CN107162933A - 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法，以7‑甲氧基‑3，4‑二氢萘乙腈为原料，以二氯二氰基苯醌为催化剂，在卤代烷烃溶剂中与氧气发生氧化反应得到中间体7‑甲氧基萘乙腈。其方法简洁，生产成本低，并且反应整体收率高，产品质量好，绿色环保，便于工业化生产，具有很大的推广意义。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法。
背景技术
阿戈美拉汀作为褪黑激素结构类似物的第一个抗抑郁药，欧盟目前批准该药用于治疗成人抑郁症，是一种新型抗抑郁药，是褪黑素受体激动剂和5-T2受体拮抗剂，在中枢神经系统中有活性，主要用于褪黑激素系统疾病的治疗，也用于睡眠紊乱、即调节睡眠觉醒周期，可在晚间调节患者的睡眠结构，增进睡眠。在治疗严重的抑郁性障碍患者中，阿戈美拉汀显示出良好的临床应用效果。
现有技术中，如图1所示，欧洲专利EP1564202公开的一种阿戈美拉丁（C）的合成路线，其中，化合物（B）7-甲氧基萘乙腈为合成阿戈美拉汀重要中间体。已有文献报道的阿戈美拉丁合成中化合物（B）7-甲氧基萘乙腈的合成。化合物（A）可经钯碳催化，甲基丙烯酸烯丙酯酯作为氢受体，芳构化为7-甲氧基萘乙腈。但该专利技术中用到了大量的贵金属钯和丙烯酸烯丙酯，因为金属钯非常昂贵，导致产品成本较高。
此外，如图1所示，中国医药工业杂志 2008，39(3) pp 161-163报道了用二氯二氰基苯醌（DDQ）脱氢芳构化成7-甲氧基萘乙腈的方法，这种方法使用了化学计量的DDQ，不仅成本较高，而且由于DDQ还原产物成黑色，大量的黑色还原产物在反应液中导致后处理无法萃取分层，且大量黑色废水也增加了环保压力。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，生产成本低，产品收率高、质量好，绿色环保,便于工业化生产等优点。
技术方案：本发明提供了一种合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，以7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈为原料，以二氯二氰基苯醌为催化剂，在卤代烷烃溶剂中与氧气发生氧化反应得到中间体7-甲氧基萘乙腈。本发明所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，方法简洁，生产成本低，只需要催化量的DDQ作为媒介将7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈氧化脱氢成7-甲氧基萘乙腈，并且反应整体收率高。其中氧化脱氢机理如图2所示，利用氧气作为氧化剂，主要副产物为水，非常绿色环保，具有很大的推广意义。
具体的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，包括以下步骤：
1）将7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈、二氯二氰基苯醌和卤代烷烃溶剂加入反应装置中；
2）通入氧气，氧化反应4-8h；
3）将反应液进行萃取，浓缩后，重结晶得-甲氧基萘乙腈。
室温条件下进行反应，反应条件温和，操作简单，应用成本低，适合大规模工业应用。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，所述的卤代烷烃溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或二氯乙烷。所述的卤代烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等。优选二氯甲烷。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，所述催化剂二氯二氰基苯醌的用量为7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈的0.05-0.2当量。在该用量范围内，能够有效的促进反应的进行，不仅减少了成本，而且因为DDQ还原后的黑色产物较少，反应后处理时萃取容易分层，污水较少，比较环保。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，氧气的通入压力为1-3kPa。在该操作条件下，反应比较温和，不会因为高压造成安全隐患，且压力过高容易产生其他副反应，导致产品纯度下降。压力过低，反应时间延长且容易原料反应不完全。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，重结晶为重结晶溶剂为乙醇-水溶液。该重结晶方式，能够有效除去反应中的有机杂质和水溶性杂质，此重结晶溶剂重结晶出来的产物纯度较高，含量较高。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，重结晶为重结晶溶剂为乙醇：水=4:1-5:1。比例合理，使用方便，应用成本低。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步骤3）萃取前，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中洗涤。应用方便，使萃取完全。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步骤3）萃取后，有机层再用水洗涤。最终产品纯度高。
进一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，所述水为纯净水。原料易得，应用成本低。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，方法简洁，与已有的传统工艺相比，本发明所述合成方法中只使用催化量的DDQ作为氧化脱氢媒介，所以成本较低，且反应中产生的DDQ黑色还原产物较少，后处理简单方便，反应中后处理污水较少，更加绿色环保，并且反应整体收率高，产品质量也相对稳定，具有很高的推广价值。
附图说明
图1为现有技术所述7-甲氧基萘乙腈和阿戈美拉汀的合成路线图；
图2为本发明所述7-甲氧基萘乙腈的合成路线图。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
如图2所示合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法。在500毫升压力锅内加入150毫升二氯甲烷，19.9克（0.1摩尔）的7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈，1.15克DDQ（0.005摩尔），通入2kPa压力的氧气，室温下搅拌反应约5小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用100毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用50ml乙醇-水=4:1重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈18.3克，纯度98.5%，收率93%。
实施例2
如图2所示合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法。在500毫升压力锅内加入200毫升二氯乙烷，19.9克（0.1摩尔）的7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈，2.3克DDQ（0.01摩尔），通入3kPa压力的氧气，室温下搅拌反应约4小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用100毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用60ml乙醇-水=5:1重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈17.5克，纯度98%，收率89%。
实施例3
如图2所示合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法。在250毫升压力锅内加入100毫升二氯甲烷，10克（0.05摩尔）的7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈，2.3克DDQ（0.01摩尔），通入1kPa压力的氧气，室温下搅拌反应约6小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入50毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用50毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用30ml乙醇-水=4:1重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈9克，纯度98.2%，收率91%。
实施例4
如图2所示合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法。在1000毫升压力锅内加入500毫升二氯甲烷，40克（0.2摩尔）的7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈，2.3克DDQ（0.01摩尔），通入3kpa压力的氧气，室温下搅拌反应约8小时，反应不进一步吸收氧，反应停止，将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤，有机层再用200毫升水洗涤，浓缩有机层，残余物用100ml乙醇-水=4:1重结晶，得产物7-甲氧基萘乙腈35.8克，纯度97.8%，收率91%
以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：以7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈为原料，以二氯二氰基苯醌为催化剂，在卤代烷烃溶剂中与氧气发生氧化反应得到中间体7-甲氧基萘乙腈。
2.根据权利要求1所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈、二氯二氰基苯醌和卤代烷烃溶剂加入反应装置中；
2）通入氧气，氧化反应4-8h；
3）将反应液进行萃取，浓缩后，重结晶得-甲氧基萘乙腈。
3.根据权利要求1或2所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：所述的卤代烷烃溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或二氯乙烷。
4.根据权利要求1或2所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：所述催化剂二氯二氰基苯醌的用量为7-甲氧基-3，4-二氢萘乙腈的0.05-0.2当量。
5.根据权利要求2所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：氧气的通入压力为1-3kPa。
6.根据权利要求2所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：重结晶为重结晶溶剂为乙醇-水溶液。
7.根据权利要求6所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：重结晶为重结晶溶剂为乙醇：水=4:1-5:1。
8.根据权利要求2所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：所述步骤3）萃取前，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中洗涤。
9.根据权利要求2所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：所述步骤3）萃取后，有机层再用水洗涤。
10.根据权利要求6或7或9所述的合成阿戈美拉汀重要中间体7-甲氧基萘乙腈的方法，其特征在于：所述水为纯净水。
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| CN (1) | CN107162933A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11814358B2 (en) | 2020-08-12 | 2023-11-14 | Upl Limited | Process for the preparation of 4-amino-N-tert-butyl-4,5-dihydro-3-isopropyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazole-1-carboxamide (Amicarbazone) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| KR101179173B1 (ko) * | 2007-08-03 | 2012-09-03 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | （7?메톡시?1?나프틸）아세토니트릴의 합성 방법 및 아고멜라틴의 합성에서의 적용 |
| CN106543034A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-03-29 | 苏州弘森药业股份有限公司 | 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| KR101179173B1 (ko) * | 2007-08-03 | 2012-09-03 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | （7?메톡시?1?나프틸）아세토니트릴의 합성 방법 및 아고멜라틴의 합성에서의 적용 |
| CN106543034A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-03-29 | 苏州弘森药业股份有限公司 | 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 唐家邓等: "阿戈美拉汀的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11814358B2 (en) | 2020-08-12 | 2023-11-14 | Upl Limited | Process for the preparation of 4-amino-N-tert-butyl-4,5-dihydro-3-isopropyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazole-1-carboxamide (Amicarbazone) |
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