CN106834406A - 糠酸莫米松中间体的制备方法 - Google Patents

糠酸莫米松中间体的制备方法 Download PDF

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CN106834406A
CN106834406A CN201710059138.2A CN201710059138A CN106834406A CN 106834406 A CN106834406 A CN 106834406A CN 201710059138 A CN201710059138 A CN 201710059138A CN 106834406 A CN106834406 A CN 106834406A
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CN
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momestasone furoate
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furoate intermediate
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张成国
陈小良
欧阳松
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GUANGXI WANDE PHARMACEUTICAL CO Ltd
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GUANGXI WANDE PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明涉及糠酸莫米松中间体的制备方法，该方法以21‑氯‑17α‑羟基‑9β,11β‑环氧‑16α‑甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮为起始原料，经过培养转化、提取、纯化等步骤，得到糠酸莫米松中间体。本发明采用低成本的化合物为起始原料，降低了生产成本；通过催化剂的使用降低了21‑Cl对发酵菌的毒性，显著提高发酵脱氢的收率。

Description

糠酸莫米松中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及生物化学技术领域，特别是涉及一种糠酸莫米松中间体的制备方法。
背景技术
糠酸莫米松为一合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，且每天仅使用一次。糠酸莫米松是一种原料药，针对不同病情，可以制备成不同剂型，糠酸莫米松乳膏对如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果；糠酸莫米松凝胶具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用，对湿疹﹑神经性皮炎﹑异位性皮炎及皮肤瘙痒症有良好的治疗效果；糠酸莫米松鼻喷雾剂对于成人、青少年和3至11岁儿童季节性或常年性鼻炎的治疗，季节性过敏性鼻炎症状的患者的预防治疗有良好的效果。因此，市场前景很好，但现有糠酸莫米松的制备方法存在杂质多、收率低、成本高等问题。
如中国专利CN201510996544.2公开了一种合成糠酸莫米松的方法，该方法以9β,11β-环氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮为起始原料，反应如下：
该方法有效解决了原工艺路线长、反应体系复杂、耗时长等不足，但本公司生产该产品以9β,11β-环氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮为起始原料，成本较高。
本公司发明人经大量试验研究，发现以21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮作为起始原料，能制备21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮化合物，该化合物经进一步合成，能制备成糠酸莫米松。目前，该合成路线在国内外尚未见相关报道。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
本发明针对现有技术中糠酸莫米松的制备方法，存在杂质多、收率低、成本高等问题，提出一种新的糠酸莫米松中间体化合物Ⅱ21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的合成方法，该方法解决现有技术存在的转化率低、对发酵菌种毒性大、质量差、生产工艺复杂的问题。
一种糠酸莫米松中间体的制备方法，以化合物Ⅰ为起始原料制备化合物Ⅱ，化学反应式为：
化合物Ⅰ即为21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
化合物Ⅱ即为21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。
进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，包括以下步骤：以化合物体Ⅰ作为原料配置发酵培养基，在发酵培养基中接入诺卡氏菌种，培养转化，提取，纯化，即得。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述发酵培养基包含有溶解或分散在水中的如下物质：
所述发酵培养基的pH值为6.5-8.5。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述发酵培养基还包含有溶解或分散在水中的催化剂，所述催化剂为硫酸盐。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述硫酸盐为硫酸锌、硫酸镁、硫酸铜的一种或两种以上组合。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述硫酸盐用量为化合物Ⅰ的重量的0.01％-0.05％。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述培养转化条件为：温度31-33℃。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述提取步骤包括：将培养转化后的诺卡氏菌种灭活，灭活后加入三氯甲烷，65℃加热回流搅拌萃取20-40min，静置，分出三氯甲烷层，同样的方法再萃取两次，合并三氯甲烷层，减压浓缩至干，得到化合物Ⅱ粗品。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述纯化步骤包括：将所述化合物Ⅱ粗品加低级芳香烃加热回流20-40min，-5-0℃冷却2h，过滤，干燥，即得。
再进一步地，所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，所述低级芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙苯的一种或或两种以上组合。
本发明与现有技术相比的有益效果如下：
1.本发明提供了化合物Ⅱ21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的新的制备方法，该方法以化合物Ⅰ21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮为起始原料，为合成糖皮质激素类药品糠酸莫米松提供新的途径。
2.本发明未加入硫酸盐催化剂时，收率约为20％，加入硫酸盐催化剂后，有效降低21-Cl对发酵菌种的毒性，收率提高至88％以上。
3.本发明采用成本更低的化合物Ⅰ21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮为起始原料，价格较低，有效降低生产成本，更利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、磷酸二氢钾2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至25℃接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至27℃待接种。使用斜面种子培养基直接进行接种。刮取1支斜面的全部菌种苔，接种到一级液体种子瓶中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子培养成成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.02-0.05MPa，转速控制在180rpm,空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后，得培养成熟的诺卡氏菌种，待转种。
按照配方：葡萄糖45g、玉米浆36g、蛋白胨12g、PPE消泡剂3g、大豆油45g、吐温-801.5g、磷酸二氢钾7.5g、化合物Ⅰ90g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至25℃待接种。
按照20％的移种量，将二级液体种子培养成成熟的种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度32±1℃，空气流量控制在0.5vvm，转化48h，原料可全部转化完。
灭活后加0.5倍体积的三氯甲烷，65℃回流搅拌萃取20min，静置1h，分出三氯甲烷层，同样的方法萃取两次，合并有机层浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品，再加3倍体积的甲苯加热回流20min，-5℃冷冻2h，过滤料液、干燥滤饼得到化合物Ⅱ,重量收率28.8％，HPLC纯度大于62％。
实施例2
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、磷酸二氢钾2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至27℃接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至25℃待接种。使用斜面种子培养基直接进行接种。刮取1支斜面的全部菌种苔，接种到一级液体种子瓶中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子培养成成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.02-0.05MPa，转速控制在180rpm,空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后待转种。
按照配方：葡萄糖45g、玉米浆36g、蛋白胨12g、PPE消泡剂3g、大豆油45g、吐温-801.5g、磷酸二氢钾7.5g、化合物Ⅰ90g、硫酸锌0.009g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至27℃得培养成熟的诺卡氏菌种，待转种。
按照20％的移种量，将二级液体种子培养成成熟的种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度32±1℃，空气流量控制在0.5vvm，转化48h，原料可全部转化完。
灭活后加0.5倍体积的三氯甲烷，65℃回流搅拌萃取20min，静置1h，分出三氯甲烷层，同样的方法萃取两次，合并有机层浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品，再加3倍体积的甲苯加热回流20min，-5℃冷却2h，过滤料液、干燥滤饼得到化合物Ⅱ,重量收率88.7％，HPLC纯度大于98％。
实施例3
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、磷酸二氢钠2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至30℃接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至30℃待接种。使用斜面培养基直接进行接种。刮取1支斜面的全部菌种苔，接种到一级液体种子瓶中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子培养成成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.02-0.05MPa，转速控制在180rpm,空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后得培养成熟的诺卡氏菌种，待转种。
按照配方：葡萄糖45g、玉米浆40g、蛋白胨8g、PPE消泡剂1.2g、大豆油1.1g、吐温-80 1、磷酸二氢钾4.8g、化合物Ⅰ100g、硫酸镁0.005g、硫酸锌0.04g、硫酸铜0.005g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5，然后升温至121-123℃，蒸汽灭菌30min，降温至30℃待接种。
按照20％的移种量，将二级液体种子培养成成熟的种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度32±1℃，空气流量控制在0.5vvm，转化48h，原料可全部转化完全。
灭活后加0.5倍体积的三氯甲烷，65℃回流搅拌萃取30min,静置1h，分出三氯甲烷层，同样的方法萃取两次，合并有机层浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品，再加3倍体积的甲苯加热回流30min，-3℃冷却2h，过滤料液、干燥滤饼得到化合物Ⅱ，重量收率89.5％，HPLC纯度大于98％。
实施例4
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、磷酸二氢钠2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至32℃接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至32℃待接种。使用斜面培养基直接进行接种。刮取1支斜面的全部菌种苔，接种到一级液体种子瓶中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子培养成成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.02-0.05MPa，转速控制在180rpm,空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后得培养成熟的诺卡氏菌种，待转种。
按照配方：葡萄糖55g、玉米浆53g、蛋白胨10g、PPE消泡剂1.6g、大豆油1.7g、吐温-80 1.3g、磷酸二氢钾5.9g、化合物Ⅰ110g、硫酸铜0.05g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-123℃，蒸汽灭菌30min，降温至32℃待接种。
按照20％的移种量，将二级液体种子培养成成熟的种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度32±1℃，空气流量控制在0.5vvm，转化48h，原料可全部转化完全。
灭活后加0.5倍体积的三氯甲烷，65℃回流搅拌萃取30min,静置1h，分出三氯甲烷层，同样的方法萃取两次，合并有机层浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品，再加3倍体积的甲苯加热回流30min，0℃冷却2h，过滤料液、干燥滤饼得到化合物Ⅱ,重量收率90.3％，HPLC纯度大于98％。
实施例5
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、磷酸二氢钠2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至34℃接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至34℃待接种。使用斜面培养基直接进行接种。刮取1支斜面的全部菌种苔，接种到一级液体种子瓶中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子培养成成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.02-0.05MPa，转速控制在180rpm,空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后得培养成熟的诺卡氏菌种，待转种。
按照配方：葡萄糖65g、玉米浆67g、蛋白胨12g、PPE消泡剂2.1g、大豆油2g、吐温-801.8g、磷酸二氢钾7.1g、化合物Ⅰ123g、硫酸镁0.03g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，然后升温至121-123℃，蒸汽灭菌30min，降温至34℃待接种。
按照20％的移种量，将二级液体种子培养成成熟的种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度32±1℃，空气流量控制在0.5vvm，转化48h，原料可全部转化完全。
灭活后加0.5倍体积的三氯甲烷，65℃回流搅拌萃取40min,静置1h，分出三氯甲烷层，同样的方法萃取两次，合并有机层浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品，再加3倍体积的甲苯加热回流40min，-3℃冷却2h，过滤料液、干燥滤饼得到化合物Ⅱ,重量收率92.7％，HPLC纯度大于98％。
实施例6
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、磷酸二氢钠2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至35℃接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至35℃待接种。使用斜面培养基直接进行接种。刮取1支斜面的全部菌种苔，接种到一级液体种子瓶中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子培养成成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.02-0.05MPa，转速控制在180rpm,空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后得培养成熟的诺卡氏菌种，待转种。
按照配方：葡萄糖75g、玉米浆79g、蛋白胨13.5g、PPE消泡剂2.6g、大豆油2.4g、吐温-80 2.5g、磷酸二氢钾8g、化合物Ⅰ142g、硫酸锌0.033g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.8，然后升温至121-123℃，蒸汽灭菌30min，降温至35℃待接种。
按照20％的移种量，将二级液体种子培养成成熟的种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度32±1℃，空气流量控制在0.5vvm，转化48h，原料可全部转化完全。
灭活后加0.5倍体积的三氯甲烷，65℃回流搅拌萃取40min,静置1h，分出三氯甲烷层，同样的方法萃取两次，合并有机层浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品，再加3倍体积的甲苯加热回流40min，-2℃冷却2h，过滤料液、干燥滤饼得到化合物Ⅱ,重量收率91.6％，HPLC纯度大于98％。
实施例7
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、磷酸二氢钠2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至29℃接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，然后升温至121-122℃，蒸汽灭菌30min，降温至29℃待接种。使用斜面培养基直接进行接种。刮取1支斜面的全部菌种苔，接种到一级液体种子瓶中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子培养成成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.02-0.05MPa，转速控制在180rpm,空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后得培养成熟的诺卡氏菌种，待转种。
按照配方：葡萄糖90g、玉米浆90g、蛋白胨15g、PPE消泡剂3g、大豆油3g、吐温-803g、磷酸二氢钾9g、化合物Ⅰ150g、硫酸铜0.015g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.9，然后升温至121-123℃，蒸汽灭菌30min，降温至29℃待接种。
按照20％的移种量，将二级液体种子培养成成熟的种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度32±1℃，空气流量控制在0.5vvm，转化48h，原料可全部转化完全。
灭活后加0.5倍体积的三氯甲烷，65℃回流搅拌萃取30min,静置1h，分出三氯甲烷层，同样的方法萃取两次，合并有机层浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品，再加3倍体积的甲苯加热回流30min，0℃冷却2h，过滤料液、干燥滤饼得到化合物Ⅱ,重量收率90.1％，HPLC纯度大于98％。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：以化合物Ⅰ为起始原料制备化合物Ⅱ，化学反应式为：
化合物Ⅰ即为21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
化合物Ⅱ即为21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。
2.如权利要求1所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以化合物体Ⅰ作为原料配置发酵培养基，在发酵培养基中接入诺卡氏菌种，培养转化，提取，纯化，即得。
3.如权利要求2所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述发酵培养基包含有溶解或分散在水中的如下物质：
所述发酵培养基的pH值为6.5-8.5。
4.如权利要求1至3中任一所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述发酵培养基还包含有溶解或分散在水中的催化剂，所述催化剂为硫酸盐。
5.如权利要求4所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述硫酸盐为硫酸锌、硫酸镁、硫酸铜的一种或两种以上组合。
6.如权利要求4或5所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述硫酸盐用量为化合物Ⅰ的重量的0.01％-0.05％。
7.如权利要求2所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述培养转化条件为：温度31-33℃。
8.如权利要求2所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述提取步骤包括：将培养转化后的诺卡氏菌种灭活，灭活后加入三氯甲烷，65℃加热回流搅拌萃取20-40min，静置，分出三氯甲烷层，同样的方法再萃取两次，合并三氯甲烷层，减压浓缩至干，得到化合物Ⅱ粗品。
9.如权利要求8所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述纯化步骤包括：将所述化合物Ⅱ粗品加低级芳香烃加热回流20-40min，-5-0℃冷却2h，过滤，干燥，即得。
10.如权利要求9所述的糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于：所述低级芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙苯的一种或或两种以上组合。
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