CN111777654A - 一种泼尼松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种泼尼松的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以醋酸氢化可的松为起始原料，经氧化、生物发酵脱氢、水解三个步骤，制备得到本发明所述的泼尼松。本发明所述泼尼松的制备方法通过改进传统工艺的不足，实现了目的产品纯度高，质量稳定性好，收率高，生产成本低，反应条件温和，避免了使用剧毒的氰试剂，本发明方法操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。

Description

一种泼尼松的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备加工技术领域，具体涉及一种泼尼松的制备方法。
背景技术
泼尼松，英文名为Prednisone，化学名为17α,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮。泼尼松具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其它毒性物质的形成与释放，还能促进蛋白质分解转变为糖，减少葡萄糖的利用。当严重中毒性感染时，与大量抗菌药物配合使用，可有良好的降温、抗毒、抗炎、抗休克及促进症状缓解作用。抗炎及抗过敏作用较强，副作用较少，市场应用广泛。
CN104370988公开了一种醋酸泼尼松的合成方法，以二羟基黄体酮脱氢物为起始原料，经上碘、置换、氧化制备得到醋酸泼尼松，其合成路线如下：
Figure BDA0002534514270000011
该合成方法上碘反应步骤需要使用毒性较大且对环保不友好的碘试剂，不利用大规模的工业化生产。
CN103601782公开了一种醋酸泼尼松的合成方法，以11α-羟基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮为起始原料，经氧化、氰基取代、硅烷保护、取代、酯化，制备得到醋酸泼尼松，其合成路线如下：
Figure BDA0002534514270000021
该合成方法步骤较长，氰基取代反应中要用到剧毒的氰试剂，含氰废水较难处理且有重大安全隐患，也不太适合于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种产品纯度高，质量稳定性好，收率高，生产成本低，反应过程简单，条件温和的泼尼松的制备方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
一种泼尼松的制备方法，该方法的合成路线如下：
Figure BDA0002534514270000022
具体包括如下步骤：
1)氧化反应：将醋酸氢化可的松(1)加入到有机溶剂A中，加入醋酸水溶液，氧化助剂，三氧化铬水溶液，控制温度0～30℃搅拌反应，反应结束后，加入亚硫酸盐水溶液，水洗至中性，浓缩，水析，过滤，干燥，得到中间体2；
2)脱氢反应：步骤1)得到的中间体(2)通过传统生物发酵工艺，进行脱氢发酵得到中间体3；
3)水解反应：将步骤2)得到的中间体(3)加入到有机溶剂B中，加入碱液，控制温度0～30℃搅拌反应，反应结束后，加入酸溶液中和，浓缩，水析，过滤，得到粗品，所述粗品再用上述有机溶剂B精制一次，即得到泼尼松。
进一步，步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种，其体积用量为底物醋酸氢化可的松(1)的3～15倍；所述醋酸水溶液质量浓度为50～90％，其体积用量为底物醋酸氢化可的松(1)的3～10倍；所述氧化助剂为硫酸锰或氯化锰中的一种，其质量用量为底物醋酸氢化可的松(1)的0.1～0.5倍；其中所述三氧化铬水溶液质量浓度为30～70％，其质量用量为底物醋酸氢化可的松(1)的0.2～1.0倍；所述亚硫酸盐水溶液为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液中的一种，其质量浓度为20～50％，其体积用量为底物醋酸氢化可的松(1)的0.2～1.0倍；
进一步，步骤2)中所述的传统生物发酵工艺为常规的1,2-脱氢发酵工艺。
优选地，步骤2)中所述的传统生物发酵工艺为传统的节杆菌ArthrobacterSimplex By-2-13发酵方法。
进一步，步骤3)中所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、二氯乙烷或三氯甲烷中的至少一种，其体积用量为底物中间体(3)的10～40倍；其中所述碱液为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、亚硫酸钠、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯水溶液中的至少一种，其质量浓度为1～10％，其体积用量为底物中间体(3)的1～5倍；所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或甲酸水溶液中的一种，其质量浓度为1～35％。
本发明方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
1、本发明对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。
2、本发明反应温和，全部在温和条件下进行，总质量收率高于65％，产品纯度高于99.0％。
3、本发明避免了使用剧毒且有巨大安全隐患的氰试剂，有利于安全生产。
4、本发明所用起始原料醋酸氢化可的松价廉易得，市场供应广阔。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1一种泼尼松的制备方法，包括如下步骤：
1)氧化反应：将20g醋酸氢化可的松(1)加入到300ml二氯甲烷中，加入200ml50％醋酸水溶液，10g硫酸锰，4ml70％三氧化铬水溶液，控制温度0℃搅拌反应，反应结束后，加入20ml20％亚硫酸氢钠水溶液，水洗至中性，浓缩，水析，过滤，干燥，得到18.9g中间体2；
2)脱氢反应：将步骤1)得到的18.9g中间体(2)通过传统的节杆菌ArthrobacterSimplex By-2-13发酵方法，得到17.0g中间体3；
3)水解反应：将步骤2)得到的17.0中间体(3)加入到85ml二氯甲烷和85ml甲醇的混合溶剂中，加入17ml 10％三乙胺水溶液，控制温度30℃搅拌反应，反应结束后，加入10％盐酸水溶液中和，浓缩，水析，过滤，精制，得到13.6g泼尼松，产品熔点233.5～234.7℃，HPLC含量99.2％，总收率68.0％。
实施例2一种泼尼松的制备方法，包括如下步骤：
1)氧化反应：20g醋酸氢化可的松(1)加入到150ml二氯乙烷中，加入100ml60％醋酸水溶液，5g硫酸锰，20ml 30％三氧化铬水溶液，控制温度15℃搅拌反应，反应结束后，加入10ml 30％亚硫酸钾水溶液，水洗至中性，浓缩，水析，过滤，干燥，得到18.8g中间体2；
2)脱氢反应：步骤1)得到的18.8g中间体(2)通过传统的节杆菌ArthrobacterSimplex By-2-13发酵方法，得到16.8g中间体3；
3)水解反应：将步骤2)得到的16.8中间体(3)加入到160ml三氯甲烷和100ml异丙醇的混合溶剂中，加入80ml 1％氢氧化钠水溶液，控制温度0℃搅拌反应，反应结束后，加入15％硫酸水溶液中和，浓缩，水析，过滤，精制，得到13.4g泼尼松，产品熔点233.3～234.5℃，HPLC含量99.1％，总收率67.0％。
实施例3一种泼尼松的制备方法，包括如下步骤：
1)氧化反应：20g醋酸氢化可的松(1)加入到60ml三氯甲烷中，加入60ml90％醋酸水溶液，2g氯化锰，10ml50％三氧化铬水溶液，控制温度30℃搅拌反应，反应结束后，加入4ml50％亚硫酸钠水溶液，水洗至中性，浓缩，水析，过滤，干燥，得到19.2g中间体2；
2)脱氢反应：步骤1)得到的19.2g中间体(2)通过传统的节杆菌ArthrobacterSimplex By-2-13发酵方法，得到17.0g中间体3；
3)水解反应：将步骤2)得到的17.0中间体(3)加入到680ml乙醇中，加入34ml5％碳酸钾水溶液，控制温度15℃搅拌反应，反应结束后，加入35％醋酸水溶液中和，浓缩，水析，过滤，精制，得到13.7g泼尼松，产品熔点233.6～234.7℃，HPLC含量99.3％，总收率68.5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种泼尼松的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
Figure FDA0002534514260000011
具体包括如下步骤：
1)氧化反应：将醋酸氢化可的松(1)加入到有机溶剂A中，加入醋酸水溶液，氧化助剂，三氧化铬水溶液，控制温度0～30℃搅拌反应，反应结束后，加入亚硫酸盐水溶液，水洗至中性，浓缩，水析，过滤，干燥，得到中间体2；
2)脱氢反应：步骤1)得到的中间体(2)通过传统生物发酵工艺，进行脱氢发酵得到中间体3；
3)水解反应：将步骤2)得到的中间体(3)加入到有机溶剂B中，加入碱液，控制温度0～30℃搅拌反应，反应结束后，加入酸溶液中和，浓缩，水析，过滤，得到粗品，所述粗品再用上述有机溶剂B精制一次，即得到泼尼松。
2.根据权利要求1所述泼尼松的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种，其体积用量为底物醋酸氢化可的松(1)的3～15倍；所述醋酸水溶液质量浓度为50～90％，其体积用量为底物醋酸氢化可的松(1)的3～10倍；所述氧化助剂为硫酸锰或氯化锰中的一种，其质量用量为底物醋酸氢化可的松(1)的0.1～0.5倍；所述三氧化铬水溶液质量浓度为30～70％，其质量用量为底物醋酸氢化可的松(1)的0.2～1.0倍；所述亚硫酸盐水溶液为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液中的一种，其质量浓度为20～50％，其体积用量为底物醋酸氢化可的松(1)的0.2～1.0倍。
3.根据权利要求1所述泼尼松的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的传统生物发酵工艺为常规的1,2-脱氢发酵工艺。
4.根据权利要求1所述泼尼松的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的传统生物发酵工艺为传统的节杆菌Arthrobacter Simplex By-2-13发酵方法。
5.根据权利要求1所述泼尼松的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、二氯乙烷或三氯甲烷中的至少一种，其体积用量为底物中间体(3)的10～40倍；所述碱液为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、亚硫酸钠、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯水溶液中的至少一种，其质量浓度为1～10％，其体积用量为底物中间体(3)的1～5倍；所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或甲酸水溶液中的一种，其质量浓度为1～35％。
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