CN108017657B - 一种头孢丙烯的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢丙烯的精制方法，包括头孢丙烯粗品的合成和头孢丙烯的精制，其中精制包括：1)将头孢丙烯粗品加入乙醇中，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，搅拌，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；2)向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.6～5.0，降温，保温搅拌，抽滤，洗涤，抽干，得固体；3)将步骤2)所得固体溶解于水中，加入活性炭，加热至30～35℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到混合溶剂中，析晶，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，过滤，洗涤，抽干，真空干燥，得头孢丙烯纯品。本发明提供的精制方法具有条件简单，顺式异构体含量高等优点。

Description

一种头孢丙烯的精制方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种头孢丙烯的精制方法。
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名：(6R，7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，为第二代头孢菌素类抗生素，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类光谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌活性尤为突出，临床用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括上下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软组织感染。其结构式如下式：
Figure BDA0001523969820000011
由于头孢丙烯C3-位连接的是丙烯基，故该化合物存在两个几何异构体，一个为顺式头孢丙烯，一个为反式头孢丙烯，临床上使用的是混合体，文献报道顺反式异构体在化学稳定性和抗革兰阳性链球菌和葡萄球菌活性方面是相同的，但在抗革兰阴性大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌等方面，顺式的抗菌活性是反式的6～8倍。
目前关于头孢丙烯的制备方法，国内外已进行了大量的研究，美国专利US4694079、US2004132992、中国专利公开号CN1694888、中国专利CN 101798312B等均以GCLE为原料经过多步反应和纯化制得头孢丙烯。该路线中由于接3位侧链时没有选择性，Z型产物中混杂着较多的E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢丙烯中，影响药物药效；且需要使用对环境危害大的苯酚、三氟乙酸、五氯化磷等，腐蚀性强，且反应条件苛刻、收率低。
中国专利CN101225088B、CN101058584B起始原料使用廉价易得的7-ACA，替代了货源紧缺的GCLE，但同样，经过wittig反应与乙醛结合时，Wittig反应收率不高，反应慢并且选择性较差，Z型产物中混杂着较多的E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢丙烯中，影响药物药效和安全性。
而目前的精制方法均具有一定的缺陷，中国专利CN101225088B将头孢丙烯粗品直接加入到水中搅拌，过滤，丙酮洗涤，烘干，得精制后的头孢丙烯，由于头孢丙烯未能完全溶解于水中，造成部分损失，使其收率有所降低，此外，经此精制方法后得到的E型异构体含量仍然很高；中国专利CN101798312B及CN102030762B中均将头孢丙烯粗品溶于水中，用盐酸调节pH至4.5后，加入甲醇中搅拌反应，过滤，50％的甲醇水溶液和丙酮洗涤，减压干燥，得头孢丙烯，虽然此方法，E型异构体含量有所降低，但整体收率并不高，会有部分头孢丙烯溶解于甲醇中，造成损失；中国专利CN102911187B将粗品加入到水和异丙醇的混合溶剂中，用盐酸调节pH至1.1，搅拌，脱色，过滤，后用浓氨水调pH至6.5～6.6，搅拌，降温，抽滤，丙酮洗涤，真空干燥得头孢丙烯成品，此精制方法具有较高的收率，但后期检测发现，纯度及顺反比并没有显著提高。
综上所述，现有技术中，仅通过直接制备的方法得头孢丙烯，产品纯度不高、杂质较多，收率较低，而目前的精制方法也具有一定的缺陷，因此有必要开发一种新的精制方法来获得高纯度、高收率、顺式异构体含量高的头孢丙烯。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，提高头孢丙烯纯度及收率，本发明提供了一种头孢丙烯的精制方法，能够提高产品质量，适合于工业化大生产。
本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得的头孢丙烯粗品、本发明技术方案制备的头孢丙烯粗品的精制，本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料药头孢丙烯的纯度：
1)将头孢丙烯粗品加入到乙醇中，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；
2)向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.6～5.0，降温至5℃，保温搅拌，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；
3)将步骤2)所得固体溶解于水中，加入活性炭，加热至30～35℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到混合溶剂中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，过滤，晶体用冷的混合溶剂洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯纯品。
具体地说，本发明的头孢丙烯的精制过程中，步骤1)中头孢丙烯粗品的质量和乙醇的体积为1g:9～11mL，所述的稀盐酸水溶液溶质的质量分数为10％；步骤2)中所述的搅拌速度为60转/分钟，搅拌时间为30min；步骤3)中所述的混合溶剂为丙酮和甲基叔丁基醚，所述的搅拌速度为15转/分钟，进一步优选，丙酮和甲基叔丁基醚的体积比为2.5:1。
本发明将头孢丙烯粗品先制备成头孢丙烯盐的水溶液，再通过碱调节，该步骤去除了一些酸性杂质、碱性杂质、聚合物、降解产物等杂质，同时反式异构体杂质有一定下降；后将固体溶解于水中，过滤后滴加丙酮和甲基叔丁基醚的混合溶剂，析晶，养晶，此可去除一些极性相近的杂质，反式异构体杂质基本被纯化掉，精制产品纯度达到99.94％，顺反比为98.9∶1.1。
进一步的，本发明所述的头孢丙烯粗品的合成包括如下步骤：
a)氮气保护下，将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA)、N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)溶于乙腈中，于室温搅拌反应4h，滴加N，N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷(TMSI)，于10～15℃反应1h，加入三苯基磷(PPh3)，继续反应1h，加入六甲基二硅胺钠(NaN(SiMe3)2)，室温搅拌45min，后处理得化合物3；
b)将化合物3溶于[C4MIm]PF6离子液体中，搅拌下加入乙醛、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，于室温反应1.5h。经乙醚萃取，减压蒸除得粗品。将粗品加入甲醇、水的混合溶剂中，搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥得即化合物2；
c)将上述化合物2缓慢溶于二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入催化剂三甲基铝(AlMe3)，再分批加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯，控温35℃反应2h，冷却至室温，加水淬灭反应，静置分层，收集水相，加入稀盐酸水溶液，调pH至5.0左右，降温至5～10℃，缓慢加入丙酮，搅拌1h，抽滤，丙酮洗涤，抽干，真空干燥得头孢丙烯粗品；
Figure BDA0001523969820000031
具体地说，步骤a)中，7-ACA、BSA、TMSI、三苯基磷、六甲基二硅胺钠的物质的量比为1:1.15:1.1:1.05:1；步骤b)中，化合物3、乙醛、DBU的物质的量比为1:1.4:0.55，所述的混合溶剂中甲醇与水的体积比为1:1；步骤c)中，化合物2、三甲基铝、左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的物质的量比为1.1:1.25:1.0；所述的稀盐酸水溶液溶质的质量分数为6％。
现有技术发生Wittig反应时，均会有Wittig反应收率不高，反应慢并且选择性较差，Z型产物中混杂着较多的E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢丙烯中，影响药物药效和安全性。本发明针对合成路线的关键问题，通过深入研究及反复试验，设计了一种全新的合成工艺路线。
本发明以7-ACA为起始原料，经硅烷化保护后，发生碘代、Wittig反应，并采用离子液体为催化剂，避免生成过量的头孢丙烯E异构体，影响药物药效，同时在酯胺缩合中使用三甲基铝作为催化剂，反应活性有所升高。本发明工艺路线的设计，省略了纯化精制步骤，降低了产品杂质含量，反式异构体杂质降低。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明精制中利用酸碱调节，去除部分杂质；后利用溶剂进行析晶，去除杂质，最终反式异构体杂质基本被纯化掉，精制产品纯度达到99.94％，顺反比为98.9:1.1。
(2)7-ACA为起始原料，经硅烷化保护后，发生碘代、Wittig反应，并采用离子液体为催化剂，避免生成过量的头孢丙烯E异构体，影响药物药效；同时在酯胺缩合中使用三甲基铝作为催化剂，反应活性有所升高。该制备方法适合工业化放大要求，为头孢丙烯或其他化合物的制备提供了又一个重要且实用的新型化合物。
说明书和权利要求书中所使用的缩写含义如下：
7-ACA 3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸
BSA N,O-双三甲硅基乙酰胺
PPh<sub>3</sub> 三苯基磷
TMSI 三甲基碘硅烷
NaN(SiMe<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 六甲基二硅胺钠
[C<sub>4</sub>MIm]PF<sub>6</sub> 1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。
第一部分：头孢丙烯粗品的制备
实施例1
氮气保护下，将10.89g(40mmol)3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、乙腈100mL、46mmol N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)置反应瓶中，于室温搅拌反应4h，滴加N，N-二乙基苯胺4～6mL、三甲基碘硅烷(TMSI)44mmol，于10～15℃反应1h，加入三苯基磷11.02g(42mmol)，继续反应1h，加入六甲基二硅胺钠7.34g(40mmol)，室温搅拌45min，分离有机层并用水洗涤，随后用20％w/w NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，得22.21g化合物3，收率89.8％。
实施例2
[C4MIm]PF6离子液体的制备：将溶有6.896g KPF6的50mL丙酮溶液置于250mL三口瓶中，然后滴加10mL含有5.47g[C4MIm]Br的丙酮溶液，立即出现白色沉淀，室温搅拌2h后，抽滤除去析出的固体KBr，旋蒸除去丙酮，降至室温，得黄色液体粗产品。用30mLCH2Cl2处理3-5次，直至完成除去KBr固体，将离子液体的二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，旋蒸除去二氯甲烷，得到浅黄色粘稠状液体产品[C4MIm]PF6。
将18.55g(30mmol)化合物3溶于50mL[C4MIm]PF6中，搅拌下加入乙醛1.85g(42mmol)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)2.51g，于室温反应1.5h。用乙醚萃取(3×40mL)，合并醚层，减压蒸除乙醚得粗品。用甲苯萃取(3×40mL)经乙醚萃取后的残余液，将剩余POPh3萃出，便于离子液体的重复使用。粗品经加入甲醇30mL、水30mL的混合溶剂中，加完后搅拌l h，过滤，滤饼用甲醇50mL洗涤，真空干燥得黄色产品，即6.95g化合物2，收率96.34％，纯度99.82％，顺反比为98.1:1.9。
实施例3
在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；将5.28g(22mmol)化合物2缓慢溶于50mL二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液12.5mL(25mmol)，在室温下搅拌2h，再分批加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯3.62g(20mmol)，控温35℃反应2h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加50mL水淬灭反应，静置分层，收集水相，加入6％的稀盐酸水溶液，调节pH至5.0左右，降温至5～10℃，缓慢加入50mL丙酮，搅拌1h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干，真空干燥得头孢丙烯粗品7.57g，收率96.81％，纯度99.68％。
第二部分：头孢丙烯的精制方法
实施例4
在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入50mL乙醇，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌30min，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.8，降温至5℃，保温，控制搅拌速度60转/分钟，搅拌30min，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于50mL水中，加入活性炭0.03g，加热至30～35℃，充分搅拌20min，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到丙酮和甲基叔丁基醚(丙酮、甲基叔丁基醚的体积比为2.5:1)中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，搅拌速度为15转/分钟，过滤，晶体用冷的丙酮—甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯精制品4.85g，收率97.0％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.94％，顺反比为98.9∶1.1，总杂0.06％。
实施例5
在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入55mL乙醇，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌30min，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至5.0，降温至5℃，保温，控制搅拌速度60转/分钟，搅拌30min，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于50mL水中，加入活性炭0.03g，加热至30～35℃，充分搅拌20min，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到丙酮和甲基叔丁基醚(丙酮、甲基叔丁基醚的体积比为2.5:1)中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，搅拌速度为15转/分钟，过滤，晶体用冷的丙酮—甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯精制品4.63g，收率92.6％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.86％，顺反比为97.6∶2.4，总杂0.14％。
实施例6
在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入45mL乙醇，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌30min，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.6，降温至5℃，保温，控制搅拌速度60转/分钟，搅拌30min，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于50mL水中，加入活性炭0.03g，加热至30～35℃，充分搅拌20min，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到丙酮和甲基叔丁基醚(丙酮、甲基叔丁基醚的体积比为2.5:1)中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，搅拌速度为15转/分钟，过滤，晶体用冷的丙酮—甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯精制品4.57g，收率91.4％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.79％，顺反比为97.1∶2.9，总杂0.21％。
对比例1
将头孢丙烯粗品75g加入到预先冷却到0-5℃的200mL水中，用0.5mol/L的盐酸溶液调节混合液的pH至4.5，加入预先冷却至5℃的200mL甲醇中，并在此温度下搅拌反应1小时，过滤，滤层用50mL的50％的甲醇和100mL丙酮洗涤，减压干燥，得头孢丙烯65.55g，收率为87.4％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.64％，顺反比为95.7∶4.3，总杂0.36％。
对比例2
将10g头孢丙烯粗品加入到26.7g纯化水和53.4g异丙醇混合溶剂中，用15％的盐酸调节pH至1.1，在20～30℃下搅拌30min，加入0.6g活性炭，28℃下脱色45min，抽滤，用20mL纯化水洗涤活性炭，与滤液合并，控温26℃用浓氨水调pH至6.5～6.6，搅拌60min，降温至5℃，在0～5℃温度下搅拌30min，抽滤，最后用80mL丙酮洗涤，抽干，30℃真空干燥4h得头孢丙烯成品9.01g，收率为90.1％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度为99.24％，顺反比为94.2:5.8，总杂0.76％。
对比例3
在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入50mL甲醇，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌30min，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.8，降温至5℃，保温，控制搅拌速度60转/分钟，搅拌30min，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于50mL水中，加入活性炭0.03g，加热至30～35℃，充分搅拌20min，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到丙酮和甲基叔丁基醚(丙酮、甲基叔丁基醚的体积比为2.5:1)中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，搅拌速度为15转/分钟，过滤，晶体用冷的丙酮—甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯精制品4.44g，收率88.8％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.79％，顺反比为97.6∶2.4，总杂0.21％。
对比例4
在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入50mL异丙醇，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌30min，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.8，降温至5℃，保温，控制搅拌速度60转/分钟，搅拌30min，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于50mL水中，加入活性炭0.03g，加热至30～35℃，充分搅拌20min，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到丙酮和甲基叔丁基醚(丙酮、甲基叔丁基醚的体积比为2.5:1)中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，搅拌速度为15转/分钟，过滤，晶体用冷的丙酮—甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯精制品4.32g，收率86.4％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.76％，顺反比为98.1∶1.9，总杂0.24％。
对比例5
在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入50mL水，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌30min，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.8，降温至5℃，保温，控制搅拌速度60转/分钟，搅拌30min，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于50mL水中，加入活性炭0.03g，加热至30～35℃，充分搅拌20min，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到丙酮和甲基叔丁基醚(丙酮、甲基叔丁基醚的体积比为2.5:1)中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶1.5h，搅拌速度为15转/分钟，过滤，晶体用冷的丙酮—甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯精制品4.41g，收率88.2％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.82％，顺反比为98.3∶1.7，总杂0.18％。
对比例6
按照专利CN201110037971.X方法制备的头孢丙烯，按照本发明实施例4精制方法进行制备。
对比例7
按照专利CN201010568994.9方法制备的头孢丙烯，按照本发明实施例4精制方法进行制备。
对比例8
按照专利CN201010011476.7方法制备的头孢丙烯，按照本发明实施例4精制方法进行制备。
对比例9
按照专利CN200810056349.1方法制备的头孢丙烯，按照本发明实施例4精制方法进行制备。
检测结果见下表：
表1产品杂质和收率情况
项目 顺反比 总杂质％ 纯度％ 收率％
实验例4 98.9:1.1 0.06 99.94 97.00
实施例5 97.6:2.4 0.14 99.86 92.60
实施例6 97.1:2.9 0.21 99.79 91.40
对比例1 95.7:4.3 0.36 99.64 87.4
对比例2 94.2:5.8 0.76 99.24 90.1
对比例3 97.6:2.4 0.21 99.79 88.8
对比例4 98.1:1.9 0.24 99.76 86.4
对比例5 98.3:1.7 0.18 99.82 88.2
对比例6 95.3:4.7 0.36 99.64 90.7
对比例7 97.3:2.7 0.27 99.73 92.4
对比例8 97.4:2.6 0.09 99.91 91.6
对比例9 95.3:4.7 0.29 99.71 90.3
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种头孢丙烯的精制方法，包括头孢丙烯粗品的合成和头孢丙烯的精制，其特征在于，所述的头孢丙烯的精制包括如下步骤：
1)将头孢丙烯粗品加入到乙醇中，搅拌，用质量分数为10％的稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.2，于20～25℃下搅拌，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液，所述头孢丙烯粗品的质量和乙醇的体积为1g:10mL；
2)向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至4.8，降温至5℃，以60转/分钟保温搅拌30min，抽滤，乙醇洗涤滤饼，抽干，得固体；
3)将步骤2)所得固体溶解于水中，加入活性炭，加热至30～35℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到体积比为2.5:1的丙酮和甲基叔丁基醚混合溶剂中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度15转/分钟养晶1.5h，过滤，晶体用冷的混合溶剂洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯纯品；
所述的头孢丙烯粗品的合成包括如下步骤：
a)氮气保护下，将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA)、N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)溶于乙腈中，于室温搅拌反应4h，滴加N，N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷(TMSI)，于10～15℃反应1h，加入三苯基磷(PPh3)，继续反应1h，加入六甲基二硅胺钠(NaN(SiMe3)2)，室温搅拌45min，后处理得化合物3，所述7-ACA、BSA、TMSI、三苯基磷、六甲基二硅胺钠的物质的量比为1:1.15:1.1:1.05:1；
b)将化合物3溶于[C4MIm]PF6离子液体中，搅拌下加入乙醛、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，于室温反应1.5h，经乙醚萃取，减压蒸除得粗品，将粗品加入甲醇、水的混合溶剂中，搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥得即化合物2，所述化合物3、乙醛、DBU的物质的量比为1:1.4:0.55，KPF6在[C4MIm]PF6中的摩尔分数为0.60，混合溶剂中甲醇与水的体积比为1:1；
c)将上述化合物2缓慢溶于二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入催化剂三甲基铝(AlMe3)，再分批加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯，控温35℃反应2h，冷却至室温，加水淬灭反应，静置分层，收集水相，加入稀盐酸水溶液，调pH至5.0左右，降温至5～10℃，缓慢加入丙酮，搅拌1h，抽滤，丙酮洗涤，抽干，真空干燥得头孢丙烯粗品；
Figure FDA0002407499360000021
2.根据权利要求1所述的头孢丙烯的精制方法，其特征在于，步骤c)中，化合物2、三甲基铝、左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的物质的量比为1.1:1.25:1.0；所述的稀盐酸水溶液溶质的质量分数为6％。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101058584A (zh) * 2007-05-23 2007-10-24 上海骏捷生化科技有限公司 一种制备头孢丙烯母核 7－氨基－3－丙烯基头孢烷酸的方法
CN101225088A (zh) * 2008-01-17 2008-07-23 南通康鑫药业有限公司 一种头孢丙烯制备方法
CN101880289A (zh) * 2009-05-07 2010-11-10 郑仙锋 一种头孢丙烯化合物及其制法
CN104928340A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东鲁抗立科药业有限公司 一种酶法合成头孢丙烯的工艺

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101058584A (zh) * 2007-05-23 2007-10-24 上海骏捷生化科技有限公司 一种制备头孢丙烯母核 7－氨基－3－丙烯基头孢烷酸的方法
CN101225088A (zh) * 2008-01-17 2008-07-23 南通康鑫药业有限公司 一种头孢丙烯制备方法
CN101880289A (zh) * 2009-05-07 2010-11-10 郑仙锋 一种头孢丙烯化合物及其制法
CN104928340A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东鲁抗立科药业有限公司 一种酶法合成头孢丙烯的工艺

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