CN111574386B - 一种氧代乙胺化合物的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氧代乙胺化合物的纯化方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将氧代乙胺化合物，经过成盐、萃取、游离、再萃取得到高纯度的该化合物。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种氧代乙胺化合物的纯化方法。
背景技术
Xofluza(BaloxavirMarvoxil)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。
BaloxavirMarvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：
专利WO2017221869公开了并环化合物的制备方法，具体如下：
在此路线中存在中间化合物C，如下式所示：
该化合物C是合成目标产物的必须中间体，化合物C的纯度与后续反应结果存在很大的关联；上述现有技术公开的方法存在如下缺陷：
1.化合物C水溶性很好，处理需加入水，得到的是化合物C的四氢呋喃溶液，并没能分离出纯品；
2.因无法分离化合物C，致使化合物D纯度低；
3.因无法分离化合物C，致使化合物E转化率低，且呈黑色泥状，导致析晶困难。
因此，为了更高效的制备和获得更高纯度的化合物C，降低生产成本，本发明提出了一种化合物C的纯化方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种化合物C的纯化方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备化合物C的方法，包括以下步骤：
a)将碱试剂和乙醇胺混合，升温；
b)往步骤a)中的加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌反应；
c)反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液。
根据本发明的一些实施例，所述的制备中间体化合物C的方法，步骤a)中所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔戊醇钠、氢氧化锂或氢化钠中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的制备中间体化合物C的方法，步骤a)中所述的升温的温度为80℃～150℃。
根据本发明的一些实施例，所述的制备中间体化合物C的方法，其反应方程式如下所示：
根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种化合物C的纯化方法，包括以下步骤：
(1)化合物C的二氯甲烷溶液与酸混合，搅拌；
(2)往步骤(1)中加入晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；
(3)将步骤(2)得到的滤饼用水溶清，与碱的水溶液混合，室温下搅拌；
(4)往步骤(3)中加入二氯甲烷，萃取，合并有机相，除去溶剂，得到化合物C。
根据本发明的一些实施例，所述的化合物C的纯化方法中，步骤(1)中所述的酸为乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、乙二酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的化合物C的纯化方法中，步骤(2)中所述的晶种为化合物C与步骤(1)中所述的酸形成的盐的晶种。
根据本发明的一些实施例，所述的化合物C的纯化方法中，步骤(2)中所述的控温搅拌的温度为-20℃～20℃。
根据本发明的一些实施例，所述的化合物C的纯化方法中，步骤(2)中所述的晶种与化合物C的质量比为0.5％～5.0％。
根据本发明的一些实施例，所述的化合物C的纯化方法中，步骤(3)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或甲醇钠中的至少一种。
在一些实施方式中，一种前述的化合物C的纯化方法，包括：将碱试剂和乙醇胺混合，升温；然后加入2-氯乙醛缩二甲醇，搅拌反应；反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液；将所得化合物C的二氯甲烷溶液与酸混合，搅拌；再加入化合物C与酸形成的盐的晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；将所得滤饼用水溶清，与碱的水溶液混合，室温下搅拌；加入二氯甲烷，萃取，合并有机相，除去溶剂，得到化合物C；其中，所述碱试剂为氢氧化钾、或氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔戊醇钠、氢氧化锂或氢化钠中的至少一种；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或甲醇钠中的至少一种，所述酸为乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、乙二酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸中的至少一种。
在一些实施方式中，一种前述的化合物C的纯化方法，包括：将氢氧化钾和乙醇胺混合，升温至80℃～150℃；然后加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌反应；反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液；将所得化合物C的二氯甲烷溶液与酸混合，搅拌；再加入化合物C与酸形成的盐的晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；将所得滤饼用水溶清，与碱的水溶液混合，室温下搅拌；加入二氯甲烷，萃取，合并有机相，除去溶剂，得到化合物C；其中，所述的酸为乙酸，丙酸，柠檬酸，乙二酸，磷酸中的至少一种，所述碱为氢氧化钠和乙醇钠中的至少一种。
在一些实施方式中，一种前述的化合物C的纯化方法，包括：将氢氧化钾和乙醇胺混合，升温至80℃～150℃；然后加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌反应；反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液；将所得化合物C的二氯甲烷溶液与乙酸混合，搅拌；再加入化合物C与乙酸形成的盐的晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；将所得滤饼用水溶清，与氢氧化钠的水溶液混合，室温下搅拌；加入二氯甲烷，萃取，合并有机相，除去溶剂，得到化合物C。
在一些实施方式中，一种前述的化合物C的纯化方法，包括：将氢氧化钾和乙醇胺混合，升温至100℃；然后加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌反应；反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液；将所得化合物C的二氯甲烷溶液与乙酸混合，搅拌；再加入化合物C与乙酸形成的盐的晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；将所得滤饼用水溶清，与氢氧化钠的水溶液混合，室温下搅拌；加入二氯甲烷，萃取，合并有机相，除去溶剂，得到化合物C。
术语定义
本说明书中“g”指克。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
实施例1化合物C的制备
向1000mL四口瓶中加入氢氧化钾20.2g和乙醇胺24.5g，升温至100℃；加如2-氯乙醛缩二甲醇10.0g；保温反应10小时。降至室温，加入70mL水溶清，待降至室温后用二氯甲烷萃取备用。
实施例2化合物C的纯化
往按照实施例1方法得到的二氯甲烷溶液加入2.7g丙酸，搅拌中加入0.05g化合物C的丙酸盐的晶种。保温0℃搅拌2h，过滤，滤饼转移至500ml单口瓶，用30mL水溶清并降至10℃，往里面加入15g 30％氢氧化钠水溶液，升至室温搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相蒸馏得6.3g化合物7，纯度99.5％。
实施例3化合物C的纯化
往按照实施例1方法得到的二氯甲烷溶液加入2.7g乙酸，搅拌中加入0.05g化合物C的乙酸盐的晶种。保温0℃搅拌2h，过滤，滤饼转移至500ml单口瓶，用30mL水溶清并降至10℃，往里面加入15g 30％氢氧化钠水溶液，升至室温搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相蒸馏得6.9g化合物7，纯度99.7％。
实施例4化合物C的纯化
往按照实施例1方法得到的二氯甲烷溶液加入3.5g柠檬酸，搅拌中加入0.05g化合物C的柠檬酸盐的晶种。保温0℃搅拌2h，过滤，滤饼转移至500ml单口瓶，用30mL水溶清并降至10℃，往里面加入15g30％氢氧化钠水溶液，升至室温搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相蒸馏得7.0g化合物7，纯度99.6％。
实施例5化合物C的纯化
往按照实施例1方法得到的二氯甲烷溶液加入2.7g乙酸，搅拌中加入0.05g化合物C的乙酸盐的晶种。保温0℃搅拌2h，过滤，滤饼转移至500ml单口瓶，用30mL水溶清并降至10℃，往里面加入15g 30％乙醇钠水溶液，升至室温搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相蒸馏得7.1g化合物7，纯度99.6％。
实施例6化合物C的纯化
往按照实施例1方法得到的二氯甲烷溶液加入2.02g乙二酸，搅拌中加入0.05g化合物C的乙二酸盐的晶种。保温0℃搅拌2h，过滤，滤饼转移至500ml单口瓶，用30mL水溶清并降至10℃，往里面加入15g 30％乙醇钠水溶液，升至室温搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相蒸馏得7.0g化合物7，纯度99.6％。
实施例7化合物C的纯化
往按照实施例1方法得到的二氯甲烷溶液加入5.21g 85％磷酸，搅拌中加入0.05g化合物C的磷酸盐的晶种。保温0℃搅拌2h，过滤，滤饼转移至500ml单口瓶，用30mL水溶清并降至10℃，往里面加入15g 30％乙醇钠水溶液，升至室温搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相蒸馏得7.1g化合物7，纯度99.6％。
化合物C：
MS:[M+1]＝150.1，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝5.2Hz,1H),3.51(t,J＝5.3Hz,4H),3.38(d,J＝3.9Hz,6H),2.85(t,J＝5.2Hz,2H),1.28(dd,J＝47.5,25.0Hz,2H)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.一种化合物C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将碱试剂和乙醇胺混合，升温；所述碱试剂为氢氧化钾或氢氧化钠；
b)往步骤a)中加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌反应；
c)反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液；
还包括化合物C的纯化方法，其包括：
(1)化合物C的二氯甲烷溶液与酸混合，搅拌；所述的酸为乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、乙二酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸中的至少一种；
(2)往步骤(1)中加入晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；
(3)将步骤(2)得到的滤饼用水溶清，与碱的水溶液混合，室温下搅拌；
(4)往步骤(3)中加入二氯甲烷，萃取，合并有机相，除去溶剂，得到化合物C；化合物C的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的控温搅拌的温度为-20℃～20℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的晶种为化合物C与酸形成的盐的晶种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的晶种与化合物C的质量比为0.5％～5.0％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或甲醇钠中的至少一种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述的升温的温度为80℃～150℃。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将氢氧化钾和乙醇胺混合，升温至80℃～150℃，然后加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌反应；反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液；将所得化合物C的二氯甲烷溶液与酸混合，搅拌；再加入化合物C与酸形成的盐的晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；将所得滤饼用水溶清，与碱的水溶液混合，室温下搅拌；加入二氯甲烷，萃取，合并有机相，除去溶剂，得到化合物C；其中，所述的酸为乙酸，丙酸，柠檬酸，乙二酸，磷酸中的至少一种，所述碱为氢氧化钠和乙醇钠中的至少一种。
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| 信颖等.《有机化学》.华中科技大学出版社,2011,256-257. * |
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