控制温度40℃搅拌反应，薄层层析显示醛类杂质反应完全，加入0.5ml吡啶中和，浓缩掉甲醇，加入50ml乙酸乙酯，降温至5℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮45.5g，产品收率91.0％，产品熔点128.8～130.0℃，HPLC含量99.5％，杂质醛含量0.17％。

实施例3黄体酮的除杂方法

将50g黄体酮粗品(含杂质醛2.5％)完全溶解于1500ml乙醇中，加入2.5g吡啶溴氢酸盐，控制温度20℃搅拌反应，薄层层析显示醛类杂质反应完全，加入2.5ml哌啶中和，浓缩掉乙醇，加入25ml丙酮，降温至-10℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮45.8g，产品收率91.6％，产品熔点129.1～130.2℃，HPLC含量99.6％，杂质醛含量0.15％。

对比实施例常规的黄体酮的氧化处理纯化方法(铬酐法)

50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)加入到200ml丙酮中，加入10ml5％CrO₃水溶液，20℃搅拌反应1小时，再加入1500ml水，用300ml二氯甲烷提取，有机层用80ml5％氢氧化钠水溶液洗涤一次，然后水洗至中性，浓缩掉二氯甲烷，加入500ml水，降温至5℃，过滤，干燥，得到黄体酮45.2g。精制收率90.4％，HPLC含量95.0％，杂质醛含量0.82％。

结论：用常规的铬酐氧化处理黄体酮的纯化方法，虽然可以将黄体酮粗品中的醛类杂质去除掉一部分，但由于反应过程比较强烈，会导致其他杂质增多，还有重金属残留和带来污染，因此，该方法不但无法提高低黄体酮的纯度，反而会降低其纯度。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种黄体酮的除杂方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：

具体方法为：将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A，加入酸性催化剂，20～60℃搅拌反应，薄层色谱分析显示醛类杂质反应完全，加入有机碱中和，浓缩掉有机溶剂A，加入有机溶剂B，降温至-20～5℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮制品。

2.根据权利要求1所述黄体酮的除杂方法，其特征在于，所述有机溶剂A为醇类有机溶剂，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的3～30倍。

3.根据权利要求2所述黄体酮的除杂方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。

4.根据权利要求1所述黄体酮的除杂方法，其特征在于，所述酸性催化剂为丙二酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐中的一种，其质量用量为投入黄体酮粗品重量的0.005～0.05倍。

5.根据权利要求1所述黄体酮的除杂方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉中的一种，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.005～0.05倍。

6.根据权利要求1所述黄体酮的除杂方法，其特征在于，所述有机溶剂B为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.5～5倍。