CN110590889B - 一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法 - Google Patents

一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法，该方法通过对以4‑AD为原料，经过转位、酶催化合成DHEA过程中的5‑AD中间体母液进行碱处理、脱色、纯化回收得到4‑AD，从而实现5‑AD中间体母液的回收利用；本发明方法通过5‑AD进行回收利用，提高了物料的利用率，得到的4‑AD纯度≥99%，可重新用于合成甾体药物，减少了浪费，节约了成本，同时减少了对环境带来的污染。

Description

一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域甾体药物母液物的处理方法，具体涉及一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法。
背景技术
去 氢 表 雄 酮 ，英 文 名 称： Dehydroepiandrosterone，化 学 名：3β-羟基-5-雄烯-17-酮，分子式为 C19H28O2 。去氢表雄酮是用于制造甾体药物的重要中间体和原料，同时具有延缓衰老，保持青春活力；增强体能，改善情绪和睡眠，提高记忆力，调节免疫系统功能，提高肌体免疫力等功效。
国内的去氢表雄酮的生产厂家，普遍利用植物甾醇发酵产物雄烯二酮（4-AD）为原料经过酯化、缩酮、还原、水解来合成去氢表雄酮（DHEA），其合成路线如下：
Figure 889552DEST_PATH_IMAGE001
近年来，随着生物技术的快速发展，越来越多的学者采用雄烯二酮（4-AD）为原料经过转位、酶还原两步合成去氢表雄酮，其路线如下：
Figure 619610DEST_PATH_IMAGE002
在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术中至少存在如下问题：该路线第一步4-AD转5-AD反应在叔丁醇钾作用下实现，但原料4-AD会有4-8%左右反应不够彻底，要制备高纯度的DHEA，就需要对5-AD进行甲醇精制从而获得纯度较高的5-AD，5-AD经过酶还原后可得到高纯度的DHEA产品；5-AD中间体母液中含有4-AD（10%-20%），5-AD（70-80%）等主要组分，该部分物料的回收利用显得格外重要。
发明内容
为了能够得到简单可靠，产品质量好、利用率高的5-AD母液回收技术，本发明提出了一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法。
为此，本发明采用的技术方案为：一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法，其特征在于：回收利用方法包括以下步骤：
步骤A：取以雄烯二酮为原料合成DHEA过程中产生的5-AD母液于反应瓶中，加入碱，控温反应，HPLC监控；
步骤B：步骤A转化完后，负压浓缩至反应瓶内无甲醇溶剂，在反应瓶中加入水进行水析，搅拌均匀，抽滤，多次水洗滤饼至滤液呈中性，抽干出料，烘干得到4-AD粗品；
步骤C：在反应瓶中加入乙酸乙酯、步骤B 中得到的4-AD粗品、活性炭，搅拌均匀，升温回流，过滤，浓缩滤液至乙酸乙酯剩余少量体积，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干得到4-AD。
作为优选，所述步骤A中的碱为氢氧化钾，其质量与5-AD母液的体积的比例为0.02~0.04:1（g/mL）；反应温度为30~40℃，反应时间为2~3h。
作为优选，所述步骤B中的浓缩温度为45~50℃；水析用水与5-AD母液的体积的比例为1~1.5:1；洗滤饼水与5-AD母液的体积的比例为0.2~0.3:1，洗涤次数为3~4次；烘料温度控制在60~65℃。
作为优选，所述步骤C中的乙酸乙酯体积与4-AD粗品质量比为8~10:1（ml/g）；活性炭与4-AD粗品质量比为0.03~0.05:1；回流时间为30-40min；浓缩乙酸乙酯至剩余少量体积与4-AD粗品质量比为1~1.2:1（ml/g）；析晶温度为0~5℃，析晶时间为2~4h；烘料温度控制在60~65℃。
有益效果：
本发明可实现对去氢表雄酮中间体母液的回收利用，该方法优点如下：
1）通过回收所得的4-AD的纯度≧99%，可以作为中间体再进行利用，通过回收利用减少了浪费，降低了成本；
2）减少了激素类废弃物对环境的污染。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但该实施例不应理解为对本发明的限制。
实施例一：
（1）取以雄烯二酮为原料合成DHEA过程中5-AD母液100ml于反应瓶中，加入2g氢氧化钾，控温至30℃，反应3h，HPLC监控；
（2）步骤（1）转化完后，以45℃负压浓缩至反应瓶内无甲醇溶剂，反应瓶中加入100ml水进行水析，搅拌均匀，抽滤，每次用20ml水洗滤饼4次至滤液呈中性，抽干出料，60℃烘干得到11g 的4-AD粗品，备用；
（3）在反应瓶中加入88ml乙酸乙酯，11g步骤（2）制得的4-AD粗品，0.33g活性炭，搅拌均匀，升温回流30min，过滤，浓缩滤液乙酸乙酯至剩余11ml，降温至0℃，析晶2h，抽滤，抽干出料，60℃烘干得到8.5g 的4-AD，纯度为99.2%。
实施例二：
（1）取以雄烯二酮为原料合成DHEA过程中5-AD母液100ml于反应瓶中，加入4g氢氧化钾，控温至40℃，反应2h，HPLC监控；
（2）步骤（1）转化完后，以50℃负压浓缩至反应瓶内无甲醇溶剂，反应瓶中加入150ml水进行水析，搅拌均匀，抽滤，每次用30ml水洗滤饼3次至滤液呈中性，抽干出料，65℃烘干得到12g 的4-AD粗品，备用；
（3）反应瓶中加入120ml乙酸乙酯、12g步骤（2）制得的4-AD粗品、0.6g活性炭，搅拌均匀，升温回流40min，过滤，浓缩滤液乙酸乙酯至剩余14.4ml，降温至5℃，析晶4h，抽滤，抽干出料，65℃烘干得到8.3g的 4-AD，纯度为99.5%。
本说明书中未作详细说明之处，为本领域公知的技术。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (3)

1.一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法，其特征在于：回收利用方法包括以下步骤：
步骤A：取以雄烯二酮为原料合成去氢表雄酮过程中产生的5-雄烯二酮母液于反应瓶中，加入碱，控温反应，HPLC监控；其中，所述碱为氢氧化钾，其质量与5-雄烯二酮母液的体积的比例为0.02~0.04:1g/mL；反应温度为30~40℃，反应时间为2~3h；
步骤B：步骤A转化完后，负压浓缩至反应瓶内无甲醇溶剂，在反应瓶中加入水进行水析，搅拌均匀，抽滤，多次水洗滤饼至滤液呈中性，抽干出料，烘干得到4-雄烯二酮粗品；
步骤C：在反应瓶中加入乙酸乙酯、步骤B中得到的4-雄烯二酮粗品、活性炭，搅拌均匀，升温回流，抽滤，浓缩滤液至乙酸乙酯剩余少量体积，降温析晶，真空过滤，抽干出料，烘干得到4-雄烯二酮。
2.根据权利要求1所述一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法，其特征在于：所述步骤B中的浓缩温度为45~50℃；水析用水与5-雄烯二酮母液的体积的比例为1~1.5:1；洗滤饼水与5-雄烯二酮母液的体积的比例为0.2~0.3:1，洗涤次数为3~4次；烘料温度控制在60~65℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种去氢表雄酮中间体母液回收利用方法，其特征在于：所述步骤C中的乙酸乙酯体积与4-雄烯二酮粗品质量比为8~10:1ml/g；活性炭与4-雄烯二酮粗品质量比为0.03~0.05:1；回流时间为30-40min；浓缩乙酸乙酯至剩余少量体积与4-雄烯二酮粗品质量比为1~1.2:1ml/g；析晶温度为0~5℃，析晶时间为2~4h；烘料温度控制在60~65℃。
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