CN114085261A - 一种苯甲孕酮及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种苯甲孕酮的制备方法，包括以4‑AD为起始原料，经炔化反应、催化水合反应、氧化反应和缩酮反应得到目标产物苯甲孕酮，其中，所述的催化水合反应为在酸的催化下，炔化反应物与铜盐发生催化水合反应，在25～55℃下反应3～5h，得到催化水合物。相比于现有的工艺路线，本发明具有原料廉价易得，可避免使用剧毒试剂四氧化锇、丙酮氰醇等优势。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种苯甲孕酮及其中间体孕甾-4,16-二烯-3,20-二酮的制备方法。
背景技术
苯甲孕酮是一种长效女性避孕药，对动物具有黄体激素活性和避孕作用，注射后其作用可持续70天之久，cas号为24356-94-3，结构式如下：
1980年文献药学学报，1980，15(12)：725-729，以双烯醇酮醋酸酯为原料，经双键氧化、缩酮、水解、沃式氧化四步反应得到目标化合物。该路线原料价格较高，其生产过程中使用含铬试剂，产生大量含铬废水，污染环境，总路线收率偏低，约为45％。合成路线如下所示：
2017年，公开日2017年6月20日、公开号CN106866777A的中国专利文献，公开了一种苯甲孕酮的制备方法，包括以雄烯二酮氰醇缩合物为原料，经消除、格氏、高锰酸钾氧化和缩酮反应得到苯甲孕酮，收率为70％～78％。该路线中起始物料的制备需使用丙酮氰醇，丙酮氰醇毒性强，使用及储存有特殊要求，且在构建D环α，β-不饱和酮羰基结构时需借助格氏反应，反应条件剧烈。合成路线如下所示：
1993年文献Journal of Medicinal Chemistry,1993,36(9):1111-1119，以孕甾-4,16-二烯-3,20-二酮为原料，经四氧化锇氧化、缩酮反应得到苯甲孕酮，总收率约为62％。该合成路线简洁，但是需使用剧毒试剂四氧化锇，且四氧化锇氧化时原料中4,5位双键亦会发生反应，在4、5位引入双羟基结构，不利于工业化生产。合成路线如下所示：
综上所述，目前报道的苯甲孕酮合成工艺主要存在以下问题：(1)工艺路线起始物料价格较高，部分路线起始原料及中间体的制备过程中需使用剧毒试剂丙酮氰醇、四氧化锇，生产过程中存在重大安全隐患；(2)制备苯甲孕酮时往往需要构建A环、D环的α，β-不饱和酮羰基结构，通常需借助沃式氧化(D环双键转位)或格氏反应，反应条件剧烈，不利于工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术存在的目前已报道的文献资料中无起始物料价格低廉、合成路线成熟稳定的商业化路线等问题和不足，本发明的目的是提供一种反应条件更温和，减少安全隐患，环境友好，对设备要求低，有利于商业化生产的苯甲孕酮的合成工艺。本发明通过合成苯甲孕酮关键中间体即孕甾-4,16-二烯-3,20-二酮(CAS：1096-38-4)来实现。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：
本发明首先是提供了一种苯甲孕酮关键中间体即孕甾-4,16-二烯-3,20-二酮的制备方法，其结构式如化合物3所示：
具体方案如下：化合物2在酸的作用下与铜盐发生反应，完成催化水合反应，得到化合物3，反应式如下：
文献Tetrahedron,2015,71:2719-2723的公开了一种孕甾-4,16-二烯-3,20-二酮的制备方法，化合物2，以三氟甲磺酸铜为铜盐，醋酸乙酯为溶剂，100℃反应3～5h，催化水合反应生成化合物3，收率为76％。利用此方法可制备本发明的化合物3，但是该方法存在收率较低且反应温度较高等问题。
发明人研究发现，发明人在文献Tetrahedron,2015,71:2719-2723公开方法的基础上，添加甲磺酸或对甲苯磺酸作为催化剂，改变溶剂体系，可使反应温度降至25～55℃，收率达95％～98％。可有效解决文献Tetrahedron,2015,71:2719-2723公开方法的反应温度过高、收率较低等问题。
作为优选，本发明中，上述催化水合反应中，所述的反应温度为25～55℃，反应时间为3～5h。
作为优选，本发明中，上述催化水合反应中，所述的铜盐为醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种，化合物2与铜盐的重量比为1:0.15～1:0.5。
作为优选，本发明中，上述催化水合反应中，所述的溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种，化合物2与溶剂的重量比为1:5～1:11.9。
作为优选，本发明中，上述催化水合反应中，所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸中的一种，化合物2与酸的重量比为1:0.9～1:2。
作为优选，本发明中，上述催化水合反应中，所述的化合物2与水的重量比为1:0.17～1:0.35。
本发明还提供了一种苯甲孕酮的制备方法，包括以化合物1即4-AD为起始原料，经炔化反应制得化合物2；化合物2经催化水合反应制得化合物3；化合物3经氧化反应制得化合物4；化合物4经缩酮反应得到目标产物化合物5即苯甲孕酮，其中，所述的催化水合反应为在酸的催化下，化合物2与铜盐发生催化水合反应，在25～55℃下反应3～5h，得到化合物3，反应式如下：
作为优选，本发明中，所述的炔化反应是指在乙炔气中将化合物1即4-AD的四氢呋喃溶液滴入炔钾溶液中发生炔化反应，得到化合物2，其中加入的碱为氢氧化钾，4-AD、乙醇、碱、四氢呋喃的重量比为1：0.8：2：8.1～1：1.6：4：12.5，反应式为：
作为优选，本发明中，所述的催化水合反应中铜盐为醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种，化合物2与铜盐的重量比为1：0.15～1：0.5。
作为优选，本发明中，所述的催化水合反应中所用溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种，化合物2与溶剂的重量比为1：5～1：11.9。
作为优选，本发明中，所述的催化水合反应中所用酸为甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸中的一种，化合物2与酸的重量比为1：0.9～1：2。
作为优选，本发明中，所述的催化水合反应中化合物2与水的重量比为1：0.17～1：0.35。
作为优选，本发明中，所述的氧化反应是指化合物3在酸的作用下与氧化剂反应，氧化双键生成双羟基结构，得到化合物4，其中所用的酸为三氟甲磺酸，氧化剂为高锰酸钾，化合物3、酸、氧化剂的重量比为1：1：0.5～1：2：1.5，反应式为：
作为优选，本发明中，所述的缩酮反应是指化合物4在酸的作用下与苯乙酮发生缩酮反应，得到化合物5即苯甲孕酮，其中所用的酸为甲磺酸，化合物4与酸的重量比为1：0.014～1：0.028，反应式为：
具体反应步骤为：
第一步，炔化反应：将乙醇、碱和四氢呋喃加入反应瓶中，保温搅拌，制备炔钾，保温结束后降温，通入乙炔气；将化合物1即4-AD的四氢呋喃溶液加入炔钾溶液，滴毕后保温反应，TLC确认反应终点；反应结束后加稀盐酸淬灭反应，减压浓缩、加水水析、抽滤、水洗滤饼、真空干燥得化合物2。其中，碱为氢氧化钾。
第二步，催化水合反应：将化合物2、酸、水和溶剂加入反应瓶中，保温搅拌，降温，再将铜盐加入反应液中，滴毕后保温反应，TLC确认反应终点；反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入水和醋酸乙酯，用醋酸乙酯萃取，减压浓缩有机相得化合物3。
第三步，氧化反应：将化合物3、酸和溶剂加入反应瓶中，室温搅拌，降温，加入高锰酸钾溶液，保温反应，TLC确认反应终点；反应结束后滴加亚硫酸钾水溶液淬灭反应，抽滤，减压浓缩除去溶剂，加醋酸乙酯萃取、减压浓缩有机相得化合物4。
第四步，缩酮反应：将化合物4、酸和溶剂加入反应瓶中，室温下搅拌，随后降温，滴加苯乙酮溶液，滴毕后保温反应，TLC确认反应终点；反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入水和醋酸乙酯，用醋酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗一次并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得苯甲孕酮粗品，经甲醇精制、真空干燥得目标化合物5即苯甲孕酮。
与现有技术相比，本发明有以下优点：
1、本发明以4-AD为原料，经炔化、催化水合、氧化和缩酮反应得到苯甲孕酮，该合成路线尚属首例。相比于已有的工艺路线，原料廉价易得，可避免使用剧毒试剂四氧化锇、丙酮氰醇。
2、原料4-AD中A环已构建好α，β-不饱和酮羰基结构，本发明在构建D环α，β-不饱和酮羰基时改进已有的文献方法，改变溶剂体系，添加酸作为催化剂，将反应温度由100℃降至25～55℃，收率明显提升，由84％提升至95％～98％，无需沃式氧化反应或格氏反应，反应条件更温和，减少安全隐患，环境友好，对设备要求低，有利于商业化生产。
3、通过本发明提供的方法制备苯甲孕酮，总收率≥75％，目标化合物纯度≥99.0％，适合工业化放大生产。
附图说明
图1是本发明实施例4中产物苯甲孕酮的HPLC谱图
图2是本发明实施例4中产物苯甲孕酮的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
一点说明：
化合物1(即4-AD)可以购买或自制，本发明是采用自制，为浙江仙琚制药股份有限公司生产，批号为201001。
对比例1(文献Tetrahedron,2015,71:2719-2723)
催化水合反应：在氮气保护下向反应瓶中加入炔雌醇(10.00g，1W)和醋酸乙酯(61.00g，6.1W)，20±5℃搅拌约0.5h，将三氟甲磺酸酮溶液(三氟甲磺酸酮(2.40g，0.24W)，水(1.20g，0.12W))滴加入反应瓶中，100℃搅拌反应，TLC监测反应结果。
反应完成后降温至室温，加入水(50.00g，5W)和醋酸乙酯(36.00g，3.6W)，搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃减压浓缩有机相，收率为86％。
对比例2(文献Tetrahedron,2015,71:2719-2723)
催化水合反应：在氮气保护下向反应瓶中加入化合物2(10.00g，1W)和醋酸乙酯(58.00g，5.8W)，20±5℃搅拌约0.5h，将三氟甲磺酸酮溶液(三氟甲磺酸酮(2.30g，0.23W)，水(1.20g，0.12W))滴加入反应瓶中，100℃搅拌反应，TLC监测反应结果。
反应完成后降温至室温，加入水(50.00g，5W)和醋酸乙酯(36.00g，3.6W)，搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃减压浓缩有机相，收率为84％。
实施例1
催化水合反应：在氮气保护下向反应瓶中加入化合物2(10.00g，1W)、甲磺酸(15.00g，1.5W)、水(2.00g，0.20W)和四氢呋喃(89.00g，8.9W)，20±5℃搅拌约0.5h，降温至0～10℃，加入醋酸铜(3.50g，0.35W)，升温至20±5℃搅拌10～20分钟，随后升温至25～55℃，保温搅拌3～5h，TLC监测反应结果。
反应结束后40℃减压浓缩除去溶剂，随后加入水(50.00g，5W)和醋酸乙酯(90.00g，9W)，冷却至20±5℃，搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃以下减压浓缩得化合物3，收率为93％。
实施例2
第一步，炔化反应：在氮气保护下向反应瓶中加入乙醇(7.90g，0.8W)、氢氧化钾(20.00g，2W)和四氢呋喃(44.50g，4.5W)，加热至30～50℃，保温反应1～2小时，保温结束后，降温至-10～10℃，通入乙炔气体。
在另一反应瓶中加入化合物1(4-AD，10.00g，1W)和四氢呋喃(35.60g，3.6W)、氮气保护下搅拌溶清。在乙炔气氛下向反应瓶中滴加4-AD-THF溶液，滴毕后于-10～10℃保温反应2～3小时。
保温反应结束后，TLC监测原料反应完全，滴加4mol/L稀盐酸淬灭反应，至反应液pH＜3，滴加过程中温度不超过20℃，滴加完毕，继续搅拌反应10～20分钟。
40℃以下减压浓缩反应液至无溶剂滴下，加入水(100.00g，10W)，降温至5～10℃，保温搅拌至少2小时，抽滤，滤饼用水(100.00g，10W)洗至中性，30～60℃真空干燥得化合物2，收率为95％。
第二步，催化水合反应：在氮气保护下向反应瓶中加入化合物2(10.00g，1W)、甲磺酸(9.00g，0.9W)、水(1.70g，0.17W)和四氢呋喃(89.00g，8.9W)，20±5℃搅拌约0.5h，降温至0～10℃，加入三氟甲磺酸铜(2.50g，0.25W)，升温至20±5℃搅拌10～20分钟，随后升温至25～55℃，保温搅拌3～5h，TLC监测反应结果。
反应结束后40℃减压浓缩除去溶剂，随后加入水(50.00g，5W)和醋酸乙酯(90.00g，9W)，冷却至20±5℃，搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃以下减压浓缩得化合物3，收率为98％。
第三步，氧化反应：在氮气保护下加入化合物3(10.00g，1W)、三氟甲磺酸(10.00g，1W)和丙酮(118.50g，11.9W)，20±5℃搅拌约0.5h，降温至-10～10℃，控制内温低于10℃滴加高锰酸钾溶液(高锰酸钾(5.00g，0.5W)，水(90.00g，9W))，-10～20℃搅拌0.5h～2h，TLC监测反应结果。
反应结束后滴加20％亚硫酸钾水溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，搅拌20～30分钟。过滤，40℃减压浓缩至无液体滴下，加入醋酸乙酯(90.00g，9W)，20±5℃搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃以下减压浓缩得化合物4，收率为96％。
第四步，缩酮反应：在氮气保护下向反应瓶加入四氢呋喃(53.40g，5.3W)、甲磺酸(0.14g，0.014W)和化合物4(10.00g，1W)，于20±5℃搅拌15～30分钟，降温至0～10℃滴加苯乙酮溶液(苯乙酮(7.00g，0.7W)，四氢呋喃(35.60g，3.6W))，滴毕后升温至10～40℃保温反应1～5h，TLC监测反应结果。
反应结束后40℃减压浓缩除去溶剂，加入醋酸乙酯(90.00g，9W)和水(50.00g，5W)，搅拌10～15分钟，静置分层，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥(2.50g，0.25W)，减压浓缩得粗品。加入甲醇，回流溶清，降温出料，真空干燥得苯甲孕酮，收率为95％，HPLC含量为99.2％。
实施例3
第一步，炔化反应：在氮气保护下向反应瓶加入乙醇(15.80g，1.6W)、氢氧化钾(40.00g，4W)和四氢呋喃(89.00g，8.9W)，加热至30～50℃，保温反应1～2小时，保温结束后，降温至-10～10℃，通入乙炔气体。
在另一反应瓶中加入化合物1(4-AD，10.00g，1W)和四氢呋喃(35.60g，3.6W)、氮气保护下搅拌溶清。在乙炔气氛下向反应瓶中滴加4-AD-THF溶液，滴毕后于-10～10℃保温反应2～3小时。
保温反应结束后，TLC监测原料反应完全，滴加4mol/L稀盐酸淬灭反应，至反应液pH＜3，滴加过程中温度不超过20℃，滴加完毕，继续搅拌反应10～20分钟。
40℃以下减压浓缩反应液至无溶剂滴下，加入水(100.00g，10W)，降温至5～10℃，保温搅拌至少2小时，抽滤，滤饼用水(100.00g，10W)洗至中性，30～60℃真空干燥得化合物2，收率为96％。
第二步，催化水合反应：在氮气保护下向反应瓶中加入化合物2(10.00g，1W)、对甲苯磺酸(17.00g，1.7W)、水(2.50g，0.25W)和丙酮(50.00g，5W)，20±5℃搅拌约0.5h，降温至0～10℃，加入醋酸铜(1.50g，0.15W)，升温至20±5℃搅拌10～20分钟，随后升温至25～55℃，保温搅拌3～5h，TLC监测反应结果。
反应结束后40℃减压浓缩除去溶剂，随后加入水(50.00g，5W)和醋酸乙酯(90.00g，9W)，冷却至20±5℃，搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃以下减压浓缩得化合物3，收率为96％。
第三步，氧化反应：在氮气保护下加入化合物3(10.00g，1W)、三氟甲磺酸(14.00g，1.4W)和丙酮(118.50g，11.9W)，20±5℃搅拌约0.5h，降温至-10～10℃，控制内温低于10℃滴加高锰酸钾溶液(高锰酸钾(10.00g，1W)，水(180.00g，18W))，-10～20℃搅拌0.5h～2h，TLC监测反应结果。
反应结束后滴加20％亚硫酸钾水溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，搅拌20～30分钟。过滤，40℃减压浓缩至无液体滴下，加入醋酸乙酯(90.00g，9W)，20±5℃搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃以下减压浓缩得化合物4，收率为94％。
第四步，缩酮反应：在氮气保护下向反应瓶加入四氢呋喃(53.40g，5.3W)、甲磺酸(0.22g，0.022W)和化合物4(10.00g，1W)，于20±5℃搅拌15～30分钟，降温至0～10℃滴加苯乙酮溶液(苯乙酮(14.00g，1.4W)，四氢呋喃(35.60g，3.6W))，滴毕后升温至10～40℃保温反应1～5h，TLC监测反应结果。
反应结束后40℃减压浓缩除去溶剂，加入醋酸乙酯(90.00g，9W)和水(50.00g，5W)，搅拌10～15分钟，静置分层，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥(2.50g，0.25W)，减压浓缩得粗品。加入甲醇，回流溶清，降温出料，真空干燥得苯甲孕酮，收率为90％，HPLC含量为99.7％。
实施例4
第一步，炔化反应：在氮气保护下向反应瓶中加入乙醇(11.85g，1.19W)、氢氧化钾(30.00g，3W)和四氢呋喃(66.75g，6.7W)，加热至30～50℃，保温反应1～2小时，保温结束后，降温至-10～10℃，通入乙炔气体。
在另一反应瓶中加入化合物1(4-AD，10.00g，1W)和四氢呋喃(35.60g，3.6W)、氮气保护下搅拌溶清。在乙炔气氛下向反应瓶中滴加4-AD-THF溶液，滴毕后于-10～10℃保温反应2～3小时。
保温反应结束后，TLC监测原料反应完全，滴加4mol/L稀盐酸淬灭反应，至反应液pH＜3，滴加过程中温度不超过20℃，滴加完毕，继续搅拌反应10～20分钟。
40℃以下减压浓缩反应液至无溶剂滴下，加入水(100.00g，10W)，降温至5～10℃，保温搅拌至少2小时，抽滤，滤饼用水(100.00g，10W)洗至中性，30～60℃真空干燥得化合物2，收率为98％。
第二步，催化水合反应：在氮气保护下向反应瓶中加入化合物2(10.00g，1W)、甲磺酸(20.00g，2W)、水(3.50g，0.35W)和甲醇(118.50g，11.9W)，20±5℃搅拌约0.5h，降温至0～10℃，加入硫酸铜(5.00g，0.5W)，升温至20±5℃搅拌10～20分钟，随后升温至25～55℃，保温搅拌3～5h，TLC监测反应结果。
反应结束后40℃减压浓缩除去溶剂，随后加入水(50.00g，5W)和醋酸乙酯(90.00g，9W)，冷却至20±5℃，搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃以下减压浓缩得化合物3，收率为95％。
第三步，氧化反应：在氮气保护下加入化合物3(10.00g，1W)、三氟甲磺酸(20.00g，2W)和丙酮(118.50g，11.9W)，20±5℃搅拌约0.5h，降温至-10～10℃，控制内温低于10℃滴加高锰酸钾溶液(高锰酸钾(15.00g，1.5W)，水(270.00g，27W))，-10～20℃搅拌0.5h～2h，TLC监测反应结果。
反应结束后滴加20％亚硫酸钾水溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，搅拌20～30分钟。过滤，40℃减压浓缩至无液体滴下，加入醋酸乙酯(90.00g，9W)，20±5℃搅拌20～30分钟，静置分层，分出有机相，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，40℃以下减压浓缩得化合物4，收率为93％。
第四步，缩酮反应：在氮气保护下向反应瓶加入四氢呋喃(53.40g，5.3W)、甲磺酸(0.28g，0.028W)和化合物4(10.00g，1W)，于20±5℃搅拌15～30分钟，降温至0～10℃滴加苯乙酮溶液(苯乙酮(17.00g，1.7W)，四氢呋喃(35.60g，3.6W))，滴毕后升温至10～40℃保温反应1～5h，TLC监测反应结果。
反应结束后40℃减压浓缩除去溶剂，加入醋酸乙酯(90.00g，9W)和水(50.00g，5W)，搅拌10～15分钟，静置分层，水相用醋酸乙酯(45.00g，4.5W)反萃一次，静置分层，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥(2.50g，0.25W)，减压浓缩得粗品。加入甲醇，回流溶清，降温出料，真空干燥得苯甲孕酮，收率为92％，HPLC含量为99.6％。
Claims (10)
1.一种苯甲孕酮中间体的制备方法，所述的中间体是指孕甾-4,16-二烯-3,20-二酮，其结构式如化合物3所示，其特征在于，所述的制备方法包括化合物2在酸的作用下与铜盐发生反应，在温度25～55℃下反应3～5h，完成催化水合反应，得到化合物3，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，化合物2与酸的重量比为1:0.9～1:2。
3.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的铜盐为醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种，化合物2与铜盐的重量比为1:0.15～1:0.5。
4.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种，化合物2与溶剂的重量比为1:5～1:11.9。
5.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物2与水的重量比为1:0.17～1:0.35。
6.一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以化合物1即4-AD为起始原料，经炔化反应制得化合物2；化合物2经催化水合反应制得化合物3；化合物3经氧化反应制得化合物4；化合物4经缩酮反应得到目标产物化合物5即苯甲孕酮，其中，所述的催化水合反应为在酸的催化下，化合物2与铜盐发生催化水合反应，在25～55℃下反应3～5h，得到化合物3，反应式如下：
7.根据权利要求6所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述的催化水合反应中所用酸为甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，化合物2与酸的重量比为1：0.9～1：2；铜盐为醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种，化合物2与铜盐的重量比为1：0.15～1：0.5；所用溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种，化合物2与溶剂的重量比为1：5～1：11.9；化合物2与水的重量比为1：0.17～1：0.35。
8.根据权利要求6所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述的炔化反应是指在乙炔气中将化合物1即4-AD的四氢呋喃溶液滴入炔钾溶液中发生炔化反应，得到化合物2，其中加入的碱为氢氧化钾，4-AD、乙醇、碱、四氢呋喃的重量比为1：0.8：2：8.1～1：1.6：4：12.5，反应式为：
9.根据权利要求6所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应是指化合物3在酸的作用下与氧化剂反应，氧化双键生成双羟基结构，得到化合物4，其中所用的酸为三氟甲磺酸，氧化剂为高锰酸钾，化合物3、酸、氧化剂的重量比为1：1：0.5～1：2：1.5，反应式为：
10.根据权利要求6所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述的缩酮反应是指化合物4在酸的作用下与苯乙酮发生缩酮反应，得到化合物5即苯甲孕酮，其中所用的酸为甲磺酸，化合物4与酸的重量比为1：0.014～1：0.028，反应式为：
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710495A (zh) * | 2013-12-14 | 2015-06-17 | 天津金耀集团有限公司 | 一种孕甾-16-烯-3,20-二酮甾体衍生物的制备方法 |
| CN106317154A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 制备17α‑羟基黄体酮的方法 |
-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710495A (zh) * | 2013-12-14 | 2015-06-17 | 天津金耀集团有限公司 | 一种孕甾-16-烯-3,20-二酮甾体衍生物的制备方法 |
| CN106317154A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 制备17α‑羟基黄体酮的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MOHAMMAD HASSAM等: "Copper-catalyzed Markovnikov hydration of alkynes", 《TETRAHEDRON》 * |
| PHILIP R. KYM等: "Progestin 16a,17a-Dioxolane Ketals as Molecular Probes for the Progesterone Receptor: Synthesis, Binding Affinity, and Photochemical Evaluation", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220225 |
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