CN106946964A - 一种含有双键的甾核衍生物的制备方法 - Google Patents

一种含有双键的甾核衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例提供了一种含有双键的甾核衍生物的制备方法，所述方法包括：反应、冷却、萃取、浓缩结晶、提取五个步骤；本发明实施例中，可以以9‑羟基‑4‑雄烯二酮为原料制备得到高纯度的雄甾‑4，9‑二烯‑3，17‑二酮；用酸酐为脱水剂，以有机强酸为催化剂。反应选择性好，副反应少，纯度可达99％以上，反应条件温和，所用原材料便宜易得，且脱水剂毒性较小，重量收率在93％以上，具有良好的经济价值，可广泛应用于可的松，地塞米松，贝塔米松，布地奈德等激素的合成；与现有技术的制备方法相比反应收率高，纯度高，溶剂用量少，萃取剂易回收，成本低，且操作简单易行适合大规模工业化生产。

Description

一种含有双键的甾核衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成的技术领域，特别是涉及一种含有双键的甾核衍生物的制备方法。
背景技术
Δ9,11位双键的甾核衍生物合成是甾体激素合成过程中的重要中间体，专利申请号为96116326.7的专利文件在1997年公开了△9,11位双键孕甾的合成
方法，以11羟基孕甾为原料合成△9,11位双键孕甾，其反应历程如下：
专利申请号为200610200221.9的专利文件中改进了一种△9,11位双键孕甾的合成方法，其反应历程如下：
但是，该方法所用温度条件比较苛刻，使其工业化有一定难度。
专利申请号为US4917827的专利文件公开了一种以9-羟基-4AD合成△9,11位双键雄烯二酮的方法，其反应历程为如下：
但该方法所用溶剂为苯，脱水剂为三氟化硼络合物，毒性较大，且价格较高，经济价值不明显。
发明内容
鉴于上述问题，提出了本发明实施例以便提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种含有双键的甾核衍生物的制备方法。
为了解决上述问题，本发明实施例公开了一种含有双键的甾核衍生物的制备方法，所述方法包括：
(1)反应：9-羟基-4-雄烯二酮加入甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐、丁酸酐和异丁酸酐中至少一种，及加入对甲基苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中至少一种，进行脱水反应后，再加入盐酸或硫酸或水中至少一种，进行水解反应，得到中间产物；其中，所述9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数与甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或异丁酸酐的重量份数的比例为1:(1.2～1.8)；所述对甲基苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的重量份数与9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数的比例为(1～3):20；
(2)冷却：将所述中间产物加入冰水中，进行稀释及冷却；
(3)萃取：采用有机溶剂萃取加入冰水后的中间产物；
(4)浓缩结晶：将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇或乙醇继续浓缩，获得浓缩产物；
(5)提取：从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
优选地，所述脱水反应中反应温度为20℃～70℃，反应时长为4～8小时；所述水解反应中反应温度为40℃～100℃，反应时长为3～6小时。
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的至少一种。
优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与冰水的重量份数的比例为1:(10～20)。
优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与有机溶剂的重量份数的比例为1:(7～10)。
优选地，所述从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮的步骤包括：
将所述浓缩产物降温至0℃～5℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，甲醇洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
本发明实施例包括以下优点：
本发明实施例中，可以以9-羟基-4-雄烯二酮为原料制备得到高纯度的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮；用酸酐为脱水剂，以有机强酸为催化剂。反应选择性好，副反应少，纯度可达99％以上，反应条件温和，所用原材料便宜易得，且脱水剂毒性较小，重量收率在93％以上，具有良好的经济价值，可广泛应用于可的松，地塞米松，贝塔米松，布地奈德等激素的合成；与现有技术的制备方法相比反应收率高，纯度高，溶剂用量少，萃取剂易回收，成本低，且操作简单易行适合大规模工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例所述的一种含有双键的甾核衍生物的制备方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
下面通过实施例对本发明所述方法的实现流程进行详细说明。
本发明实施例提供了一种含有双键的甾核衍生物的制备方法。
参照图1，其示出了本发明实施例所述的一种含有双键的甾核衍生物的制备方法的流程图，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)、反应：9-羟基-4-雄烯二酮加入甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐和异丁酸酐中至少一种，及加入对甲基苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中至少一种，进行脱水反应后，再加入盐酸或硫酸或水中至少一种，进行水解反应，得到中间产物；其中，所述9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数与甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或异丁酸酐的重量份数的比例为1:(1.2～1.8)；所述对甲基苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的重量份数与9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数的比例为(1～3):20；
步骤(2)、冷却：将所述中间产物加入冰水中，进行稀释及冷却；
步骤(3)、萃取：采用有机溶剂萃取加入冰水后的中间产物；
步骤(4)、浓缩结晶：将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇或乙醇继续浓缩，获得浓缩产物；
步骤(5)、提取：从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
采用本发明实施例的方法可以以9-羟基-4-雄烯二酮为原料制备得到高纯度的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮；用酸酐为脱水剂，以有机强酸为催化剂。反应选择性好，副反应少，纯度可达99％以上，反应条件温和，所用原材料便宜易得，且脱水剂毒性较小，重量收率在93％以上，具有良好的经济价值，可广泛应用于可的松，地塞米松，贝塔米松，布地奈德等激素的合成；与现有技术的制备方法相比反应收率高，纯度高，溶剂用量少，萃取剂易回收，成本低，且操作简单易行适合大规模工业化生产。
本发明实施例中，优选地，所述脱水反应中反应温度为20℃～70℃，反应时长为4～8小时；所述水解反应中反应温度为40℃～100℃，反应时长为3～6小时。
本发明实施例中，优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中至少一种。
本发明实施例中，优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与冰水的重量份数的比例为1:(10～20)。
本发明实施例中，优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与有机溶剂的重量份数的比例为1:(7～10)。
本发明实施例中，优选地，所述从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮的步骤包括：
将所述浓缩产物降温至0℃～5℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，甲醇洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明实施例的含有双键的甾核衍生物的制备方法。
实施例1
在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入乙酸酐360g，及加入对三氟乙酸15g，反应温度为20℃，反应时长为4小时，进行脱水反应后，再加入18％盐酸溶液200ml，升温至40℃，反应时长3小时，进行水解反应，得到中间产物；将所述中间产物加入3000g的冰水中，进行稀释及冷却；采用1400g二氯甲烷萃取加入冰水后的中间产物；水层用700g二氯甲烷再萃取一次分层，合并有机相，水层弃去，将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇1000ml继续浓缩，浓缩至总量的50％，获得浓缩产物；将所述浓缩产物降温至0℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，用300ml甲醇洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到282g纯度99.34％的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
实施例2
在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入甲酸酐540g，及加入对甲基苯磺酸45g，反应温度为70℃，反应时长为8小时，进行脱水反应后，再加入20％硫酸溶液150ml，升温至100℃，反应时长6小时，进行水解反应，得到中间产物；将所述中间产物加入6000g的冰水中，进行稀释及冷却；采用2300g1，2-二氯乙烷萃取加入冰水后的中间产物；水层用700g1，2-二氯乙烷再萃取一次分层，合并有机相，水层弃去，将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加乙醇1000ml继续浓缩，浓缩至总量的50％，获得浓缩产物；将所述浓缩产物降温至5℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，用乙醇300ml洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到281.3g纯度99.30％的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
实施例3
在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入丙酸酐450g，及加入对甲基苯磺酸30g，反应温度为45℃，反应时长为6小时，进行脱水反应后，再加入20％硫酸溶液150ml，升温至70℃，反应时长4.5小时，进行水解反应，得到中间产物；将所述中间产物加入4500g的冰水中，进行稀释及冷却；采用2000g氯仿萃取加入冰水后的中间产物；水层用800g氯仿再萃取一次分层，合并有机相，水层弃去，将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇1000ml继续浓缩，浓缩至总量的50％，获得浓缩产物；将所述浓缩产物降温至3℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，用甲醇300ml洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到281.5g纯度99.36％的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
实施例4
在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入甲酸酐400g，及加入三氟甲磺酸35g，反应温度为60℃，反应时长为7小时，进行脱水反应后，再加入水150ml，升温至90℃，反应时长7小时，进行水解反应，得到中间产物；将所述中间产物加入4000g的冰水中，进行稀释及冷却；采用2100g1，2-二氯乙烷萃取加入冰水后的中间产物；水层用900g1，2-二氯乙烷再萃取一次分层，合并有机相，水层弃去，将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加乙醇1000ml继续浓缩，浓缩至总量的50％，获得浓缩产物；将所述浓缩产物降温至2℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，用乙醇300ml洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到281.8g纯度99.31％的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
实施例5
在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入丁酸酐500g，及加入三氟甲磺酸40g，反应温度为65℃，反应时长为5小时，进行脱水反应后，再加入水150ml，升温至85℃，反应时长5小时，进行水解反应，得到中间产物；将所述中间产物加入3500g的冰水中，进行稀释及冷却；采用2000g氯仿萃取加入冰水后的中间产物；水层用700g氯仿再萃取一次分层，合并有机相，水层弃去，将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加乙醇1000ml继续浓缩，浓缩至总量的50％，获得浓缩产物；将所述浓缩产物降温至1℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，用乙醇300ml洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到281.6g纯度99.22％的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
实施例6
在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入异丁酸酐480g，及加入对甲基苯磺酸20g，反应温度为25℃，反应时长为5小时，进行脱水反应后，再加入水150ml，升温至55℃，反应时长4小时，进行水解反应，得到中间产物；将所述中间产物加入5500g的冰水中，进行稀释及冷却；采用1500g氯仿萃取加入冰水后的中间产物；水层用700g氯仿再萃取一次分层，合并有机相，水层弃去，将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇1000ml继续浓缩，浓缩至总量的50％，获得浓缩产物；将所述浓缩产物降温至4℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，用甲醇300ml洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到281.8g纯度99.35％的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
以上对本发明所提供的一种含有双键的甾核衍生物的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (6)

1.一种含有双键的甾核衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)反应：9-羟基-4-雄烯二酮加入甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐、丁酸酐和异丁酸酐中至少一种，及加入对甲基苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中至少一种，进行脱水反应后，再加入盐酸或硫酸或水中至少一种，进行水解反应，得到中间产物；其中，所述9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数与甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或异丁酸酐的重量份数的比例为1:(1.2～1.8)；所述对甲基苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的重量份数与9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数的比例为(1～3):20；
(2)冷却：将所述中间产物加入冰水中，进行稀释及冷却；
(3)萃取：采用有机溶剂萃取加入冰水后的中间产物；
(4)浓缩结晶：将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇或乙醇继续浓缩，获得浓缩产物；
(5)提取：从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水反应中反应温度为20℃～70℃，反应时长为4～8小时；所述水解反应中反应温度为40℃～100℃，反应时长为3～6小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与冰水的重量份数的比例为1:(10～20)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与有机溶剂的重量份数的比例为1:(7～10)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮的步骤包括：
将所述浓缩产物降温至0℃～5℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，甲醇洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170714

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