CN112250727A - 一种黄体酮的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄体酮的纯化方法，通过乙酸乙酯溶解黄体酮，加入甲醇、次氯酸钠，搅拌均匀，静置分层；再加入碳酸钾溶液，搅拌均匀，静置分层，加水洗至中性；浓缩乙酸乙酯层，降温析晶，抽滤烘干得到高纯度的黄体酮。该方法易于操作，所得产品纯度高，纯度≥99.5%，高效的实现了黄体酮中杂质去除，纯化效率高。
Description
技术领域
本发明属于甾体药物纯化技术领域，具体涉及一种黄体酮的纯化方法。
背景技术
黄体酮（progesterone）又称孕酮激素，具有孕激素的一般作用。在月经周期后期能使子宫内膜为分泌期改变，为孕卵着床提供有利条件，在受精卵植入后，胎盘形成，可减少妊娠子宫的兴奋性，使胎儿能安全生长。
目前，黄体酮较为普遍的生产路线是以双烯醇酮醋酸酯为原料经过氢化、水解、氧化反应合成黄体酮，但是由于双烯醇酮醋酸酯价格昂贵，该路线成本相对较高。
随着植物甾醇发酵技术的快速发展，近年来，越来越多学者利用植物甾醇发酵产物BA（CAS NO.: 66512-11-6）为原料，经过氧化、缩合、氧化反应合成黄体酮。其合成路线如下：
由于该工艺所得的黄体酮粗品中含0.2%~1.2%合成工艺中的中间体化合物（1），化合物（1）杂质与黄体酮在常见溶剂中溶解度、极性较为接近，导致常规溶剂纯化效率较低；常规乙醇精制黄体酮粗品需要纯化3次以上才能得到合格的黄体酮产品，且精制收率较低。
发明内容
为了解决上述合成路线中黄体酮粗品纯化效率低、收率低的问题，本发明提供了一种易于操作的黄体酮纯化方法，能高效去除黄体酮中杂质、得到高纯度的黄体酮产品。
为此本发明的技术方案为，一种黄体酮的纯化方法，具体包括如下步骤：
（1）取以植物甾醇发酵产物BA（CAS NO.: 66512-11-6）合成的黄体酮粗品，加入乙酸乙酯，升温搅拌溶解，加入甲醇，次氯酸钠，搅拌均匀，静置，分去水层；
（2）乙酸乙酯层加入碳酸钾溶液，搅拌均匀，静置，分去水层；加入水，搅拌均匀，静置，分去水层，重复水洗操作，将乙酸乙酯层洗至中性；
（3）负压浓缩乙酸乙酯层至剩余少量溶剂，降温析晶，抽滤，烘干得到黄体酮。
作为优选，所述步骤（1）中乙酸乙酯与黄体酮粗品重量比为8~10:1；所述升温溶解温度为40~50℃，甲醇与黄体酮粗品重量比为0.2~0.4:1，次氯酸钠与黄体酮粗品重量比为0.2~0.3:1；搅拌时间为0.5~1h，静置时间为15~30min。
进一步地，所述步骤（2）中所述碳酸钾溶液浓度为10%（质量百分比），10%碳酸钾溶液与黄体酮粗品重量比为0.05~0.1:1；搅拌时间为0.5~1h，静置时间为15~30min；重复水洗操作次数为1次，每次水洗用水与黄体酮粗品重量比为3~4:1。
进一步地，所述步骤（3）中浓缩温度为40~50℃；浓缩至剩余溶剂与黄体酮粗品重量比为1.0~1.2:1；析晶温度为0~5℃；析晶时间1~2h；烘干温度为60~70℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1）操作简单，纯化效率高，产品的收率提高了5%；
2）得到的黄体酮产品纯度高，纯度≥99.5%；
3）提高了黄体酮母液物的利用率，减少了激素类废弃物对环境的污染。
具体实施方式
实施例一：
取以植物甾醇发酵产物BA（CAS NO.: 66512-11-6）合成的黄体酮粗品10g于反应瓶中，加入80g乙酸乙酯，升温至50℃搅拌溶解，加入2g甲醇，2g次氯酸钠，搅拌0.5h，静置15min，分去水层；
乙酸乙酯层加入0.5g 10%碳酸钾溶液，搅拌0.5h，静置15min，分去水层；再加入30g水，搅拌0.5h，静置15min，分去水层，重复水洗操作一次，将乙酸乙酯层洗至中性；
负压条件下、温度控制在40℃浓缩乙酸乙酯层至剩余10g溶剂，降温至0℃，析晶1h，抽滤，60℃烘干得到9.3g黄体酮，纯度为99.6%，收率为93%。
实施例二：
取以植物甾醇发酵产物BA（CAS NO.: 66512-11-6）合成的黄体酮粗品10g于反应瓶中，加入100g乙酸乙酯，升温至40℃搅拌溶解，加入4g甲醇，3g次氯酸钠，搅拌1h，静置30min，分去水层；
乙酸乙酯层加入1g 10%碳酸钾溶液，搅拌1h，静置30min，分去水层；再加入40g水，搅拌1h，静置30min，分去水层，重复水洗操作一次，将乙酸乙酯层洗至中性；
负压条件下、温度控制在50℃浓缩乙酸乙酯层至剩余12g溶剂，降温至5℃，析晶2h，抽滤，70℃烘干得到9.1g黄体酮，纯度为99.8%，收率为91%。
Claims (4)
1.一种黄体酮的纯化方法，包括如下步骤：
（1）取以植物甾醇发酵产物BA（CAS NO.: 66512-11-6）合成的黄体酮粗品，加入乙酸乙酯，升温搅拌溶解，加入甲醇，次氯酸钠，搅拌均匀，静置，分去水层；
（2）乙酸乙酯层加入碳酸钾溶液，搅拌均匀，静置，分去水层；加入水，搅拌均匀，静置，分去水层，重复水洗操作，将乙酸乙酯层洗至中性；
（3）负压浓缩乙酸乙酯层至剩余少量溶剂，降温析晶，抽滤，烘干得到黄体酮。
2.根据权利要求1所述一种黄体酮的纯化方法，其特征在于：所述步骤（1）中乙酸乙酯与黄体酮粗品重量比为8~10:1；所述升温溶解温度为40~50℃，甲醇与黄体酮粗品重量比为0.2~0.4:1，次氯酸钠与黄体酮粗品重量比为0.2~0.3:1；搅拌时间为0.5~1h，静置时间为15~30min。
3.根据权利要求1或2所述一种黄体酮的纯化方法，其特征在于：所述步骤（2）中所述碳酸钾溶液浓度为10%，10%碳酸钾溶液与黄体酮粗品重量比为0.05~0.1:1；搅拌时间为0.5~1h，静置时间为15~30min；重复水洗操作次数为1次，每次水洗用水与黄体酮粗品重量比为3~4:1。
4.根据权利要求3所述一种黄体酮的纯化方法，其特征在于：所述步骤（3）中浓缩温度为40~50℃；浓缩至剩余溶剂与黄体酮粗品重量比为1.0~1.2:1；析晶温度为0~5℃；析晶时间1~2h；烘干温度为60~70℃。
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