CN106916196A - 一种奥贝胆酸中间体的合成方法 - Google Patents

一种奥贝胆酸中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106916196A
CN106916196A CN201710202448.5A CN201710202448A CN106916196A CN 106916196 A CN106916196 A CN 106916196A CN 201710202448 A CN201710202448 A CN 201710202448A CN 106916196 A CN106916196 A CN 106916196A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
synthetic method
shellfish cholic
cholic acid
understand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710202448.5A
Other languages
English (en)
Inventor
梁正全
黄松
董强
周彩娥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Green Technology Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Green Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Green Technology Co Ltd filed Critical Chengdu Green Technology Co Ltd
Priority to CN201710202448.5A priority Critical patent/CN106916196A/zh
Publication of CN106916196A publication Critical patent/CN106916196A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸中间体的合成方法，以溴化钠、硫酸和溴酸钠溶液为原料，将鹅去氧胆酸氧化为3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆烷酸(Ⅰ)。为了解决现有3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆烷酸的合成(Ⅰ)工业中后处理繁琐、处理时间长和收率低等的问题，本发明提供的合成方法降低了生产过程中可控成本，减少操作的繁琐及安全性的问题，有利于工业化生产，并有利于进一步提高奥贝胆酸的产率和品质，降低生产成本、提高纯度、降低杂质含量。

Description

一种奥贝胆酸中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药化学品的制备方法，具体涉及一种奥贝胆酸中间体的合成方法。
背景技术
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸作为PBC的二线治疗药物，用于熊去氧胆酸响应不足或不耐受患者，有望取代熊去氧胆酸的治疗地位。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，市场潜力巨大。
用于合成奥贝胆酸的一个中间体3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)：
Hans Journal of Medicinal Chemistry药物化学,2015,3,11-14(PublishedOnline May 2015in Hans.)中的氧化方法中指出3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)的合成方法：室温下，将5.00g鹅去氧胆酸(12.74mmol，1.0eq)、丙酮(45ml)和水(15ml)加入到100ml的三口瓶中，分批缓慢加入3.63gN-溴代丁二酰亚胺(20.38mmol，1.6eq)，加完后TLC监控(DCM/CH3OH＝10:1)，溶液由无色变成深红色。反应完全后，剧烈搅拌下，加入饱和亚硫酸钠溶液，溶液由深红色变成无色，溶液浓缩去除溶剂丙酮，大量白色固体生成，加入50ml水，过滤，滤饼用50ml水洗涤，鼓风干燥器中50℃烘干，然后用乙酸乙酯重结晶，得到目标产物(收率80％)。在这个方案中看似反应简单容易操作，实际存在较大缺陷。首先，丙酮的用量较大，而且丙酮是易制毒溶剂；其次，此方案中在水中得到产品后需要干燥；最后，收率偏低，主要是在加入饱和亚硫酸钠溶液的时候对体系的pH值改变，在pH大于7的时候目标产物对应的转化为对应的盐，容积于水中，导致产率变低。
CN201510954983.7中公开了3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)的合成方法：向反应瓶中依次加入鹅去氧胆酸(113g，0.288mo1)、溴化钠(1.78g，0.0173mo1)、乙酸(30mL)和甲醇(600mL)，室温觉拌至全部溶解，降温至-10℃±2℃，向反应体系中缓慢滴加13％的次氯酸钠溶液(225mL，0.39mo1)，控制内温在-10～0℃搅拌反应至检测原料鹅去氧胆酸含量低于1％。反应完成后，撤去冰浴，反应液自然升至室温，向反应体系中滴加5％的亚硫酸氢钠溶液(25mL)，搅拌30分钟，经抽滤、干燥得到3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(III)粗品(115.83g)。将所述粗品和甲醇(1L)加入到反应瓶中，加热至65℃，回流反应半小时，趁热过滤，将滤液重新加热回流半小时，反应液自然冷却析晶，经抽滤、干燥得到白色粉末状的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)，收率为75.9％。在这个方案中，首先，加入了较多的溶剂，降温低提高能耗，而且后处理繁琐，处理时间长；其次，对产品纯化的操作过程繁琐，特别是在趁热过滤操作上，这将不理于工业生产，在过滤过程中冷却后易使过滤器堵塞，造成产品损失；最后，过滤后还需要加热回流，这将大大导致操作的繁琐，能耗的提高，产品收率的降低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)的工业合成方法中后处理繁琐，处理时间长，收率低，目的在于提供一种奥贝胆酸中间体的合成方法，有利于工业化生产，进一步提高奥贝胆酸的产率和品质。
本发明通过下述技术方案实现：
一种奥贝胆酸中间体的合成方法，以溴化钠、硫酸和溴酸钠溶液为原料，将鹅去氧胆酸氧化为3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)，反应方程式如下：
优选地，所述奥贝胆酸中间体的合成方法的具体步骤包括：
步骤A，首先将鹅去氧胆酸溶于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中进行溶解制成混合溶液；
步骤B，向所述步骤A配制的混合溶液中加入溴化钠；
步骤C，在所述步骤B之后，向混合溶液中滴加质量分所为34％的硫酸溶液；
步骤D，在所述步骤C之后，向混合溶液中滴加溴酸钠溶液进行反应；
步骤E，待所述步骤D反应之后进行提纯操作制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
优选地，所述混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积配比为1:1。
优选地，所述步骤B、步骤C和步骤D中操作和反应温度控制为-5～5℃
优选地，所述步骤E纯化操作步骤包括：将所述步骤D的反应液进行减压脱溶，得固体产物；向所述固体产物中加入水进行打浆、抽滤处理得滤饼；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化、抽滤处理，制备得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
优选地，所述向所述固体产物中加入水进行打浆，打浆温度为10～20℃，打浆时间为12h；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化，打浆温度为10～20℃，打浆时间为15h。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明一种奥贝胆酸中间体的合成方法，为了解决现有3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸的合成(Ⅰ)工业中后处理繁琐、处理时间长和收率低等的问题，本发明提供的合成方法降低了生产过程中可控成本，减少操作的繁琐及安全性的问题，有利于工业化生产，并有利于进一步提高奥贝胆酸的产率和品质，降低生产成本、提高纯度、降低杂质含量；
2、本发明一种奥贝胆酸中间体的合成方法，本发明所提供的技术方案中，采用体积比为1:1的甲醇和二氯甲烷混合溶解，相对于CN201510954983.7中所利用的溶剂量从6倍减少到3倍，降低溶剂量有利于提高生产量，降低成本；操作和反应温度的控制在-5℃～5℃，生产过程中容易达到，反应时间短在3h内；氧化剂为溴酸钠溶液，不引入氯离子；利用水打浆去除颜色，再对产品的纯化上，利用甲基叔丁基醚打浆可以去除多余的原料及其他杂质，操作简便能耗低，利用工业化生产，产品收率高达90％。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明一种奥贝胆酸中间体的合成方法，具体步骤依次为：
首先，将500g鹅去氧胆酸溶于750mL甲醇与750mL二氯甲烷混合溶剂中，搅拌至原料溶解制成混合溶液；
将所述混合溶液降温至0℃；
向所述混合溶液中加入2.27g溴化钠；
向加入溴化钠的反应液中滴加质量分数为34％的硫酸28.2g，历时20min滴加完；
将滴加完硫酸的反应液中缓慢滴加溴酸钠溶液(取67.8g溴酸钠溶于227mL水中)，维持温度不高于5℃。滴加完毕后，维持反应温度为0～5℃反应3h；
采用TLC技术检测反应进程，待原料消失，产物点明显后进行提纯操作；
将反应结束后的反应液于30℃温度条件下进行减压脱溶，得淡黄色固体产物；
向所述淡黄色固体产物中加入2L水，在室温条件下(16℃)打浆12h，体系由黄色变为白色后，进行抽滤处理，获得滤饼；
将所述滤饼加入1.5L甲基叔丁基醚中，在室温条件下(16℃)打浆15h，然后进行抽滤处理。最终滤饼为3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品，质量为450g，收率为90％。
在反应中所用溶剂为无水二氯甲烷和无水甲醇混合溶剂，在对反应的监控时，TLC为硅胶板，显色剂为10％磷钼酸乙醇溶液，温度不得高于5℃，否则产生酯化杂质。TLC为硅胶HsGF254板，10％磷率目酸乙醇溶液显色，质谱采用Finnigan LCQ ESI-MS质谱仪，1H-NMR采用BRUKER AVANCE AV-500型核磁共振仪，HPLC采用Agilent1260高效液相色谱仪。
检测结果为：
氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO)δ：12.001(s，1H)，3.354(d，1H)，2.925～2.889(m，2H)，2.471～2.425(t，1H)，2.269～2.209(m，1H)，2.135～2.042(m，2H)，1.945～1.920(m，1H)，1.857～1.799(m，1H)，1.737～1.673(m，1H)，1.520～0.997(m，18H)，0.957～0.843(m，5H)，0.622(s，1H)。
碳谱：13C NMR(500MHz，DMSO)δ：210.805，176.452，69.505，54.932，49.350，49.125，45.976，45.788，45.451，42.901，38.751，37.862，35.624，35.523，34.211，31.199，30.186，28.770，24.429，23.246，21.815，18.735，12.388。
质谱：ESI/MS[M-1]:389.1。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种奥贝胆酸中间体的合成方法，其特征在于，以溴化钠、硫酸和溴酸钠溶液为原料，将鹅去氧胆酸氧化为3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种奥贝胆酸中间体的合成方法，其特征在于，具体步骤包括：
步骤A，首先将鹅去氧胆酸溶于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中进行溶解制成混合溶液；
步骤B，向所述步骤A配制的混合溶液中加入溴化钠；
步骤C，在所述步骤B之后，向混合溶液中滴加质量分所为34％的硫酸溶液；
步骤D，在所述步骤C之后，向混合溶液中滴加溴酸钠溶液进行反应；
步骤E，待所述步骤D反应之后进行提纯操作制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
3.根据权利要求2所述的一种奥贝胆酸中间体的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积配比为1:1。
4.根据权利要求2所述的一种奥贝胆酸中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤B、步骤C和步骤D中操作和反应温度控制为-5～5℃。
5.根据权利要求2所述的一种奥贝胆酸中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤E纯化操作步骤包括：将所述步骤D的反应液进行减压脱溶，得固体产物；向所述固体产物中加入水进行打浆、抽滤处理得滤饼；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化、抽滤处理，制备得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
6.根据权利要求5所述的一种奥贝胆酸中间体的合成方法，其特征在于，所述向所述固体产物中加入水进行打浆，打浆温度为10～20℃，打浆时间为12h；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化，打浆温度为10～20℃，打浆时间为15h。
CN201710202448.5A 2017-03-30 2017-03-30 一种奥贝胆酸中间体的合成方法 Pending CN106916196A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710202448.5A CN106916196A (zh) 2017-03-30 2017-03-30 一种奥贝胆酸中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710202448.5A CN106916196A (zh) 2017-03-30 2017-03-30 一种奥贝胆酸中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106916196A true CN106916196A (zh) 2017-07-04

Family

ID=59460631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710202448.5A Pending CN106916196A (zh) 2017-03-30 2017-03-30 一种奥贝胆酸中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106916196A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108822177A (zh) * 2018-09-03 2018-11-16 四川百特芳华医药科技有限公司 一种奥贝胆酸中间体的制备方法
CN111233960A (zh) * 2020-03-30 2020-06-05 上海慈瑞医药科技股份有限公司 一种低成本高收率3-羟基-6-酮基胆烷酸的制备方法
CN111410675A (zh) * 2020-03-30 2020-07-14 上海慈瑞医药科技股份有限公司 一种低成本高收率3,7-二酮基胆烷酸的制备方法
CN111410674A (zh) * 2020-03-30 2020-07-14 上海慈瑞医药科技股份有限公司 一种低成本高收率高纯度7-酮石胆酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014020024A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 Erregierre S.P.A. Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid
CN106279336A (zh) * 2016-08-18 2017-01-04 合肥诺瑞吉医药科技有限公司 一种奥贝胆酸的合成方法
CN106478756A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 Oca-e单晶及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014020024A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 Erregierre S.P.A. Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid
CN106478756A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 Oca-e单晶及其制备方法和用途
CN106279336A (zh) * 2016-08-18 2017-01-04 合肥诺瑞吉医药科技有限公司 一种奥贝胆酸的合成方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108822177A (zh) * 2018-09-03 2018-11-16 四川百特芳华医药科技有限公司 一种奥贝胆酸中间体的制备方法
CN111233960A (zh) * 2020-03-30 2020-06-05 上海慈瑞医药科技股份有限公司 一种低成本高收率3-羟基-6-酮基胆烷酸的制备方法
CN111410675A (zh) * 2020-03-30 2020-07-14 上海慈瑞医药科技股份有限公司 一种低成本高收率3,7-二酮基胆烷酸的制备方法
CN111410674A (zh) * 2020-03-30 2020-07-14 上海慈瑞医药科技股份有限公司 一种低成本高收率高纯度7-酮石胆酸的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106916196A (zh) 一种奥贝胆酸中间体的合成方法
CN105481925B (zh) 一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法
CN106928306B (zh) 一种熊去氧胆酸的纯化方法
CN106279340B (zh) 一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法
CN109776644B (zh) 一种黄体酮的合成方法
CN106986909A (zh) 一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法
CN106749466B (zh) 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法
CN102060902A (zh) 一种鹅去氧胆酸的合成方法
CN106589039A (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物
CN106397519A (zh) 一种烯丙孕素的制备方法
CN103172690A (zh) 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法
CN107674107A (zh) 一种奥贝胆酸的精制方法
CN105936641A (zh) 一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法
CN106279335A (zh) 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法
CN109438538A (zh) 一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法
CN105418714B (zh) 一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法
CN115611962B (zh) 胆酸的合成方法
CN109021052B (zh) 一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法
CN105541951A (zh) 一种奥贝胆酸的精制方法
CN106831923B (zh) 一种鹅去氧胆酸的制备方法
CN107663221A (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法
CN106632578B (zh) 5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇
CN101775054B (zh) 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法
CN1101401C (zh) 熊去氧胆酸立体选择性合成方法
CN110078785A (zh) 一种布地奈德杂质ep-ze的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170704

RJ01 Rejection of invention patent application after publication