CN101760496A - 一种甾体药物中间体的生物脱氢制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种甾体药物中间体的生物脱氢制备方法，以式(1)化合物为底物，采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到式(2)化合物，具体工艺为将式(1)化合物粉碎或以溶剂溶解，投入已培养好节杆菌的发酵罐中进行生物转化，提取、分离并精制，干燥后得脱氢物即化合物(2)，脱氢转化率可达70～90％。
Description
技术领域：
本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，特别涉及一种孕甾药物中间体的生物脱氢制备方法。
背景技术：
糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的类固醇化合物，其生理性作用表现在对糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的影响。它能抑制缓激肽、前列腺素E2、5-羟色胺、组胺等炎性介质的合成与释放，降低血管通透性、稳定溶酶体膜、抑制吞噬作用。对各种原因引起的炎症都有很强的抗炎作用，可以减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，可抑制炎症后期毛细血管和纤维母细胞增生，抑制免疫反应产生的病理变化，解除该疾病的症状。据研究，在甾体药物A环C1与C2间形成双键能够增强其抗炎活性，并且还能够降低其副作用，目前甾体A环C1与C2间为双键的甾体药物主要有泼尼松、泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙等。
1，2位脱氢工序是甾体药物生产过程中的一个关键步骤，直接影响到甾体药物的质量和收率。如现有技术中脱氢工艺一般用SeO2脱氢，SeO2是剧毒物质，污染大，且反应收率低，一般只有55％，产物质量差，产物中残留的微量SeO2很难消除。中国专利申请200710201635.8公开了一种甲泼尼龙脱氢物的制备方法，采用节杆菌生物脱氢的方法对甲泼尼龙中间体1，2位进行生物脱氢。然而该申请公开的技术方案中既没有公开生物脱氢所采用菌株的任何保藏信息，又没有公开生物脱氢所采用的培养基的配方，由于现有技术中，采用不同菌株与不同的培养基时生产脱氢物的收率有很大的差别，造成该专利申请其公开的技术方案无法实施。此外在实验中我们发现，采用溶媒溶解底物的方法容易对菌种的繁殖产生影响，从而延长反应时间，降低转化率；而采用微粉化底物的形式，虽然效果较好，但在工业生产中，将大量的中间体微粉化十分耗费时间与能源，因此影响了微粉化底物生物脱氢的应用，
发明内容：
为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种新的甾体药物1，2位的生物脱氢方法。其特征是，以式(1)化合物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到式(2)化合物。
反应式如下：
R1为H，OAc；R2为OH；或者R2，R3为双键或环氧；R4为H，α-OH，β-OH，或＝O；
R5为H，CH3或者＝CH2
所述的生物脱氢具体工艺为：将式(1)化合物粉碎或以溶剂全溶或半溶，投入已培养好节杆菌或简单节杆菌的发酵罐中进行生物脱氢反应，转化后提取得到脱氢物即化合物(2)。所述溶剂选自但不仅限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种，所述粉碎投料的式(1)化合物优选微粉化为D90(90％通过粒径)≤100μm的微粒。优选粉碎投料时向发酵液中加入促溶剂，所述的促溶剂为优选吐温-80。
所述的甾体药物中间体即化合物(1)优选以下几种化合物中的任意一种：
(1)6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(2)6α-甲基-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
(3)6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(4)6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
(5)6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(6)11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(7)17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
(8)11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(9)17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
(10)6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(11)11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(12)11α，17α，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(13)6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
(14)11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(15)11α，-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
(16)6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(17)6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯
(18)6-次甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
作为底物的化合物
化合物(1)的投料浓度为≤4％(相对于发酵液容积)；优选投料浓度为1％～3％，发酵温度30～34℃，优选促溶剂加入量为2～5％(v/v)。生物脱氢反应时间30～72小时。
生物脱氢反应结束后终止反应，优选采用将发酵液升温至70～90℃而使菌体灭活的方法，终止反应后用优选采用溶媒萃取发酵液的形式提取脱氢产物。所述萃取用溶媒优选乙酸乙酯。
所述生物脱氢所使用简单节杆菌(拉丁命名：Arthrobacter simplex)优选以下几种菌株：AS 1.754、AS 1.94*(均由中国科学院微生物研究所提供)。
所述的生物脱氢反应可以采用以下发酵工艺：
斜面培养→级培养→二级培养→加入化合物(1)发酵
进行生物脱氢反应
→终止反应
所述的生物发酵工艺还可采用任何公知的生物发酵工艺方法，如参考《生物合成药物学》(化学工业出版社，2000年出版，褚志义主编；666～675页)中公开的生物发酵工艺。
所述的生物脱氢所用的培养基优选采用以下配比：
斜面培养基(％)：葡萄糖1.3，酵母膏1.3，琼脂2.0，以及余量的蒸馏水，pH7.0-7.2，用于斜面培养
发酵培养基(％)：葡萄糖1.0，酵母膏0.16，KH2PO40.25，玉米浆0.1，以及余量的蒸馏水，pH 7.0-7.2，用于一级、二级培养和最终的生物脱氢反应中。
与现有技术中采用SeO2脱氢的工艺相比采用本发明所述的生物脱氢工艺，脱氢转化率可以达到70～90％，并且避免了剧毒的含硒杂质的残留，同时为克服溶媒对菌种的毒性，采用了将底物半溶投料的方法，提高了转化率，此外本发明还优选了向发酵液中加入促溶剂氢的工艺方法，缩短了反应时间，。此外，本发明提供的生物脱氢工艺可以适用于多种甾体中间体，即可以适用于合成甲泼尼龙的多条合成路线，使得合成甲泼尼龙时合成路线的选择更为灵活。
下面结合具体实施方式进一步说明本发明所述的技术方案，具体实施方式中公开的技术方案是对本发明技术方案的进一步说明，不能解释为对本发明的限制。
具体实施方式：
底物转化率的测定：转化率用反应过程中转化为产物的底物质量占初始底物总质量的百分比来表示。采用HPLC测定，分离柱为C18柱，检测波长为240nm，流动相是乙腈∶水(体积比)＝60∶40的溶于流速为1.5mL/min。采用面积归一法计算底物转化率。
斜面培养：将斜面培养基分装于15mL的试管中，灭菌30min后摆成斜面。斜面于37℃培养箱中放置2d，观察无染菌情况即可进行接种。接种后斜面于30℃下培养2d，然后置于4℃冰箱中保存。
一级培养：从生长良好的简单节杆菌斜面上取菌体，接入装有30ml培养基的250mL三角瓶中，30～34℃，180r/min振荡培养，24小时
二级培养：将完成一级培养后的发酵液以5％接种量接入装有150ml培养基的1000mL二级种子培养三角瓶中，以同样的条件进行二级培养，二级培养时间为24小时
生物脱氢：将二级培养得后得到的发酵液按照与二级培养相同的接种量接入5L发酵罐中，培养基量为3L，培养温度30～34℃，搅拌转速180r/min，通气量1.5L/min，培养24小时后加入底物进行生物脱氢反应。
本发明实施例中底物与溶剂的比例为重量体积比。所述“溶于”是指全溶或半溶，只与底物和溶剂本身的物理性质有关，底物投料浓度为底物与5L发酵罐中培养基的重量体积浓度。
实施例1-1：以6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为30℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为4％，反应温度为30℃。反应时间为48小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为71.3％。
实施例1-2：
采用实施例1-1的底物和发酵工艺，在投料时加入150ml吐温-80作为促溶剂，反应时间缩短为36小时，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为76.2％。
实施例2：以6α-甲基-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为31℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为32℃。反应时间为42小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为75.5％。
实施例3-1：以6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶于5倍甲醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为32℃。反应时间为38小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为81.4％。
实施例3-2：
采用实施例3-1的底物和发酵工艺，在投料时加入80ml吐温-80作为促溶剂，反应时间缩短为32小时，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为87.6％。
实施例4：以6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮为底物
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将溶于3倍乙醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为33℃。反应时间为40小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为86.7％。
实施例5：以6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将溶于3倍乙醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为34℃。反应时间为38小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为82.6％。
实施例6：以11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为31℃，将溶于5倍DMF的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为31℃。反应时间为60小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为73.5％。
实施例7：以17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶于2倍四氢呋喃的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为32℃。反应时间为48小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为77.3％。
实施例8：以11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将溶于4倍二氧六环的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为33℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为81.6％。
实施例9：以17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为80.1％。
实施例10：以6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为31℃，将溶解于甲醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为31℃。反应时间为68小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为72.8％。
实施例11：以11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶解于乙醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为32℃。反应时间为42小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为77.1％。
实施例12：以11α，17α，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将溶解于四氢呋喃的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1.5％，反应温度为32℃。反应时间为38小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为81.4％。
实施例13：以6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将溶解于二氧六环的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为82.1％。
实施例14：以11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为30℃，将溶于DMF的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为30℃。反应时间为68小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为70.1％。
实施例15：以11α，-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为31℃，将溶于乙醇底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为31℃。反应时间为60小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为72.9％。
实施例16：以6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶于甲醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为32℃。反应时间为48小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为75.3％。
实施例17：α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为4％，反应温度为33℃。反应时间为42小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为78.9％。
实施例18：6-次甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；作为底物的化合物
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为60小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为80.1％。
Claims (10)
1.一种甾体药物中间体1，2位的生物脱氢方法，以式(1)化合物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到式(2)化合物，
反应式如下：
R1为H，OAc；
R2为OH；或者R2，R3为双键或环氧；
R4为H，α-OH，β-OH，或＝O；
R5为H，CH3或者＝CH2；
其特征是：将式(1)化合物粉碎或以溶剂溶解，投入已培养好节杆菌的发酵罐中进行生物转化，转化后提取得到脱氢物即化合物(2)。
2.如权利要求1所述的生物脱氢方法，其特征是：在进行生物转化是优选加入作为促溶剂的吐温-80，加入量为2～4％(v/v)。
3.如权利要求1所述的生物脱氢方法，其特征是：所述溶解底物的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF中的一种或几种，溶解倍数优选常温下能将底物溶解的最小倍数。
4.如权利要求1所述的生物脱氢方法，其特征是：所述的底物优选微粉化为D90≤10μm的微粒。
5.如权利要求1至3中任一所述的生物脱氢方法，其特征是作为底物的化合物(1)的投料浓度为≤4％。
6.如权利要求1至4中任一所述的生物脱氢方法，其特征是作为底物的化合物(1)的投料浓度优选1％～3％，发酵温度为30℃～34℃，生物脱氢反应时间为36～72小时。
7.如权利要求1至6所述的生物脱氢方法，其特征是所使用的节杆菌优选保藏编号分别为AS1.754、AS1.94*、两种菌株中的一种或几种。
8.如权利要求1至7所述的生物脱氢方法，其特征是所述的生物脱氢反应可以采用以下发酵工艺。
斜面培养→一级培养→二级培养→加入化合物(1)发酵
进行生物脱氧反应
→终止反应
9.如权利要求1至8所述的生物脱氢方法，其特征是所述作为底物的化合物(1)优选以下几种化合物中的一种：
6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
11α，17α，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
11α，-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯
6-次甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮。
10.如权利要求1至9所述的生物脱氢方法，其特征是所述作为底物的化合物(1)更优选以下几种化合物中的一种：
6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯
6-次甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮。
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| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20100630 |