CN107216353A - 一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法，具体步骤是：将头孢洛林酯咪唑盐粗品加入水和乙腈组成的混合溶剂中，搅拌溶解，之后缓慢滴加无水乙醇，搅拌析晶，然后降温继续析晶，过滤，所得滤饼干燥即得精制品。本发明的精制方法能有效除去头孢洛林酯咪唑盐中的杂质，从而显著提高其液相纯度和有效成分含量，使头孢洛林酯咪唑盐精制品的纯度达到99％以上，在纯度提高的前提下，收率未有明显影响，同时保证了高纯度和高收率。本发明工艺简单、收率较高、成本较低，放大生产后无放大效应，特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种精制方法，具体涉及一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法。属于医药技术领域。
背景技术
头孢洛林酯，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和软组织感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致感染。其化学名称为4-[2-[[(6R,7R)-2-羧酸-7-[[(2Z)-2-乙氧基亚氨基-2-[5-磷酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶内盐醋酸溶剂化一水合物，化学结构式如下：
目前制备头孢洛林酯主要有以下两种方法：
方法一：中国专利CN01816095.6公开了以2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基冰醋酸为起始原料，经酰化反应生成2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氯，然后与7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸化物反应生成3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-7β-[2-(5-磷酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐，然后过SP-207树脂柱，得到其羧酸，再与醋酸和水结晶得到头孢洛林酯产品，收率22.5％。该制备方法采用过SP-207树脂柱精制纯化头孢洛林酯二钠盐之后再制备头孢洛林酯，工艺繁琐，收率较低，生产操作困难。
方法二：中国专利申请CN104718216A中以7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸化物为起始原料，与2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氯发生反应，再与咪唑发生反应，生成了头孢洛林酯咪唑盐，再与醋酸和水结晶得到头孢洛林酯产品，所得头孢洛林酯产品纯度为97.6％。其中公开的头孢洛林酯咪唑盐是头孢洛林酯的一种重要的中间体，通过该中间体可一步直接转化为头孢洛林酯产品，其化学结构如下：
头孢洛林酯咪唑盐的纯度直接影响头孢洛林酯的纯度，高纯度的头孢洛林酯咪唑盐能够高效制备高纯度的头孢洛林酯。但是现有文献中尚未公开头孢洛林酯咪唑盐的精制方法，中国专利申请CN104718216A中使用头孢洛林酯咪唑盐粗品制备出头孢洛林酯纯度仅为97.6％，收率为63.9％。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法，具体步骤是：将头孢洛林酯咪唑盐粗品加入水和乙腈组成的混合溶剂中，搅拌溶解，之后缓慢滴加无水乙醇，搅拌析晶，然后降温继续析晶，过滤，所得滤饼干燥即得精制品；其中，头孢洛林酯咪唑盐粗品、水、乙腈和无水乙醇的质量体积比为1g：3mL：3mL：6～7mL，所述头孢洛林酯咪唑盐的结构式如下：
优选的，滴加无水乙醇以及随后的搅拌析晶过程中控制温度为15～20℃，该阶段的析晶时间为1～2小时。
优选的，降温析晶的温度为0～5℃，析晶时间为2～3小时。
进一步优选的，降温析晶为搅拌析晶。
优选的，过滤后所得滤饼用无水乙醇洗涤，头孢洛林酯粗品与洗涤用无水乙醇的质量体积比为1g：2mL。
优选的，所述干燥为20℃减压干燥。
利用上述精制方法制备得到的头孢洛林酯咪唑盐精制品在制备头孢洛林酯中的应用。
本发明的工作原理：
基于对头孢洛林酯咪唑盐的性质研究，其易溶于水而几乎不溶于乙腈、乙醇、异丙醇等有机溶剂，先用水溶解粗品，结合滴加有机溶剂析晶，通过溶剂筛选发现，采用水/乙腈/无水乙醇体系所得精制品纯度较高，并且收率较高，最终确定精制体系为水-乙腈-无水乙醇。
将头孢洛林酯咪唑盐粗品利用水-乙腈-乙醇体系重结晶纯化，得到高纯度的精制品(纯度可达99.4％)，再利用精制品与冰醋酸和水结晶，从而得到高纯度的头孢洛林酯产品，纯度可达99.4％。粗品经精制和反应生成头孢洛林酯产品总收率61.6％，与中国专利申请CN104718216A中收率相比未有明显降低。
本发明的有益效果：
本发明的精制方法能有效除去头孢洛林酯咪唑盐中的杂质，从而显著提高其液相纯度和有效成分含量，使头孢洛林酯咪唑盐精制品的纯度达到99％以上，在纯度提高的前提下，收率未有明显影响，同时保证了高纯度和高收率。本发明工艺简单、收率较高、成本较低，放大生产后无放大效应，特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明涉及的头孢洛林酯咪唑盐粗品均按照专利CN104718216A中的方法制备得到。
实施例1：
将5g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15mL水和15mL乙腈中，搅拌溶解，控温15℃，将30mL无水乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，于15℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL无水乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.1g精制品，质量收率82.0％，纯度99.4％。
实施例2：
将5g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15mL水和15mL乙腈中，搅拌溶解，控温15℃，将35mL乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，于15℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.1g精制品，质量收率82.0％。纯度99.2％。
实施例3：
将50g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入150mL水和150mL乙腈中，搅拌溶解，控温20℃，将300mL无水乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温20℃，于20℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1h左右后，降温至0℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用100mL乙醇洗，于20℃真空干燥，得到40.0g精制品，质量收率80.0％，纯度99.4％。
将所得40.0g头孢洛林酯咪唑盐精制品加入反应瓶中，向瓶中加入92mL水和162mL冰醋酸，搅拌溶解，向溶液中加入3.15g活性炭，搅拌5分钟，过滤除去活性炭，用21mL水洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，向溶液中加入16.5mL2.5mol/L硫酸，室温搅拌2小时，有晶体析出，将溶液冰水浴降温至0℃继续搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用300mL冰醋酸/水(两者体积比为1：1)洗，用160mL冰醋酸/水(两者体积比为1：4)洗，用160mL无水乙醇/冰醋酸(两者体积比为1：1)洗，真空干燥，得到30.8g头孢洛林酯，以头孢洛林酯咪唑盐精制品计质量收率为77.0％，纯度99.4％。
以头孢洛林酯咪唑盐粗品计质量收率为61.6％。
本发明所得头孢洛林酯精制品与中国专利申请CN104718216A得到的产品收率和纯度数据如表1所示，其中的收率为头孢洛林酯咪唑盐粗品制备得头孢洛林酯整个步骤的总收率，纯度为最终获得头孢洛林酯的纯度。
表1.纯度和收率比较
| 实施例3 | 中国专利申请CN104718216A | |
| 纯度 | 99.4％ | 97.6％ |
| 收率 | 61.6％ | 63.9％ |
通过表1可以看出，头孢洛林酯咪唑盐精制品制备得到的头孢洛林酯纯度较高，为99.4％，而头孢洛林酯咪唑盐粗品直接制备得到的头孢洛林酯产品纯度较低，仅为97.6％；精制后总收率与未精制的收率略有下降，但是下降不明显，一般增加精制步骤后，会明显影响产品收率，但是在本发明中，产品纯度的提高并未对产品收率带来明显损失，同时保证了高收率和高纯度。
实施例4：
将500g头孢洛林酯咪唑盐粗品加1.5L水和1.5L乙腈中，搅拌溶解，控温20℃，将3.5L无水乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温20℃，于17℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至5℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用1L乙醇洗，于20℃真空干燥，得到410g精制品，收率82.0％。纯度99.2％。
实施例5：
将5kg头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15L水和15L乙腈中，搅拌溶解，控温15℃，将30L无水乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，于15℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌2小时左右后，降温至5℃搅拌3小时左右，过滤，滤饼用10L乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.05kg精制品，收率81.0％。纯度99.3％。
实施例6：
将50kg头孢洛林酯咪唑盐粗品加入150kg水和118.5kg乙腈中，搅拌溶解，控温18℃，将237kg无水乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温18℃，于18℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌2小时左右后，降温至2℃搅拌3小时左右，过滤，滤饼用79kg乙醇洗，于20℃真空干燥，得到40.6kg精制品，收率81.2％。纯度99.3％。
对比例1
将5g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15mL水中，搅拌溶解，控温15℃，将45mL乙腈缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，于15℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL乙腈洗，于20℃真空干燥，得到3.1g精制品，质量收率62.0％，纯度99.5％。
对比例2
将5g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15mL水中，搅拌溶解，控温15℃，将45mL乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，于15℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL乙醇洗，于20℃真空干燥，得到3.9g精制品，质量收率78.0％，纯度98.8％。
对比例3
将5g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15mL水中，搅拌溶解，控温15℃，将45mL异丙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，滴加过程中溶液中有油状物产生，随着滴加异丙醇，油状物增多成团，未能析出晶体。
通过不同溶剂体系精制的纯度和收率情况见表2。
表2.不同溶剂体系的精制效果比较
| 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 实施例1 | |
| 精制溶剂 | 水/乙腈 | 水/乙醇 | 水/异丙醇 | 水/乙腈/无水乙醇 |
| 纯度 | 99.5％ | 98.8％ | / | 99.4％ |
| 收率 | 62.0％ | 78.0％ | / | 82.0％ |
从表2中可以看出，虽然水/乙腈体系(对比例1)所得精制品纯度较高，但是收率较低，而水/乙醇体系(对比例2)所得精制品纯度较低，使用水/异丙醇体系(对比例3)未能析出晶体，只得到油状物，使用水/乙腈/乙醇体系(实施例1)所得精制品纯度较高，并且收率较高，最终确定精制体系为水/乙腈/乙醇。
对比例4
将5g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15mL水和15mL乙腈中，搅拌溶解，控温15℃，将25mL乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，于15℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL乙醇洗，于20℃真空干燥，得到3.1g精制品，质量收率62.0％。纯度99.2％。
对比例5
将5g头孢洛林酯咪唑盐粗品加入15mL水和15mL乙腈中，搅拌溶解，控温15℃，将40mL乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温15℃，于15℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.0g精制品，质量收率80.0％。纯度98.8％。
采用质量体积比头孢洛林酯咪唑盐粗品：水：乙腈＝1g：3mL：3mL溶解头孢洛林酯咪唑盐粗品，滴加不同体积的乙醇进行重结晶精制，不同溶剂比例精制的纯度和收率情况见表3。
表3.不同溶剂比例的精制效果比较
根据数据比较发现，采用质量体积比咪唑盐粗品：乙醇＝1：6和1：7时，得到精制品的收率和纯度均较高，确定精制质量体积比为咪唑盐粗品：乙醇＝1：6～7。
对比例6
将5g头孢洛林酯粗品加入15mL水和15mL乙腈中，搅拌溶解，控温10℃，将30mL乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温10℃，于10℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0～5℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.0g精制品，质量收率80.0％。纯度98.7％。
对比例7
将5g头孢洛林酯粗品加入15mL水和15mL乙腈中，搅拌溶解，控温25℃，将30mL乙醇缓慢滴加入反应液中，过程控温25℃，于25℃继续搅拌直至析出大量固体，继续控温搅拌1小时左右后，降温至0～5℃搅拌2小时左右，过滤，滤饼用10mL乙醇洗，于20℃真空干燥，得到3.7g精制品，质量收率74％。纯度98.1％。
表4示出了在不同温度下精制的纯度和收率情况。
表4.不同温度的精制效果比较
| 例子 | 对比例6 | 对比例7 | 实施例1 | 实施例3 |
| 精制温度 | 10℃ | 25℃ | 15℃ | 20℃ |
| 纯度 | 98.7％ | 98.1％ | 99.4％ | 99.4％ |
| 收率 | 80.0％ | 74.0％ | 82.0％ | 80.0％ |
采用10℃(对比例6)和25℃(对比例7)进行精制实验，所得精制品的纯度较低，而采用15℃(实施例1)和20℃(实施例3)进行精制实验，所得精制品的纯度较高，确定精制温度为15～20℃。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (7)
1.一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法，其特征在于，具体步骤是：将头孢洛林酯咪唑盐粗品加入水和乙腈组成的混合溶剂中，搅拌溶解，之后缓慢滴加无水乙醇，搅拌析晶，然后降温继续析晶，过滤，所得滤饼干燥即得精制品；其中，头孢洛林酯咪唑盐粗品、水、乙腈和无水乙醇的质量体积比为1g：3mL：3mL：6～7mL，所述头孢洛林酯咪唑盐的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，滴加无水乙醇以及随后的搅拌析晶过程中控制温度为15～20℃，该阶段的析晶时间为1～2小时。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，降温析晶的温度为0～5℃，析晶时间为2～3小时。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，降温析晶为搅拌析晶。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，过滤后所得滤饼用无水乙醇洗涤，头孢洛林酯粗品与洗涤用无水乙醇的质量体积比为1g：2mL。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述干燥为20℃减压干燥。
7.权利要求1～6中任一项所述精制方法制备得到的头孢洛林酯咪唑盐精制品在制备头孢洛林酯中的应用。
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