CN106543034A

CN106543034A - 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法

Info

Publication number: CN106543034A
Application number: CN201610931925.7A
Authority: CN
Inventors: 樊超
Original assignee: Suzhou Hong Sen Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Suzhou Hong Sen Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2016-10-31
Filing date: 2016-10-31
Publication date: 2017-03-29

Abstract

本发明公开一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法，包括以下步骤：1）以7‑甲氧基‑3，4‑二氢萘乙腈为原料，以DDQ为催化剂，在卤代烷烃类溶剂中与通入的氧气发生氧化反应得到7‑甲氧基萘乙腈；2）将步骤1所得反应液进行萃取，洗涤，浓缩后，重结晶得到7‑甲氧基萘乙腈。本发明所述的7‑甲氧基萘乙腈合成方法成本较低，后处理方便，后处理污水较少，副产物为水，绿色环保。

Description

一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法。

背景技术

阿戈美拉汀作为褪黑激素结构类似物的第一个抗抑郁药，欧盟目前批准该药用于治疗成人抑郁症，是一种新型抗抑郁药，是褪黑素受体激动剂和5-T2受体拮抗剂，在中枢神经系统中有活性，主要用于褪黑激素系统疾病的治疗，也用于睡眠紊乱、即调节睡眠觉醒周期，可在晚间调节患者的睡眠结构，增进睡眠。在治疗严重的抑郁性障碍患者中，阿戈美拉汀显示出良好的临床应用效果。

阿戈美拉丁的一种合成路线如下：

其中，化合物（B）7-甲氧基萘乙腈为合成阿戈美拉汀重要中间体。

现有技术中，化合物（A）7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈可经钯碳催化，以甲基丙烯酸烯丙酯作为氢受体，芳构化为7-甲氧基萘乙腈（EP1564202）。但该现有技术中用到了大量的贵金属钯和丙烯酸烯丙酯，由于金属钯非常昂贵，产品成本较高，并且有毒的丙烯酸烯丙酯也给环境带来污染。

中国医药工业杂志 2008，39(3) pp 161-163报道了用DDQ脱氢芳构化成7-甲氧基萘乙腈的方法，这种方法使用了化学计量的DDQ，不仅成本较高，而且由于DDQ还原产物成黑色，大量的黑色还原产物在反应液中导致后处理无法萃取分层，增加了反应后处理的难度，同时大量黑色废水也增加了环保压力。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法，该方法利用氧气作为氧化剂，催化量的DDQ作为媒介将化合物7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈氧化脱氢成7-甲氧基萘乙腈，本发明的主要副产物为水，非常绿色环保。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法，包括如下步骤：

（1）以7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈为原料，以DDQ为催化剂，在卤代烷烃类溶剂中与通入的氧气发生氧化反应得到7-甲氧基萘乙腈；

（2）将步骤1所得反应液进行萃取，洗涤，浓缩后，重结晶得到7-甲氧基萘乙腈。

上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，步骤1所述的卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。

上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，步骤1所述的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈与DDQ添加量的摩尔比为1：0.05~0.2，在该用量范围内，反应能够有效的进行，这不仅减少了成本，而且因为DDQ用量较小，使得其加氢后的黑色产物较少，反应后处理时萃取容易分层，污水较少，更为环保。其中优选的摩尔比范围为1：0.05~0.1，最优选为1：0.1。

上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，步骤1所述的通入的氧气，其压强为1~3 kPa。在该操作条件下，反应比较温和，不会因为高压造成安全隐患，且压强过高容易产生其他副反应，导致产品纯度下降。压强过低，反应时间延长且容易原料反应不完全。其中优选的氧气压强范围为1~2 kPa，最优选为2 kPa。

上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，步骤1所述的氧化反应在室温下搅拌进行

上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，步骤1所述的氧化反应时间为4~8 h，优选的反应时间为5~7 h，最优选为6 h。

上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，步骤2所述的萃取过程为采用饱和碳酸氢钠溶液和水作为洗涤剂，取有机层。

上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，步骤2所述的重结晶过程为采用乙醇-水溶液重结晶，乙醇-水溶液的浓度为（体积比）：40:60~60:40。该重结晶方式，能够有效除去反应中的有机杂质和水溶性杂质，此重结晶溶剂重结晶出来的产物纯度较高，收率较高。

其中氧化脱氢机理如附图1所示：

采用上述技术方案，本发明得到了一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法，与现有技术相比，本发明所述合成方法中只使用催化量的DDQ作为氧化脱氢媒介，成本较低，且反应中产生的DDQ黑色还原产物较少，降低了反应后处理的难度，反应中后处理污水较少，更加绿色环保。

附图说明

图1为本发明合成7-甲氧基萘乙腈的反应过程示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。

实施例1

在250毫升压力锅内加入100毫升二氯甲烷，10克（0.05摩尔）的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈，1.15克DDQ（0.005摩尔），通入2 kPa压强的氧气，室温下搅拌反应约6小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入50毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用50毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用乙醇-水（体积比）50:50重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈9.4克，纯度99.2%，收率95%。对产物进行核磁分析，得到氢谱1HNMR(CDCl3): 3.95（s,3H），4.05（s,2H），7.06（d,1H），7.20~7.81（m,5H）。

实施例2

在500毫升压力锅内加入150毫升二氯甲烷，19.9克（0.1摩尔）的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈，1.15克DDQ（0.005摩尔），通入2 kPa压强的氧气，室温下搅拌反应约6小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用100毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用乙醇-水（体积比）40:60重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈17.7克，纯度98.5%，收率90%。

实施例3

在500毫升压力锅内加入200毫升二氯乙烷，19.9克（0.1摩尔）的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈，2.3克DDQ（0.01摩尔），通入3 kPa压强的氧气，室温下搅拌反应约4小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用100毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用乙醇-水（体积比）60:40重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈17.5克，纯度98%，收率89%。

实施例4

在1000毫升压力锅内加入500毫升二氯甲烷，40克（0.2摩尔）的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈，2.3克DDQ（0.01摩尔），通入3 kPa压强的氧气，室温下搅拌反应约5小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用200毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用乙醇-水（体积比）50:50重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈35.8克，纯度97.8%，收率91%。

实施例5

在500毫升压力锅内加入150毫升三氯甲烷，19.9克（0.1摩尔）的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈，3.45克DDQ（0.015摩尔），通入1 kPa压强的氧气，室温下搅拌反应约8小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用100毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用乙醇-水（体积比）60:40重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈17.9克，纯度98.5%，收率91%。

实施例6

在500毫升压力锅内加入150毫升二氯乙烷，19.9克（0.1摩尔）的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈，4.6克DDQ（0.02摩尔），通入2 kPa压强的氧气，室温下搅拌反应约7小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用100毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用乙醇-水（体积比）50:50重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈17.7克，纯度97.8%，收率90%。

实施例7

在500毫升压力锅内加入150毫升二氯乙烷，19.9克（0.1摩尔）的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈，1.61克DDQ（0.007摩尔），通入1 kPa压强的氧气，室温下搅拌反应约8小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用100毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用乙醇-水（体积比）50:40重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈17.9克，纯度96.6 %，收率91%。

Claims

1.一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：所述的卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。

3.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：步骤1中所述的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈与所述的DDQ添加量的摩尔比为1：0.05~0.2，优选的摩尔比为1：0.05~0.1，最优选择为1：0.1。

4.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：步骤1中所述的通入的氧气，其压强为1~3 kPa，优选的压强为1~2kPa，最优选择为2 kPa。

5.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：步骤1中所述的氧化反应在室温下搅拌进行，反应时间为4~8 h，优选的反应时间为5~7 h，最优选择为6 h。

6.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：步骤2中所述的萃取过程为采用饱和碳酸氢钠溶液和水作为洗涤液，取有机层。

7.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：步骤2中所述的重结晶过程为采用乙醇-水溶液重结晶。

8.根据权利要求7所述的乙醇-水溶液，其浓度为（体积比）：40:60~60:40，优选的浓度为（体积比）40:60~50:50，最优选择为（体积比）50:50。

9.根据权利要求1所述合成7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征是：包括如下步骤：

将7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈溶解于二氯甲烷溶剂中，形成浓度为0.5 mol/L的溶液，于其中加入DDQ，使得7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈与DDQ的摩尔比为1：0.1，并在溶液中通入压强为2 kPa的氧气，于室温条件下搅拌反应6 h，反应停止后，将反应液倒入相当于原溶液体积50%的饱和碳酸氢钠溶液中萃取洗涤，再将有机层用相当于原溶液体积50%的纯水洗涤，之后浓缩有机层，将残余物用乙醇-水（体积比）50:50重结晶，得到产物7-甲氧基萘乙腈。