CN104328159A - 一种1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法 - Google Patents
一种1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法，以化合物I9ɑ-OH-4AD为起始原料，包括以下步骤：A)消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用消除试剂对9位ɑ羟基进行消除，反应得化合物II；B)发酵转化：以化合物II作为原料配制发酵培养基，在所述发酵培养基中接入诺卡氏菌种，培养转化，提取，即可得到化合物III，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮。本发明选用新的起始原材料，价格便宜易得；采用新的消除方法，避免了超低温反应，操作简单设备投入少，副反应少，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种基础甾体类药物中间体的生产方法，具体来说是用化学合成和微生物发酵相结合生产1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的方法。
背景技术
甾体类药物具有抗炎、避孕、利尿、抗毒、抗过敏、抗体克作用，广泛用于湿疹、哮喘、风湿疾病。近年来，甾体药物在医疗领域的应用范围不断扩大，广泛应用于治疗风湿、心血管病、胶原性病症、淋巴白血病、人体器官移植、抗肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病等，留体类药物还对某些癌症，尤其是激素依赖性肿瘤具有一定的疗效。甾体类药物作用范围广、产量高，是医药行业中仅次于抗生素的第二大类药物。
当抗炎甾体激素药物的母核Q2位置导入双键后，都能成倍的增加抗炎作用，如：醋酸可的松Q2位上导入双键后成醋酸脱氢可的松，抗炎作用提高3～4倍，但Q2位脱氢甾体激素化合物在动物体内不能被转化得到，采用化学方法进行脱氢一般是用二氧化硒法，常使产品中带有少量难以除尽对人体有害的硒，所以微生物脱氢成为留体抗炎激素药物合成中不可缺少的一歩。
应用于甾体母核A环脱氢的主要微生物有：简单节杆菌、棒状杆菌、分支杆菌、芽抱杆菌、诺卡氏菌。研究中发现对甾体母核有脱氢活力的微生物，较多伴生边链降解和C26位羰基还原以及C9羟基引起B环打开等作用。
文献中没有报道以微生物发酵来直接制备1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的方法。目前生产工艺主要以ADD为起始原料，经赭曲霉发酵制得11-OH-ADD，再经消除反应制得。其反应式如下：
该方法的起始原料价格较高，且转化率偏低消除反应必须采用超低温反应技术，设备投入大，副反应较多生产收率偏低，导致生产成本居高不下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用化学合成和微生物发酵相结合生产1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的方法。它使用相对较便宜的起始原料，改变发酵方式，消除反应仅使用常规的生产条件，避免了超低温反应，总收率高，各步转化更完全，操作简单，生产成本低，为甾体药物提供了一种重要基础中间体。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：一种1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法，以化合物I 9ɑ-OH-4AD为起始原料，包括以下步骤：
A)消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用消除试剂对9位ɑ羟基进行消除，反应得化合物II；
B)发酵转化：以化合物II作为原料配制发酵培养基，在所述发酵培养基中接入诺卡氏菌种，培养转化，提取，即可得到化合物III，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮。
其反应式为：
优选地，所述发酵培养基包含有溶解或分散在水中的如下物质：
所述发酵培养基的PH值为6.5～8.5。
优选地，所述发酵培养基包含有溶解或分散在水中的如下物质：
优选地，所述消除溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、低级芳香烃中的一种或多种；所述消除试剂为硫酸、氯磺酸、三氯化铁、五氯化锑中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为10～85℃。
与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明选用新的起始原材料，价格便宜易得。
本发明采用新的消除方法，避免了超低温反应，操作简单设备投入少，副反应少，收率高。
本发明开发一种生物转化体系，在培养基中添加助溶剂或分散剂，让4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮悬浮于培养基中直接进行转化，在保证转化效率前提下，又为发酵结束后产品分离纯化带来便利。
本发明优化了发酵培养基，对包括碳源、氮源等营养元素进行优筛，确定了以葡萄糖为碳源、以蛋白胨为氮源、添加钾盐等作为金属离子试剂。
本发明优化了发酵过程中的关键工艺控制参数，对包括种龄、种量、发酵温度、pH、泡沫控制方法等发酵关键控制参数优化，提高了4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮的转化效率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法作进一步的详细说明。
实施例1
向三口反应瓶中投入三氯甲烷500ml，9ɑ-OH-4AD(化合物I)100g，三氯化铁10g，搅拌升温至回流，保温反应5～6h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)90g；重量收率：90％，HPLC含量：99％。
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、七水硫酸镁0.5g/L、磷酸氢二钠4g/L、磷酸二氢钾2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.2，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
使用斜面直接进行接种，刮取1支斜面的全部菌苔，接种到一级液体种子瓶(2000ml/5000ml三角瓶)中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养，通常培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子瓶培养成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.04～0.05MPa，转速控制在180rpm，空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后待转种。
按照配方(5L发酵罐配制3L培养基)：葡萄糖45g、玉米浆36g、蛋白胨12g、PPE消泡剂3g、大豆油45g、吐温-80 1.5g、磷酸二氢钾7.5g、4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)90g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～123℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待转种。
按照20％的移种量，将二级种子瓶培养成熟种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度为32±1℃，通气量控制在0.5vvm，转化48小时，底物即可转化完全。
发酵液灭活降温后加入0.2倍体积的氯仿，70℃回流搅拌萃取30min，静置1小时，分出氯仿层，同样方法萃取两次；合并氯仿层，氯仿层在60℃、-0.09MPa减压浓缩至干，得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品；再加入1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品3倍重量体积的甲苯，加热回流30分钟，降温至20℃，过滤、干燥得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)成品82.8g，重量收率92％，HPLC纯度大于98.0％。
实施例2
向三口反应瓶中投入二氯甲烷700ml，9ɑ-OH-4AD(化合物I)100g，五氯化锑5g，搅拌升温至回流，保温反应15～16h，反应毕，降温到10℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)89g；重量收率：89％，HPLC含量：99％。
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、七水硫酸镁0.5g/L、磷酸氢二钠4g/L、磷酸二氢钾2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.2，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、GPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
使用斜面直接进行接种，刮取1支斜面的全部菌苔，接种到一级液体种子瓶(2000ml/5000ml三角瓶)中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养，通常培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子瓶培养成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.04～0.05MPa，转速控制在180rpm，空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后待转种。
按照配方(5L发酵罐配制3L培养基)：葡萄糖90g、玉米浆90g、蛋白胨15g、GPE消泡剂3g、大豆油60g、吐温-80 3g、磷酸二氢钾9g、4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)150g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～123℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待转种。
按照20％的移种量，将二级种子瓶培养成熟种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度为32±1℃，通气量控制在0.5vvm，转化48小时，底物即可转化完全。
发酵液灭活降温后加入0.2倍体积的氯仿，70℃回流搅拌萃取30min，静置1小时，分出氯仿层，同样方法萃取两次；合并氯仿层，氯仿层在60℃、-0.09MPa减压浓缩至干，得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品；再加入1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品3倍重量体积的甲苯，加热回流30分钟，降温至20℃，过滤、干燥得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)成品135.2g，重量收率90.1％，HPLC纯度大于98.0％。
实施例3
向三口反应瓶中投入甲苯100ml，冰醋酸100ml，9ɑ-OH-4AD(化合物I)100g，降温至10℃左右，滴加70wt％硫酸50ml，滴加毕，10℃恒温反应20h，滴加水400ml终止反应，减压浓缩出甲苯，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)87g；重量收率：87％，HPLC含量：97％。
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、七水硫酸镁0.5g/L、磷酸氢二钠4g/L、磷酸二氢钾2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.2，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、PPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
使用斜面直接进行接种，刮取1支斜面的全部菌苔，接种到一级液体种子瓶(2000ml/5000ml三角瓶)中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养，通常培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子瓶培养成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.04～0.05MPa，转速控制在180rpm，空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后待转种。
按照配方(5L发酵罐配制3L培养基)：葡萄糖30g、玉米浆30g、蛋白胨6g、PPE消泡剂0.6g、大豆油30g、吐温-80 0.6g、磷酸二氢钾3g、4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)30g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～123℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待转种。
按照20％的移种量，将二级种子瓶培养成熟种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度为32±1℃，通气量控制在0.5vvm，转化48小时，底物即可转化完全。
发酵液灭活降温后加入0.2倍体积的氯仿，70℃回流搅拌萃取30min，静置1小时，分出氯仿层，同样方法萃取两次；合并氯仿层，氯仿层在60℃、-0.09MPa减压浓缩至干，得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品；再加入1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品3倍重量体积的甲苯，加热回流30分钟，降温至20℃，过滤、干燥得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)成品27.4g，重量收率91.3％，HPLC纯度大于98.0％。
实施例4
向三口反应瓶中投入苯500ml，9ɑ-OH-4AD(化合物I)100g，三氟化硼乙醚100ml，搅拌升温至85℃，保温反应5～6h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)90g；重量收率：90％，HPLC含量：99％。
按照配方：酵母膏4g/L、蛋白胨4g/L、七水硫酸镁0.5g/L、磷酸氢二钠4g/L、磷酸二氢钾2g/L、葡萄糖10g/L、琼脂粉20g/L，配制斜面种子培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.2，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
按照配方：牛肉膏3g/L、蛋白胨3g/L、GPE消泡剂0.5g/L，配制一级液体种子瓶的培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～122℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待接种。
使用斜面直接进行接种，刮取1支斜面的全部菌苔，接种到一级液体种子瓶(2000ml/5000ml三角瓶)中，接种后控制环境温度30±0.5℃，180rpm振荡培养，通常培养48h后待转种。
按照20％的移种量，将一级液体种子瓶培养成熟的种子转入二级液体种子瓶中，二级液体种子瓶的培养基的配比和配制方法与一级液体种子瓶的培养基相同，接种后，将二级种子瓶的温度控制在30±1℃，压力控制在0.04～0.05MPa，转速控制在180rpm，空气流量控制在0.5vvm，通常培养24±6h后待转种。
按照配方(5L发酵罐配制3L培养基)：葡萄糖60g、玉米浆45g、蛋白胨9g、GPE消泡剂1.5g、大豆油48g、吐温-80 1.5g、磷酸二氢钾6g、4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮(化合物II)120g，配制发酵培养基，配制时依据配比将各种原材料充分溶解，搅拌均匀，使用20％的NaOH溶液调节pH值至7.5，然后升温至121℃～123℃，蒸汽灭菌30分钟，降温至培养温度待转种。
按照20％的移种量，将二级种子瓶培养成熟种子转入发酵罐中，控制发酵过程温度为32±1℃，通气量控制在0.5vvm，转化48小时，底物即可转化完全。
发酵液灭活降温后加入0.2倍体积的氯仿，70℃回流搅拌萃取30min，静置1小时，分出氯仿层，同样方法萃取两次；合并氯仿层，氯仿层在60℃、-0.09MPa减压浓缩至干，得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品；再加入1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)粗品3倍重量体积的甲苯，加热回流30分钟，降温至20℃，过滤、干燥得到1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮(化合物III)成品109.8g，重量收率91.5％，HPLC纯度大于98.0％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，以化合物I9ɑ-OH-4AD为起始原料，包括以下步骤：
A)消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用消除试剂对9位ɑ羟基进行消除，反应得化合物II，化合物II的化学式为：
B)发酵转化：以化合物II作为原料配制发酵培养基，在所述发酵培养基中接入诺卡氏菌种，培养转化，提取，即可得到化合物III，化合物II的化学式为：
即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮。
2.根据权利要求1所述的1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基包含有溶解或分散在水中的如下物质：
所述发酵培养基的PH值为6.5～8.5。
3.根据权利要求2所述的1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：所述发酵培养基包含有溶解或分散在水中的如下物质：
4.根据权利要求1或2或3所述的1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，所述消除溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、低级芳香烃中的一种或多种；所述消除试剂为硫酸、氯磺酸、三氯化铁、五氯化锑中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为10～85℃。
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|---|---|
| CN (1) | CN104328159A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106636289A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-05-10 | 广西万德药业有限公司 | 一种糠酸莫米松的制备方法 |
| CN106834406A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-06-13 | 广西万德药业有限公司 | 糠酸莫米松中间体的制备方法 |
| CN106946964A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-07-14 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种含有双键的甾核衍生物的制备方法 |
| CN107417754A (zh) * | 2017-06-10 | 2017-12-01 | 浙江圃瑞药业有限公司 | 一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法 |
| CN113105517A (zh) * | 2021-04-10 | 2021-07-13 | 台州仙琚药业有限公司 | 雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5187273A (en) * | 1991-05-23 | 1993-02-16 | Roussel Uclaf | Δ4,9(11),17(20) -pregnatriene-3-ones |
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2014
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5187273A (en) * | 1991-05-23 | 1993-02-16 | Roussel Uclaf | Δ4,9(11),17(20) -pregnatriene-3-ones |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHARLES J. SIH ETC.: "Steroid Ⅰ-dehydrogenase of Nocardia restrictus", 《BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA》 * |
| KATJA DRPBNIC ETC.: "Improved purification of steroid 1:2-dehydrogenase from Nacardia opaca and partial characterization of its cloned gene sequence", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》 * |
| 周维善: "甾体药物合成方法的进展", 《医药工业》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106636289A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-05-10 | 广西万德药业有限公司 | 一种糠酸莫米松的制备方法 |
| CN106834406A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-06-13 | 广西万德药业有限公司 | 糠酸莫米松中间体的制备方法 |
| CN106946964A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-07-14 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种含有双键的甾核衍生物的制备方法 |
| CN107417754A (zh) * | 2017-06-10 | 2017-12-01 | 浙江圃瑞药业有限公司 | 一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法 |
| CN113105517A (zh) * | 2021-04-10 | 2021-07-13 | 台州仙琚药业有限公司 | 雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150204 |
|
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