CN116730810A - 医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗药物制备技术领域，且公开了一种医药中间体6‑甲氧基‑1‑萘满酮的合成方法，该医药中间体6‑甲氧基‑1‑萘满酮的合成方法，所进行的反应条件温和，催化剂用量少，反应选择性高，副产物少，反应专一；收率高，综合摩尔收率可以达到87.07％；升温溶解可以大大减少溶解水用量以减少废水量，加入TBAB作为相转移催化剂，确认反应结束后及时加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的高锰酸钾，避免更多的分解性杂质的生成，处理结束后粗品加入定量的异丙醇重结晶，得到纯度高的产品；反应结束后滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液可将过量的高锰酸钾淬灭，避免后处理过程中过量的高锰酸钾继续氧化产品造成的收率降低。
Description
技术领域
本发明涉及医疗药物制备技术领域，具体为一种医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法。
背景技术
甾体药物的发现及成功合成是近半个世纪以来医药工业取得的最引人注目的成就之一，甾体药物也成为仅次于抗生素的第二大类药物。自50年代墨西哥发现薯蓣皂素后，除某些特殊激素产品需从动物体中提炼外，绝大多数甾体药物都以薯蓣皂素为起始原料进行生产，薯蓣皂素及由此衍生的合成技术成为这一行业的主要技术。到了70年代中期，由于薯蓣皂素价格开始上涨，一些跨国医药企业转而研发新的甾体药物全合成方法；因此，以6-甲氧基-1-萘满酮为原料分别与甲基D环和乙基D环反应，进而通过多步化学合成可以制备出目前绝大多数的甾体药物。如：米非司酮、炔诺酮孕激素，螺内酯、依普利酮、米勃酮、诺龙、诺勃酮、左炔诺孕酮、地索高诺酮等。其中，甾体孕激素中13位乙基的化合物必须通过6-甲氧基-1-萘满酮与乙基D环全合成制备
但是在现有技术中，目前报道的现有的6-甲氧基-1-萘满酮合成技术通常存在反应选择性差，收率低，原料成本高，反应条件苛刻，工业化生产操作效率低等缺点，进而会影响产品实际的生产加工效率；鉴于此，我们提出了一种医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
S1、将2-萘酚和催化剂、助催化剂在溶剂中，在25—95℃，氢气压力0.2—3Mpa，转数500—5000rpm条件下反应生成5,6,7,8-四氢-2-萘酚，并在碱性条件下得以分离；
S2、将5,6,7,8-四氢-2-萘酚碱性水溶液在溶剂和相转移催化剂，在-5—35℃与甲基化试剂生成2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘；
S3、将2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘二氯甲烷溶液加入到硫酸水溶液中并加入相转移催化剂，在0—70℃控温快速滴加配制好的35—75℃的高锰酸钾水溶液；
S4、用还原剂淬灭分液制得6-甲氧基-1-萘满酮。
可选的，所述催化剂选自雷尼镍、活性炭负载Ni、三氧化二铝负载Ni、钯炭、铂炭、铷炭、铑炭、钌炭中的一种或多种。
可选的，所述助催化剂选自甲酸、冰醋酸、丙酸、丁酸、磷酸、三氯化铝、氯化锌中的一种或多种。
可选的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃锌中的一种或多种；所述催化剂、助催化剂和2-萘酚重量比为0.002—0.2:0.0001—0.2:1。
可选的，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种；相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、18-冠-6、苄基三乙基氯化铵(TEBA)中的一种或多种。
可选的，所述甲基化试剂选自碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或多种；所述甲基化试剂和5,6,7,8-四氢-2-萘酚摩尔比为0.9—10:1；所述相转移催化剂和5,6,7,8-四氢-2-萘酚重量比为0.005—0.5:1。
可选的，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、18-冠-6、苄基三乙基氯化铵(TEBA)中的一种或多种。
可选的，所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的一种或多种；所述相转移催化剂和2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘重量比为0.005—0.5:1；高锰酸钾、硫酸和2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘摩尔比为0.9—4:0.5—10:1。
与现有技术相比，本发明提供了一种医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，具备以下有益效果：
该医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，所进行的反应条件温和，催化剂用量少，反应选择性高，副产物少，反应专一；收率高，综合摩尔收率可以达到87.07％；升温溶解可以大大减少溶解水用量以减少废水量，加入TBAB作为相转移催化剂，确认反应结束后及时加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的高锰酸钾，避免更多的分解性杂质的生成，处理结束后粗品加入定量的异丙醇重结晶，得到纯度高的产品；反应结束后滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液可将过量的高锰酸钾淬灭，避免后处理过程中过量的高锰酸钾继续氧化产品造成的收率降低。
附图说明
图1为本发明的流程结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，本发明提供一种技术方案：一种医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：向1000ml高压釜中加入95％乙醇300ml，负载镍3g，2-萘酚150g，冰醋酸0.3g。控制内温75℃、氢气压力2.0MPa，搅拌反应11h，转数800～900rpm。反应后降温至25℃，静置0.5h，抽出上清液，过0.45微米滤膜。滤液浓缩后得混合液169g，GC含量87％(面积归一与外标含量基本一致，5,6,7,8-四氢-2-萘酚约147g，0.9537mol)，加入二氯甲烷300mL，降温至20℃，滴加10％氢氧化钠溶液436.9g(1.05eq)，滴加过程保持内温为20℃，滴完保温搅拌0.5h后静置，静置时间约1h，分层，分出下层有机相，中间乳浊相单独收集，上层水相采用150mL二氯甲烷分两次萃取，乳浊相用25mL水洗两次。水相合并待用，取样GC分析，含量98.6％。水相取样酸化后分离分析，真实5,6,7,8-四氢-2-萘酚重量为145.2g，0.942mol。
其中，采用活性炭负载Ni做催化剂，用冰醋酸做助催化试剂，进行2-萘酚的苯环氢化，活性炭负载Ni可以很好的选择性氢化苯环而很少的还原酚环，同时活性炭负载Ni用量少，较传统Ni不易燃操作更安全可靠。氢化所得的产品可以利用酚环的性质进行与杂质的分离，可以达到很好的分离效果。
氢化反应中的Ni催化剂可重复套用，再套用次数达7次后催化活性降低需延长反应时间原来才能转化完全，且产品选择性也降低，后续每次补加10％新的Ni催化剂可以达到与开始一致的同等催化效果。助催化剂冰醋酸的加入量不能低于主原料2-萘酚重量的0.2％，醋酸加入量过低会降低反应的选择性，加入量大于0.2％不影响；催化反应过程中反应釜中体积不宜大于反应釜总体积的65％，加料体积大于65％时反应转化率降低，反应时间延长。
氢化反应溶剂可以用甲醇、异丙醇替换；氢化反应中2-萘酚剩余量≥2％时，对后续反应有明显不利影响；氢化处理完毕后取样GC分析2-萘酚≤2％，异构体≤5％，即可投入下一步使用，高于此指标时，需要二氯甲烷再萃取一次。处理效果越好后续反应越理想。
步骤二：上步水相，加入二氯甲烷100mL，加入TBAB 1.5g，降温至20℃，滴加碳酸二甲酯(97g，1.077mol，1.1eq)，保持反应温度在20-25℃，滴加时间约为2小时，滴加完毕后保温2小时，GC跟踪无原料后，反应完毕，静置分液，水相用200mL二氯甲烷共萃取2次。合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用50ml清水洗一次，分相后直接进入下一步。取样GC分析含量为98.2％(与上一步分析结果一致)，该步反应按转换率100％计量，即5,6,7,8-四氢-2-甲氧基萘重量为158.92g。
值得注意的是，采用碳酸二甲酯做甲基化试剂，氢化后的产品可以与碳酸二甲酯定量反应，避免使用毒性较大的硫酸二甲酯，并直接在分相的二氯甲烷中进行甲基化反应，避免溶剂的浓缩以减少能耗，同时操作更加简便；甲基化反应温度高于30℃时，加速碳酸二甲酯分解，影响甲基化转化率。最终GC检测原料＞1％时，需要先检测反应液pH值，如果pH值＜12时，需要先补加氢氧化钠再补加碳酸二甲酯；如果pH值≥12时，直接补加碳酸二甲酯。
步骤三：高锰酸钾(185.8g，1.175mol，1.2eq)溶于水1021.9g中，45℃水浴下，搅拌2小时溶清(避光)，不要有固体剩余。
反应瓶中加入水185g，冷却至10℃，缓慢滴加浓硫酸185g，滴加完毕后继续降温至0℃后，加入上步有机相和TBAB 1.85g，搅拌至乳化。快速滴加高锰酸钾水溶液，放热，保持反应温度在40℃以下。滴加历时1小时。滴加完毕后35～40℃保温1小时，取样HPLC监控原料剩余0.97％。
此时反应液中有少量黑色固体颗粒悬浊，反应结束后降温至20℃，缓慢滴加少量亚硫酸氢钠饱和溶液(放热)，滴至黑色褪去反应液为淡黄色乳浊液，静置，分液，水相再用100mL二氯甲烷萃取1次。有机相合并后用50mL 10％亚硫酸氢钠洗，再用50mL水洗。浓缩得粗品195.3g，且粗品为淡黄色固体。
浓缩干中固体加入异丙醇200mL，加热至50℃溶解，溶清后降温至0℃下析出固体，然后缓慢升温至10℃搅拌打浆2小时，再降温至0℃搅拌打浆1小时，过滤，25mL冰异丙醇淋洗，40℃真空干燥3小时制得产品159.6g，0.8707mol，HPLC含量99.4％，异丙醇母液浓缩至干得21.68g。
上述采用高锰酸钾做氧化试剂，升温溶解可以大大减少溶解水用量以减少废水量，加入TBAB作为相转移催化剂，确认反应结束后及时加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的高锰酸钾，避免更多的分解性杂质的生成，处理结束后粗品加入定量的异丙醇重结晶，得到纯度高的产品。
高锰酸钾溶解时，温度低于45℃时，溶解度降低，不能溶清，温度过高会造成后续滴加反应升温剧烈，影响反应收率；反应结束后滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液可将过量的高锰酸钾淬灭，避免后处理过程中过量的高锰酸钾继续氧化产品造成的收率降低。
步骤四：制得6-甲氧基-1-萘满酮。
本实施例的反应路线如下：
在氧化反应过程中，中控原料＜1％即视为反应终点；纯化过程中异丙醇可用乙醇替换，但相同处理条件乙醇纯化收率较异丙醇低。
在异丙醇纯化处理过程中，降温至0℃以下析晶结束后再升温时温度高于10℃时间过长会导致纯化收率降低；异丙醇纯化处理过程中，过滤漂洗时需用冷的异丙醇漂洗，常温异丙醇漂洗会溶解产品导致纯化收率降低。
在异丙醇纯化处理过程中，分离产品时，离心较过滤效果好，产品纯度更高，相比较过滤，离心可提高产品收率3％左右。
上文一般性的对本发明做了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对于技术领域的一般技术人员是显而易见的。因此，在不脱离本发明思想精神的修改或改进，均在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：
S1、将2-萘酚和催化剂、助催化剂在溶剂中，在25—95℃，氢气压力0.2—3Mpa，转数500—5000rpm条件下反应生成5,6,7,8-四氢-2-萘酚，并在碱性条件下得以分离；
S2、将5,6,7,8-四氢-2-萘酚碱性水溶液在溶剂和相转移催化剂，在-5—35℃与甲基化试剂生成2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘；
S3、将2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘二氯甲烷溶液加入到硫酸水溶液中并加入相转移催化剂，在0—70℃控温快速滴加配制好的35—75℃的高锰酸钾水溶液；
S4、用还原剂淬灭分液制得6-甲氧基-1-萘满酮。
2.根据权利要求1所述的医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自雷尼镍、活性炭负载Ni、三氧化二铝负载Ni、钯炭、铂炭、铷炭、铑炭、钌炭中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述助催化剂选自甲酸、冰醋酸、丙酸、丁酸、磷酸、三氯化铝、氯化锌中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃锌中的一种或多种；所述催化剂、助催化剂和2-萘酚重量比为0.002—0.2:0.0001—0.2:1。
5.根据权利要求4所述的医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种；相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、18-冠-6、苄基三乙基氯化铵中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述甲基化试剂选自碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或多种；所述甲基化试剂和5,6,7,8-四氢-2-萘酚摩尔比为0.9—10:1；所述相转移催化剂和5,6,7,8-四氢-2-萘酚重量比为0.005—0.5:1。
7.根据权利要求1所述的医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、18-冠-6、苄基三乙基氯化铵中的一种或多种。
8.根据权利要求8所述的医药中间体6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的一种或多种；所述相转移催化剂和2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘重量比为0.005—0.5:1；高锰酸钾、硫酸和2-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘摩尔比为0.9—4:0.5—10:1。
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