CN112062801B

CN112062801B - 一种黄体酮的精制方法

Info

Publication number: CN112062801B
Application number: CN202010937512.6A
Authority: CN
Inventors: 米奇; 陈新雨; 孙福锁; 刘刚生; 王玉帅; 刘芳
Original assignee: Shandong Srui Pharmaceutical Co ltd; Shandong Saituo Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shandong Srui Pharmaceutical Co ltd; Shandong Saituo Biotechnology Co ltd
Priority date: 2020-09-08
Filing date: 2020-09-08
Publication date: 2023-03-24
Anticipated expiration: 2040-09-08
Also published as: CN112062801A

Abstract

本发明提供了一种黄体酮的精制方法，该方法包括：(1)、杂质化合物Ⅰ转化反应：将黄体酮粗品加入反应溶剂中，搅拌均匀，加入质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，使杂质化合物Ⅰ转化为磺酸盐；(2)、减压浓缩：减压浓缩出反应溶剂；(3)、溶解：加入溶解溶剂和水，搅拌溶清；(4)、液液分层：保留有机相，弃水相；(5)、减压浓缩：减压浓缩出溶解溶剂，加入结晶溶剂析料；(6)、降温析晶；(7)、固液分离、干燥。采用该发明提供的方法，精制的黄体酮的收率达到96％以上，黄体酮的纯度达到99％以上，单一杂质0.2％以下，总杂1.0％以下，因此，本发明的方法，具有收率高、产品质量好等特点，并且，该方法操作简单，易于实现工业化生产。

Description

一种黄体酮的精制方法

技术领域

本发明属于医药环境化工领域，特别是涉及一种黄体酮的精制方法。

背景技术

黄体酮又名孕酮，是一种孕激素，化学名为孕甾-4-烯-3,20-二酮，英文名为Progesterone，其结构式如下：

黄体酮外观是白色结晶粉末，熔点为128～131℃，是一种甾体激素药物，在临床上主要用于经前期综合症、先兆性流产、习惯性流产、无排卵型闭经和无排卵型功血，与雌激素联合使用可治疗更年期综合症，是维持妊娠所必需的物质。另外，黄体酮还是一种重要的甾体药物中间体，可用于合成醋酸去氧皮质酮、地屈孕酮和16-去氢黄体酮等甾体物质。

目前，在黄体酮的合成过程中，若出现操作误差，就会导致黄体酮粗品中的杂质含量较高，并且所含杂质较难除去，使得制得的黄体酮，不能满足黄体酮产品的质量标准。

因此，现需一种精制黄体酮的工艺，使得黄体酮产品满足质量标准。

发明内容

为全部或部分解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种黄体酮的精制方法，所述精制方法包括：

步骤1，将黄体酮粗品加入反应溶剂中，搅拌均匀，加入质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，得到包含磺酸盐的第一反应体系；

步骤2，对所述第一反应体系，进行减压浓缩，得到所述反应溶剂含量低于10％的浓缩体系；

步骤3，向所述浓缩体系中加入溶解剂和水，搅拌溶清，得到第二反应体系；

步骤4，将所述第二反应体系静置，得到由有机相与水相组成的液液分层体系，并从所述液液分层体系中提取所述有机相；

步骤5，对所述有机相进行减压浓缩，浓缩至所述有机相中的所述溶解溶剂的含量低于40％，再加入结晶溶剂，得到结晶体系；

步骤6，将结晶体系静置，析晶，得到固液混合体系；

步骤7，对所述固液混合体系进行固液分离，得到固体，并对所述固体进行干燥，得到黄体酮精品；

其中，在所述步骤1中，所述黄体酮粗品包含杂质化合物Ⅰ，所述杂质化合物Ⅰ与所述亚硫酸氢钠水溶液中的亚硫酸氢钠发生反应，生成磺酸盐，反应方程式如下：

优选地，在所述步骤1中，

所述搅拌的温度为30℃～60℃；所述搅拌的时间为0.5h～2h。

优选地，在所述步骤1中，所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇中的至少一种。

优选地，在所述步骤1中，

以所述步骤1中的所述黄体酮粗品的重量为基准，所述黄体酮粗品与所述反应溶剂的质量比为1:2～8；

以所述步骤1中的所述黄体酮粗品的质量为基准，所述黄体酮粗品与质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液的质量比为1:1～6。

优选地，在所述步骤3中，所述搅拌溶清的搅拌温度为20℃～30℃。

优选地，在所述步骤3中，

所述溶解剂包括甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种；

以所述步骤1中的所述黄体酮粗品的重量为基准，所述黄体酮粗品与所述溶解溶剂的质量比为1:2～8；

以所述步骤1中的所述黄体酮粗品的质量为基准，所述黄体酮粗品与水的质量比为1:1～6。

优选地，在所述步骤5中，所述结晶溶剂包括丙酮、甲醇或异丙醇中的至少一种。

优选地，在所述步骤5中，

以所述步骤1中的所述黄体酮粗品的重量为基准，所述黄体酮粗品与所述结晶溶剂的质量比为1:0.5～2。

优选地，在步骤6中，所述静置的温度为-5℃～0℃，所述静置的时间为2h～4h。

优选地，在所述步骤7中，所述干燥的温度为50℃～60℃。

本发明实施例提供了一种黄体酮的精制方法，该方法包括：(1)、杂质化合物Ⅰ转化反应：将黄体酮粗品加入反应溶剂中，搅拌均匀，加入质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，使杂质化合物Ⅰ转化为磺酸盐；(2)、减压浓缩：减压浓缩出反应溶剂；(3)、溶解：加入溶解溶剂和水，搅拌溶清；(4)、液液分层：保留有机相，弃水相；(5)、减压浓缩：减压浓缩出溶解溶剂，加入结晶溶剂析料；(6)、降温析晶；(7)、固液分离、干燥。与现有技术相比，本发明的方法包括以下优点：

(1)、本发明实施方法中，充分利用杂质化合物Ⅰ与黄体酮结构的区别，采用亚硫酸氢钠与醛加成生成磺酸盐的技术，然后再结合萃取技术，将黄体酮中的杂质化合物Ⅰ分离，从而使黄体酮中杂质化合物Ⅰ控制在0.2％以下。

(2)、本发明实施方法中，充分利用其它杂质与黄体酮在结晶溶剂中溶解度的差异，可以使其它单杂控制在0.2％以下。

(3)、采用本发明实施的方法，得到的黄体酮精品，纯度达到99％以上，单一杂质小于0.2％，总杂小于1.0％；并且，黄体酮精品的收率达到96％以上。因此，通过本发明实施例的方法，可有效去除黄体酮粗品中的杂质，该方法具有收率高、产品质量好、处理过程中体系稳定、操作简单、易于实现工业化生产等特点。

附图说明

图1示了本发明实施例中黄体酮粗品中的杂质化合物Ⅰ的转化路线图；

图2示出了本发明实施例中黄体酮的精制方法流程图；

图3出了本发明实施例1中待精制黄体酮粗品的HPLC图；

图4出了本发明实施例1中对精制后的黄体酮的HPLC图；

图5出了本发明实施例2中对精制后的黄体酮的HPLC图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

本发明提供的精制方法，主要解决如下所示的合成黄体酮工艺路线中，存在的杂质化合物Ⅰ难去除的问题。

采用该路线合成黄体酮的过程中，若出现操作误差，在黄体酮粗品中，杂质化合物Ⅰ的含量在0.5％～3.0％之间，其它杂质的含量均在0.3％以下。针对此类黄体酮粗品，采用一般的精制方法，可以使其它单杂的含量在0.2％以下，但是杂质化合物Ⅰ的含量达不到0.3％以下，不能满足黄体酮产品质量标准。

因此，为解决该问题，本发明实施例提供了一种黄体酮的精制方法。

图2示出了本发明实施例中黄体酮的精制方法流程图。参照图2，本发明实施例提供的黄体酮的精制方法，包括以下步骤：

步骤1(S21)，将黄体酮粗品加入反应溶剂中，搅拌均匀，加入质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，得到包含磺酸盐的第一反应体系；该黄体酮粗品中，杂质化合物Ⅰ的含量在0.5％～3.0％，其他单杂的含量在0.3％以下。

步骤2(S22)，对第一反应体系，进行减压浓缩，得到反应溶剂含量低于10％的浓缩体系；其中，将反应溶剂含量控制在10％以下，是为了通过控制反应溶剂的残留，使反应溶剂不影响后续分层的效果。

步骤3(S23)，向浓缩体系中加入溶解溶剂和水，搅拌溶清，得到第二反应体系；

步骤4(S24)，将第二反应体系静置，得到由有机相与水相组成的液液分层体系，并从液液分层体系中提取有机相，弃掉溶有步骤1中转化得到的磺酸盐的水相；

本发明的方法，充分利用杂质化合物Ⅰ与黄体酮结构的区别，采用亚硫酸氢钠与醛加成生成磺酸盐的技术，然后再结合萃取技术，将黄体酮中的杂质化合物Ⅰ分离，从而使黄体酮中杂质化合物Ⅰ控制在0.2％以下，实现对黄体酮中杂质化合物Ⅰ的除去。

步骤5(S25)，对有机相进行减压浓缩，浓缩至有机相中的溶解溶剂的含量低于40％，再加入结晶溶剂，得到结晶体系；其中，将反应溶剂含量控制在40％以下，是为了通过控制反应溶剂的残留，使反应溶剂不影响结晶溶剂的析晶效果，提高黄体酮的纯度。

步骤6(S26)，将结晶体系静置，析晶，得到固液混合体系；

步骤7(S27)，对固液混合体系进行固液分离，得到固体，并对固体进行干燥，得到黄体酮精品；

其中，在步骤1中，黄体酮粗品包含杂质化合物Ⅰ，杂质化合物Ⅰ与亚硫酸氢钠水溶液中的亚硫酸氢钠发生反应，生成磺酸盐，反应方程式如图1所示。

本发明实施例中，优选地，在步骤1中，

搅拌的温度为30℃～60℃；搅拌的时间为0.5h～2h。

本发明实施例中，优选地，在步骤1中，反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇中的至少一种。

本发明实施例中，优选地，在步骤1中，

以步骤1中的黄体酮粗品的重量为基准，黄体酮粗品与反应溶剂的质量比为1:2～8；

本发明实施例中，以步骤1中的黄体酮粗品的质量为基准，黄体酮粗品与质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液的质量比为1:1～6。

本发明实施例中，优选地，在步骤3中，搅拌溶清的搅拌温度为20℃～30℃。

本发明实施例中，优选地，在步骤3中，

溶解溶剂包括甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种；

以步骤1中的黄体酮粗品的重量为基准，黄体酮粗品与溶解溶剂质量比为1:2～8；

以所步骤1中的黄体酮粗品的质量为基准，黄体酮粗品与水的质量比为1:1～6。

本发明实施例中，优选地，在步骤5中，结晶溶剂包括丙酮、甲醇或异丙醇中的至少一种。

本发明实施例中，优选地，在步骤5中，

以步骤1中的黄体酮粗品的重量为基准，黄体酮粗品与结晶溶剂的质量比为1:0.5～2。

本发明实施例中，优选地，在步骤6中，静置的温度为-5℃～0℃，静置的时间为2h～4h。

本发明实施例中，优选地，在步骤7中，干燥的温度为50℃～60℃。

为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明提供的黄体酮的精制方法。

实施例1

待精制黄体酮粗品中，如图3所示，杂质化合物Ⅰ为2.54％(在HPLC图中的出峰位置约在在12.9min)，最大单杂0.26％。

将100g黄体酮粗品加入200g甲醇中，搅拌均匀，加入100g质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，控温60℃，反应2h，减压浓缩至反应体系中甲醇含量为10％，加入200g二氯甲烷和100g水，控温30℃，搅拌溶清，液液分层，弃水相，有机相减压浓缩至反应体系中二氯甲烷含量为40％，加入50g甲醇析料，降温至0℃，析晶3h，固液分离，母液进回收车间，固体物料在60℃下干燥，得96.5g黄体酮精品，精制收率96.52％，经检测(HPLC)，如图4所示，黄体酮精品纯度99.68％，杂质化合物Ⅰ为0.10％，最大单杂0.18％。

实施例2

待精制黄体酮粗品中，杂质化合物Ⅰ为0.57％，最大单杂0.38％。

将100g黄体酮粗品加入200g甲醇中，搅拌均匀，加入100g质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，控温60℃，反应2h，减压浓缩至反应体系中甲醇含量为10％，加入200g二氯甲烷和100g水，控温30℃，搅拌溶清，液液分层，弃水相，有机相减压浓缩至反应体系中二氯甲烷含量为40％，加入50g甲醇析料，降温至0℃，析晶3h，固液分离，母液进回收车间，固体物料在60℃下干燥，得96.5g黄体酮精品，精制收率96.57％，经检测(HPLC)，如图5所示，黄体酮精品纯度99.63％，杂质化合物Ⅰ为0.11％，最大单杂0.13％。

实施例3

待精制黄体酮粗品中，杂质化合物Ⅰ为2.84％，最大单杂0.25％。

将100g黄体酮粗品加入300g乙醇和500g异丙醇中，搅拌均匀，加入600g质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，控温30℃，反应0.5h，减压浓缩至反应体系中乙醇与异丙醇的含量为3％，加入800g甲苯和600g水，控温20℃，搅拌溶清，液液分层，弃水相，有机相减压浓缩至反应体系中甲苯含量为30％，加入200g丙酮析料，降温至-5℃，析晶2h，固液分离，母液进回收车间，固体物料在50℃下干燥，得96g黄体酮精品，精制收率96.51％。经检测，黄体酮精品纯度99.59％，杂质化合物Ⅰ为0.09％，最大单杂0.12％。

实施例4

待精制黄体酮粗品中，杂质化合物Ⅰ为1.57％，最大单杂0.28％。

将100g黄体酮粗品加入500g四氢呋喃中，搅拌均匀，加入300g质量分数为40％的亚硫酸氢钠水溶液，控温45℃，反应1h，减压浓缩至反应体系中四氢呋喃含量为8％，加入500g乙酸乙酯和300g水，控温25℃，搅拌溶清，液液分层，弃水相，有机相减压浓缩至反应体系中乙酸乙酯含量为30％，加入100g异丙醇析料，降温至-3℃，析晶5h，固液分离，母液进回收车间，固体物料在55℃下干燥，得96.3g黄体酮精品，精制收率96.31％。经检测，黄体酮精品纯度99.47％，杂质化合物Ⅰ为0.12％，最大单杂0.16％。

在本发明的实施例3和4中，黄体酮精品的纯度检测方法与检测条件，与实施例1和2相同，都是基于HPLC(高效液相色谱)进行检测的。

对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和部件并不一定是本发明所必须的。

以上对本发明所提供的一种黄体酮的精制方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims

1.一种黄体酮的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括：

步骤3，向所述浓缩体系中加入溶解溶剂和水，搅拌溶清，得到第二反应体系；

步骤6，将结晶体系静置，析晶，得到固液混合体系；

在所述步骤1中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇中的至少一种；

在所述步骤3中，所述溶解溶剂为甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种；

在所述步骤5中，所述结晶溶剂为丙酮、甲醇或异丙醇中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1中，

所述搅拌的温度为30℃～60℃；所述搅拌的时间为0.5h～2h。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1中，

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤3中，所述搅拌溶清的搅拌温度为20℃～30℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以所述步骤1中的所述黄体酮粗品的重量为基准，所述黄体酮粗品与所述溶解溶剂的质量比为1:2～8；

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤5中，

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤6中，所述静置的温度为-5℃～0℃，所述静置的时间为2h～4h。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤7中，所述干燥的温度为50℃～60℃。