CN105418714B - 一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法。本发明的方法包括以下四个步骤：鹅去氧胆酸甲酯的制备、光化学氧化法制备3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆烷酸甲酯、光化学还原法制备熊去氧胆酸甲酯、熊去氧胆酸的制备。本发明主要是利用光化学法将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，该方法反应条件温和、反应效率高，且选择性高；本发明的制备方法制备得到的熊去氧胆酸收率高、纯度高，且质量稳定。

Description

一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法
技术领域
本发明涉及一种熊去氧胆酸的制备方法，具体涉及一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，简称UDCA)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。
熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系称为同分异构体。最早的提取工艺是直接从熊胆汁中提取。后来发明了另一种工艺：以鹅去氧胆酸(简称CDCA)为原料合成UDCA。现在大多数是采用醇+金属钠体系进行氢化还原反应，此体系在进行氢化还原反应时立体选择性较差，大概只有80％的7-酮石胆酸还原成熊去氧胆酸，另外20％还原成鹅去氧胆酸，反应完成后还需要进行分离纯化，最后得到的熊去氧胆酸产品大概只有鹅去氧胆酸的60％。
发明内容
[要解决的技术问题]
本发明的目的是解决上述现有技术问题，提供一种新的鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法。该方法在化学氧化和光辐射的共同作用下，使鹅去氧胆酸快速有效的制备成熊去氧胆酸。本发明的制备方法制备得到的熊去氧胆酸收率高、纯度高，且质量稳定。
[技术方案]
为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：
一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，鹅去氧胆酸甲酯的制备
取鹅去氧胆酸溶于甲醇中，常温搅拌至完全溶解得鹅去氧胆酸溶液，然后甲酯化反应得到鹅去氧胆酸甲酯；
B，光化学氧化法制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯
将步骤A得到的鹅去氧胆酸甲酯溶于正丁醇中，配置成浓度为0.5～0.51mol/L的溶液，然后加入四碘荧光素并搅拌至溶解完全；接着将得到的混合溶液置于玻璃管内，通入纯氧至饱和后，封闭玻璃管；然后将玻璃管放于400W高压钠灯下连续照射至鹅去氧胆酸甲酯消耗完全；常温下加入饱和碳酸钠溶液洗除四碘荧光素后，分液，浓缩正丁醇层得到所述3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯；
C，光化学还原法制备熊去氧胆酸甲酯
将步骤B得到的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯溶于环己烷后，加入铂黑作催化剂，并通入氢气至饱和，在缓慢搅拌状态下，用400W高压钠灯连续照射至3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯消耗完全，得到所述熊去氧胆酸甲酯与鹅去氧胆酸的混合物；
常温下过滤去除滤渣，滤液浓缩得到熊去氧胆酸甲酯粗品；
D，熊去氧胆酸的制备
将步骤C得到的熊去氧胆酸甲酯粗品经皂化水解后得熊去氧胆酸粗品，然后熊去氧胆酸粗品用丙酮结晶制得所述的熊去氧胆酸。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤A中，所述甲酯化反应是指按鹅去氧胆酸与98％浓硫酸的质量体积比(7.8～8)g：1mL向鹅去氧胆酸溶液中缓慢加入98％浓硫酸，常温搅拌至反应完全后，加入氢氧化钠中和硫酸至反应体系pH为6～8，过滤，滤液经浓缩得到所述鹅去氧胆酸甲酯。
根据本发明更进一步的技术方案，所述常温搅拌至反应完全是通过薄层色谱法点样分析确定反应完全。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤B中和步骤C中，所述消耗完全是通过高效液相色谱分析得到。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤B中，所述四碘荧光素的加入量是所述鹅去氧胆酸质量的0.4～0.42倍。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤C中，所述铂黑的加入量是所述3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯质量的0.048～0.050倍。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤C中，所述缓慢搅拌是在速度为0.02～0.03m/s下搅拌。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤B中和步骤C中，所述浓缩是指在温度为65～70℃的条件下真空浓缩。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤D中，所述皂化水解是指将熊去氧胆酸甲酯粗品加水后，按熊去氧胆酸甲酯粗品与氢氧化钠的质量比为3：1～1.05的比例加入氢氧化钠，搅拌溶解后密封升温至120℃，搅拌反应11.8～12h，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤，滤渣在60℃下真空干燥至干燥失重≤3％，得到所述熊去氧胆酸。
下面将详细地说明本发明。
本发明首先将鹅去氧胆酸甲酯化是为了保护鹅去氧胆酸的羧基，避免后续的氧化还原反应作用鹅去氧胆酸的羧基，因此步骤D的反应即为脱甲酯处理。
本发明使用了光化学法，该方法反应条件温和、氧化能力强，并且选择性高，可以高效的将鹅去氧胆酸甲酯转化为熊去氧胆酸甲酯。在步骤B中，使用的四碘荧光素为敏化剂，通入纯氧饱和后，在高压钠灯连续照射下将鹅去氧胆酸甲酯氧化成3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯；然后再用步骤C中的铂黑作为催化剂，通入氢气饱和后，在高压钠灯连续照射下将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯手性还原成熊去氧胆酸甲酯。敏化剂吸收的光量子数多少与其吸收的光源发射的光谱重叠程度相关，重叠程度越高，吸收光量子数越大。本发明使用的敏化剂四碘荧光素中碘的电负性极高，且四碘荧光素在正丁醇中与高压钠灯又有很好的光谱匹配，四碘荧光素在吸收了光子能量后能将单质氧转化为活泼的基态氧，从而使氧化反应高效进行。
本发明的反应方程式如下所示：
[有益效果]
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
本发明的制备方法使用了光化学法，因此反应条件温和、反应效率高，且选择性高；本发明的制备方法制备得到的熊去氧胆酸收率高、纯度高，且质量稳定。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。
实施例1：
一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，鹅去氧胆酸甲酯的制备
取39.2g鹅去氧胆酸(含量为99.4％)溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，然后缓慢加入5mL 98％的浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全后；加入7.92g氢氧化钠，搅拌中和硫酸，当pH为6～8时，过滤除去中和产物硫酸钠；浓缩滤液，得到鹅去氧胆酸甲酯41g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97.3％；
B，光化学氧化法制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯
取40.6g鹅去氧胆酸甲酯溶于200mL正丁醇中，配置成0.5mol/L的溶液；然后加入16.7g四碘荧光素作为敏化剂，搅拌溶解完全；将混合溶液置于硬质玻璃管内，通入纯氧饱和后，加塞密闭；用400w高压钠灯连续照射5小时后，停止光照，高效液相色谱分析鹅去氧胆酸甲酯消耗完全，表明反应完全；常温下向上述反应完全的反应液中加入100mL饱和碳酸钠溶液，洗涤除去敏化剂，分液，70℃下真空浓缩回收正丁醇层，得到3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯40.2g，含量为97.1％；
C，光化学还原法制备熊去氧胆酸甲酯
取40g 3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯溶于800mL环己烷中，然后加入1.95g铂黑，通入氢气饱和后，在缓慢搅拌的状态下即速度为0.02～0.03m/s下搅拌，用400w高压钠灯连续照射10小时，停止光照，高效液相色谱分析3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯消耗完全，且生成的熊去氧胆酸甲酯：鹅去氧胆酸甲酯＝88：12；常温下过滤除去铂黑，70℃下真空浓缩环己烷溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品39.1g；
D，熊去氧胆酸的制备
取39g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，然后依次加入400mL水、13.65g氢氧化钠，搅拌溶解后密封皂化反应釜，并升温至120℃，搅拌反应12小时，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤得到熊去氧胆酸粗品，将所述熊去氧胆酸粗品在60℃下真空干燥至干燥失重3％以下，得到熊去氧胆酸粗品37.2g，粗品用丙酮结晶精制得到熊去氧胆酸29.4g，高效液相色谱分析含量为99.6％。实施例2
一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，鹅去氧胆酸甲酯的制备
取39.2鹅去氧胆酸(含量为99％)溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，然后缓慢加入5mL 98％的浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全后；加入氢氧化钠，搅拌中和硫酸，当pH为6～8时，过滤除去中和产物硫酸钠；浓缩滤液，得到鹅去氧胆酸甲酯41.2g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97％；
B，光化学氧化法制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯
取40.6g鹅去氧胆酸甲酯溶于200mL正丁醇中，配置成0.5mol/L的溶液；然后加入16.7g四碘荧光素作为敏化剂，搅拌溶解完全；将混合溶液置于硬质玻璃管内，通入纯氧饱和后，加塞密闭；用400w高压钠灯连续照射5小时后，停止光照，高效液相色谱分析鹅去氧胆酸甲酯消耗完全，表明反应完全；常温下向上述反应完全的反应液中加入100mL饱和碳酸钠溶液，洗涤除去敏化剂，分液，70℃下真空浓缩回收正丁醇层，得到3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯40.2g，含量为96.7％；
C，光化学还原法制备熊去氧胆酸甲酯
取40g 3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯溶于800mL环己烷中，然后加入1.95g铂黑，通入氢气饱和后，在缓慢搅拌下的状态下即速度为0.02～0.03m/s下搅拌，用400w高压钠灯连续照射10小时，停止光照，高效液相色谱色谱分析3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯消耗完全，且生成的熊去氧胆酸甲酯：鹅去氧胆酸甲酯＝89：11；常温下过滤除去铂黑，70℃下真空浓缩环己烷溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品39.1g；
D，熊去氧胆酸的制备
取39g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，然后依次加入400mL水、13.65g氢氧化钠，搅拌溶解后密封皂化反应釜，并升温至120℃，搅拌反应11.8小时，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤得到熊去氧胆酸粗品，将所述熊去氧胆酸粗品在60℃下真空干燥至干燥失重3％以下，得到熊去氧胆酸粗品37.1g，粗品用丙酮结晶精制得到熊去氧胆酸29.3g，高效液相色谱分析含量为99.5％。实施例3
一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
A，鹅去氧胆酸甲酯的制备
取39.2鹅去氧胆酸(含量为99.2％)溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，然后缓慢加入5mL 98％的浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全后；加入氢氧化钠，搅拌中和硫酸，当pH为6～8时，过滤除去中和产物硫酸钠；浓缩滤液，得到鹅去氧胆酸甲酯41.3g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97.1％；
B，光化学氧化法制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯
取40.6g鹅去氧胆酸甲酯溶于200mL正丁醇中，配置成0.5mol/L的溶液；然后加入16.6g四碘荧光素作为敏化剂，搅拌溶解完全；将混合溶液置于硬质玻璃管内，通入纯氧饱和后，加塞密闭；用400w高压钠灯连续照射5小时后，停止光照，高效液相色谱分析鹅去氧胆酸甲酯消耗完全，表明反应完全；常温下向上述反应完全的反应液中加入100mL饱和碳酸钠溶液，洗涤除去敏化剂，分液，70℃下真空浓缩回收正丁醇层，得到3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯40.1g，含量为97.2％；
C，光化学还原法制备熊去氧胆酸甲酯
取40g 3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯溶于800mL环己烷中，然后加入1.93g铂黑，通入氢气饱和后，在缓慢搅拌下的状态下即速度为0.02～0.03m/s下搅拌，用400w高压钠灯连续照射10小时，停止光照，高效液相色谱色谱分析3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯消耗完全，且生成的熊去氧胆酸甲酯：鹅去氧胆酸甲酯＝88：12；常温下过滤除去铂黑，70℃下真空浓缩环己烷溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品39.2g；
D，熊去氧胆酸的制备
取39g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，然后依次加入400mL水、13.60g氢氧化钠，搅拌溶解后密封皂化反应釜，并升温至120℃，搅拌反应12小时，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤得到熊去氧胆酸粗品，将所述熊去氧胆酸粗品在60℃下真空干燥至干燥失重3％以下，得到熊去氧胆酸粗品37g，粗品用丙酮结晶精制得到熊去氧胆酸29.1g，高效液相色谱分析含量为99.7％。
综上所述，本发明的制备方法条件温和、光化学反应选择性强、效率高；且本发明制备得到的熊去氧胆酸质量稳定，含量达到99％以上，收率高，在75％左右。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (9)

1.一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于它包括以下步骤：
A，鹅去氧胆酸甲酯的制备
取鹅去氧胆酸溶于甲醇中，常温搅拌至完全溶解得鹅去氧胆酸溶液，然后甲酯化反应得到鹅去氧胆酸甲酯；
B，光化学氧化法制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯
将步骤A得到的鹅去氧胆酸甲酯溶于正丁醇中，配置成浓度为0.5～0.51mol/L的溶液，然后加入四碘荧光素并搅拌至溶解完全；接着将得到的混合溶液置于玻璃管内，通入纯氧至饱和后，封闭玻璃管；然后将玻璃管放于400W高压钠灯下连续照射至鹅去氧胆酸甲酯消耗完全；常温下加入饱和碳酸钠溶液洗除四碘荧光素后，分液，浓缩正丁醇层得到所述3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯；
C，光化学还原法制备熊去氧胆酸甲酯
将步骤B得到的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯溶于环己烷后，加入铂黑作催化剂，并通入氢气至饱和，在缓慢搅拌状态下，用400W高压钠灯连续照射至3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯消耗完全，得到所述熊去氧胆酸甲酯与鹅去氧胆酸甲酯的混合物；
常温下过滤去除滤渣，滤液浓缩得到熊去氧胆酸甲酯粗品；
D，熊去氧胆酸的制备
将步骤C得到的熊去氧胆酸甲酯粗品经皂化水解后得熊去氧胆酸粗品，然后熊去氧胆酸粗品用丙酮结晶制得所述的熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤A中，所述甲酯化反应是指按鹅去氧胆酸与98％浓硫酸的质量体积比(7.8～8)g：1mL向鹅去氧胆酸溶液中缓慢加入98％浓硫酸，常温搅拌至反应完全后，加入氢氧化钠中和硫酸至反应体系pH为6～8，过滤，滤液经浓缩得到所述鹅去氧胆酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述常温搅拌至反应完全是通过薄层色谱法点样分析确定反应完全。
4.根据权利要求1所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤B中和步骤C中，所述消耗完全是通过高效液相色谱分析得到。
5.根据权利要求1所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤B中，所述四碘荧光素的加入量是所述鹅去氧胆酸质量的0.4～0.42倍。
6.根据权利要求1所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤C中，所述铂黑的加入量是所述3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯质量的0.048～0.050倍。
7.根据权利要求1所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤C中，所述缓慢搅拌是在速度为0.02～0.03m/s下搅拌。
8.根据权利要求1所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤B中和步骤C中，所述浓缩是指在温度为65～70℃的条件下真空浓缩。
9.根据权利要求1所述的光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤D中，所述皂化水解是指将熊去氧胆酸甲酯粗品加水后，按熊去氧胆酸甲酯粗品与氢氧化钠的质量比为3：1～1.05的比例加入氢氧化钠，搅拌溶解后密封升温至120℃，搅拌反应11.8～12h，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤，滤渣在60℃下真空干燥至干燥失重≤3％，得到所述熊去氧胆酸粗品。
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