CN107417754A - 一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法 - Google Patents

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徐润星
张学忠
王锦凯
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

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Abstract

本发明公开了一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其具体步骤如下：(1)化合物Ⅰ首先经过脱水反应脱去一分子的水，制得化合物Ⅱ。(2)在酸性条件下，化合物Ⅱ与乙醇或原甲酸三乙酯加成得3‑醚化物Ⅲ。(3)在强碱的条件下，向3‑醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16‑上甲基的化合物Ⅳ。(4)化合物Ⅳ在金属催化剂的存在下通过氧化脱氢反应制得地塞米松及倍他米松关键中间体；本发明通过脱水反应、加成反应、取代反应、脱氢反应直接制得地塞米松及倍他米松关键中间体，使用了一种全新的制备工艺，其工艺简单，物料转化率高，最终产品的纯度高，保证了地塞米松及倍他米松关键中间体的质量高。

Description

一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种中间体的制备方法，具体是一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法。
背景技术
地塞米松系列和倍他米松系列药品的关键中间体是同一种化合物，其结构式如下所示：
上述关键中间体化合物通过9位氟代可以很方便的制得地塞米松或倍他米松，通过3位、6位、16位、21位的一系列修饰可以制得系列药品。在中国专利CN101397319中提供了一种在脂肪醇、卤代烃、酮类或醚类溶剂中通过生成卤化物然后使用碱来进行环氧化再使用强碱水解制得9,11β-环氧甾族化合物的方法，在美国专利US3725392中也提供了一种类似的方法来制得9,11β-环氧甾族化合物。但是，上述方法在环氧和水解过程中会生成2-5％的有机杂质，影响了产品的质量和收率，因此，需要进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，所述地塞米松及倍他米松关键中间体的结构式如下：
其具体步骤如下：
(1)化合物Ⅰ首先经过脱水反应脱去一分子的水，制得化合物Ⅱ；
(2)在酸性条件下，化合物Ⅱ与乙醇或原甲酸三乙酯加成得3-醚化物Ⅲ；
(3)在强碱的条件下，向3-醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16-上甲基的化合物Ⅳ；
(4)化合物Ⅳ在金属催化剂的存在下通过氧化脱氢反应制得地塞米松及倍他米松关键中间体；
其结构式如下：
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)中脱水反应需要使用脱水剂，脱水剂选用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脱水剂与化合物Ⅰ的重量比为1：(2-6)；反应温度为0-50℃。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(2)酸性条件采用试剂PTS或三氟化硼的乙醚溶液控制。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(3)反应时的温度为-60-100℃，并采用强碱作为催化剂，压强为常压。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(3)中的强碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂和异丁基锂中的至少一种。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(3)的反应温度为40-60℃，并向反应容器内部通入保护气体，如氮气。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(4)金属催化剂为镍、铑、钛或钯的盐。
本发明需要将制得的地塞米松及倍他米松关键中间体的溶液进行提纯，首先将溶液加入到水中稀析，搅拌1小时后静置2小时，然后通过抽滤、水洗、滤饼干燥，得到地塞米松及倍他米松关键中间体的粗品。将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40-50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至10℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到地塞米松及倍他米松关键中间体的精品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明通过脱水反应、加成反应、取代反应、脱氢反应直接制得地塞米松及倍他米松关键中间体，使用了一种全新的制备工艺，其工艺简单，物料转化率高，最终产品的纯度高，保证了地塞米松及倍他米松关键中间体的质量高。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明实施例中，一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，所述地塞米松及倍他米松关键中间体的结构式如下：
其具体步骤如下：
(1)化合物Ⅰ首先经过脱水反应脱去一分子的水，制得化合物Ⅱ；
(2)在酸性条件下，化合物Ⅱ与乙醇或原甲酸三乙酯加成得3-醚化物Ⅲ；
(3)在强碱的条件下，向3-醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16-上甲基的化合物Ⅳ；
(4)化合物Ⅳ在金属催化剂的存在下通过氧化脱氢反应制得地塞米松及倍他米松关键中间体；其结构式如下：
所述脱水反应中需要使用脱水剂，脱水剂选用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脱水剂与化合物Ⅰ的重量比为1：2；反应温度为0℃。
所述步骤(2)酸性条件采用试剂PTS或三氟化硼的乙醚溶液控制。
所述步骤(3)反应时的温度为-60℃，并采用强碱作为催化剂，压强为常压。
所述步骤(3)中的强碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂和异丁基锂中的至少一种。
所述步骤(3)的反应温度为-60℃，并向反应容器内部通入保护气体，如氮气。
所述步骤(4)金属催化剂为镍、铑、钛或钯等的盐等。
实施例2
一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，所述地塞米松及倍他米松关键中间体的结构式如下：
其具体步骤如下：
(1)化合物Ⅰ首先经过脱水反应脱去一分子的水，制得化合物Ⅱ；
(2)在酸性条件下，化合物Ⅱ与乙醇或原甲酸三乙酯加成得3-醚化物Ⅲ；
(3)在强碱的条件下，向3-醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16-上甲基的化合物Ⅳ；
(4)化合物Ⅳ在金属催化剂的存在下通过氧化脱氢反应制得地塞米松及倍他米松关键中间体；其结构式如下：
所述脱水反应中需要使用脱水剂，脱水剂选用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脱水剂与化合物Ⅰ的重量比为1：4；反应温度为25℃。
所述步骤(2)酸性条件采用试剂PTS或三氟化硼的乙醚溶液控制。
所述步骤(3)反应时的温度为80℃，并采用强碱作为催化剂，压强为常压。
所述步骤(3)中的强碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂和异丁基锂中的至少一种。
所述步骤(3)的反应温度为80℃，并向反应容器内部通入保护气体，如氮气。
所述步骤(4)金属催化剂为镍、铑、钛或钯等的盐。
实施例3
一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，所述地塞米松及倍他米松关键中间体的结构式如下：
其具体步骤如下：
(1)化合物Ⅰ首先经过脱水反应脱去一分子的水，制得化合物Ⅱ；
(2)在酸性条件下，化合物Ⅱ与乙醇或原甲酸三乙酯加成得3-醚化物Ⅲ；
(3)在强碱的条件下，向3-醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16-上甲基的化合物Ⅳ；
(4)化合物Ⅳ在金属催化剂的存在下通过氧化脱氢反应制得地塞米松及倍他米松关键中间体；其结构式如下：
所述脱水反应中需要使用脱水剂，脱水剂选用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脱水剂与化合物Ⅰ的重量比为1：6；反应温度为50℃。
所述步骤(2)酸性条件采用试剂PTS或三氟化硼的乙醚溶液控制。
所述步骤(3)反应时的温度为100℃，并采用强碱作为催化剂，压强为常压。
所述步骤(3)中的强碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂和异丁基锂中的至少一种。
所述步骤(3)的反应温度为100℃，并向反应容器内部通入保护气体，如氮气。
所述步骤(4)金属催化剂为镍、铑、钛或钯等的盐。
所述脱氢反应是往含有化合物Ⅳ的溶液中依次加入酸性溶剂，并在0-100℃下搅拌24小时对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其特征在于，所述地塞米松及倍他米松关键中间体的结构式如下：
其具体步骤如下：
(1)化合物Ⅰ首先经过脱水反应脱去一分子的水，制得化合物Ⅱ；
(2)在酸性条件下，化合物Ⅱ与乙醇或原甲酸三乙酯加成得3-醚化物Ⅲ；
(3)在强碱的条件下，向3-醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16-上甲基的化合物Ⅳ；
(4)化合物Ⅳ在金属催化剂的存在下通过氧化脱氢反应制得地塞米松及倍他米松关键中间体；
其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中脱水反应需要使用脱水剂，脱水剂选用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脱水剂与化合物Ⅰ的重量比为1：(2-6)；反应温度为0-50℃。
3.根据权利要求1所述的地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)酸性条件采用试剂PTS或三氟化硼的乙醚溶液控制。
4.根据权利要求1所述的地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)反应时的温度为-60-100℃，并采用强碱作为催化剂，压强为常压。
5.根据权利要求1或3所述的地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的强碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂和异丁基锂中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应温度为-60-100℃，并向反应容器内部通入保护气体，如氮气。
7.根据权利要求1所述的地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)金属催化剂为镍、铑、钛或钯的盐。
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