DE60214782T2

DE60214782T2 - Verfahren zur herstellung von 3-propenylcephalosporin dmf solvat

Info

Publication number: DE60214782T2
Application number: DE60214782T
Authority: DE
Inventors: Pandurang Balwant Sholinganallur DESHPANDE; Bhausaheb Pandharinath Sholinganallur KHADANGALE; Kumar Sholinganallur GURUSAMY; Ramesh Athmaram Sholinganallur KONDA
Original assignee: Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Orchid Pharma Ltd
Priority date: 2002-10-30
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2022-12-19
Also published as: AU2002353353A1; EP1562957B1; JP2006508093A; US20040087786A1; EP1562957A1; ES2272794T3; CN1694888A; DE60214782D1; US6903211B2; WO2004039812A1; CN100343259C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von 3-Propenylcephalosporin DMF Solvat. insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen verbesserten Prozess für die Herstellung von Cefprozil DMF Solvat der Formel (I).
Das 3-Propenylcephalosporin DMF Solvat der Formel (I) ist nützlich für die Herstellung von Cefprozil der Formel (XIV).
Hintergrund der Erfindung
Cefprozil ist chemisch bekannt als (6R,7R)-7-[2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäure. Es ist ein oral wirksames Cephalosporin-Antibiotikum mit einem breiten Spektrum von antibakterieller Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Organismen und ist offenbart im US-Patent Nr. 4,520,022.
Das US-Patent 4,694,079 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von DMF Solvat von Cefprozil, wie dies im Schema I unten angegeben ist:
Die Ausbeute des erhaltenen Cefprozil aus diesem Prozess ist nur 65%.
Schema-1
Das US-Patent 5,608,055 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von 7-α-Aminoacylcephalosporin durch Acylierung von 7-Amino-3-Cephem-4-carboxylsäure oder eines Derivats davon in einem halogen-freien Lösungsmittel. Die Ausbeuten in diesem Prozess sind sehr niedrig.
Die US-Patente 5,869,648 und 6,136,967 offenbaren ein Verfahren für die Herstellung von Cefprozil umfassend folgende Schritte:

i) Herstellung einer (Z)-isomer-angereicherten 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure (APCA) durch Abreicherung von 7-Amino-3-{(E)-1-propen-1-yl}-3-cephem-4-carboxylsäure in einer Z/E Mischung von 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure
a) durch Bildung des Hydrochlorids von APCA in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung und Gewinnung des angereicherten Z-Isomers und optional der Konversion des Hydrochlorids in die freie Säure mit reduziertem E-Anteil durch Anpassung des pH, oder Bildung eines Salzes von APCA und Konversion des Salzes zu APCA mit reduziertem E-Anteil oder Unterwerfung der Lösung von APCA einer Adsorptionschromatographie, und
ii) Acylierung der (Z)-Isomers in angereicherter 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure in freier Säureform oder Salzform, erhalten im Schritt (i) bei der Aminogruppe in Position 7 des Ringsystems, um Cefprozil zu erhalten. Dieses Patent offenbart verschiedene Salze von APCA und die Herstellung von Cefprozil unter Verwendung dieser Salze. Die offenbarten Salze sind Lithium, Natrium, Kalium, Ammonium, Cyclohexylamin, Dicylohexylamin. Das Z/E-Verhältnis des Produkts vor der Chromatographie oder weiterer Reinigung ist 85/15. Nach der Reinigung ist das Z-Isomerverhältnis erhöht auf mehr als 90%.

Einer der beschriebenen Prozesse verwendet Adsorption-Chromatographie für die Separation der Isomere, was aber nicht leicht in industriellem Massstab durchgeführt werden kann. Die anderen Prozesse verwenden weiter Kristallisierung, um angereichertes (Z) Isomer zu erhalten, was grosse Volumina von Lösungsmitteln erforderlich macht.
Mit dem im Stand der Technik beschriebenen Prozess ist es nicht möglich, eine hohe Isomeren-Reinheit zu erhalten. Die durch alle diese Prozesse erhaltenen Produkte enthalten sehr hohe Anteile von (E) Isomer. Entsprechend haben wir unsere Forschung darauf fokussiert, einen Prozess zu finden, welcher ein Produkt mit einer hohen Isomeren-Reinheit liefert.
Ziel der Erfindung
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen verbesserten Prozess zur Herstellung von 3-Propenyl-Cephalosporin DMF Solvat der Formel (I) zur Verfügung zu stellen.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, einen stabilen Prozess für die Herstellung von 3-Propenyl-Cephalosporin DMF Solvat der Formel (I) mit (Z)-Isomeranreicherung zur Verfügung zu stellen.
Noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, einen stabilen Prozess für die Herstellung von 3-Propenyl Cephalosporin DMF Solvat der Formel (I) unter Verwendung von halogenierten Lösungsmitteln in hoher Reinheit und Ausbeute zur Verfügung zu stellen.
Noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, einen stabilen Prozess für die Herstellung von 3-Propenyl Cephalosporin DMF Solvat der Formel (I) zur Verfügung zu stellen, welcher es vermeidet, Adsorptions-Chromatographie oder Umkristallisierungsmethoden in jeglichem Schritt des Prozesses zu verwenden, und welcher leicht in industriellem Massstab durchgeführt werden kann.
Noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Cefprozil unter Verwendung von 3-Propenyl-Cephalosporin DMF Solvat der Formel (I) zur Verfügung zu stellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung einen verbesserten Prozess für die Herstellung von Cefprozil DMF Solvat der Formel (I) zur Verfügung
umfassend die Schritte:

i) Konversion der Komponente nach Formel (VII), wobei R₁ eine Carboxy-Schutzgruppe für eine Komponente der Formel (VIII) unter Verwendung von Triphenylphosphin in der Anwesenheit von Lösungsmitteln und Alkaliiodid darstellt,
ii) Reagieren der Komponente nach Formel (VIII) mit Acetaldehyd unter Verwendung von Lithiumchlorid in der Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis 30°C zur Herstellung einer Komponente der Formel (IX), wobei R₁ definiert ist wie oben angegeben,
iii) Deesterifikation der Carboxy-Schutzgruppe der Komponente der Formel (IX) unter Verwendung einer Säure in der Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 10°C bis 50°C unter Ausbeute der Komponente nach Formel (X),
iv) Umwandlung der Komponente nach Formel (X) zur Komponente nach Formel (XI), wobei M⁺ ein Gegenion darstellt, welches ein Salz bildet in der Anwesenheit einer Base und Lösungsmittel,
v) Neutralisierung der Komponente nach Formel (XI) gefolgt durch enzymatische Hydrolyse zur Herstellung von APCA nach Formel (V) unter Verwendung von konventionellen Methoden,
vi) Silylierung des APCA nach Formel (V) unter Verwendung einer Mischung von Trimethylsilylchlorid und Hexamethyldisilazan in der Anwesenheit von halogeniertem Lösungsmittel unter Ausbildung des silylierten APCA nach Formel (XII) und
vii) Kondensation des silylierten Derivats von APCA der Formel (XII) mit dem gemischten Anhydrid der Formel (XIII), wobei R₂ Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Cycloalkyl darstellt und R₃ Methyl, Ethyl oder Isopropyl darstellt, in Anwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels und einer Base bei einer Temperatur im Bereich von –70°C bis 10°C unter Ausbildung von Cefprozil DMF Solvat der Formel (I).

Dieser Prozess ist im Schema-2 dargestellt
Schema-2
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist die mit R¹ dargestellte Carboxy-Schutzgruppe ausgewählt aus einer (C₁-C₆) Alkylgruppe wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und ähnliche; p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, o-Chlorpbenzyl, Diphenylmethyl und ähnliche.
In einem anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist das im Schritt (i) verwendete Lösungsmittel ausgewählt aus Methylenchlorid, Aceton, Wasser und ähnliches oder Mischungen davon.
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist das Alkaliiodid, welches im Schritt (i) verwendet wird, ausgewählt aus Natriumiodid, Lithiumiodid oder Kalimiodid.
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion mit Acetaldehyd im Schritt (ii) durchgeführt unter Verwendung von Lösungsmitteln wie DMF, Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Aceton, Acetonitril und ähnliches oder Mischungen davon.
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion mit Acetaldehyd im Schritt (ii) vorzugsweise durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von 0–5°C.
In einem noch anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Deesterifikation im Schritt (iii) durchgeführt unter Verwendung von Phenol, Phenol/Trifluoressigsäure, Anisol/Trifluoressigsäure, Ameisensäure, unter Verwendung von Lösungsmitteln wie beispielsweise Methylenchlorid, Methylacetat, Wasser und ähnliches oder Mischungen davon.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Konversion im Schritt (iv) durchgeführt in der Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgewählt aus Wasser, Aceton, DMF, THF, DMAc, DMSO, halogenierte Alkane wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, CCl₄, CHCl₃ und ähnliche oder Mischungen davon unter Verwendung einer Base wie beispielsweise einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder einer organischen Base, wie beispielsweise Tert-butylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Cyclohexylamin, Benzothiazol und ähnliche.
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Neutralisierung im Schritt (v) durchgeführt unter Verwendung von Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Wasser und ähnliches oder Mischungen davon.
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Neutralisierung im Schritt (v) durchgeführt unter Verwendung von Ammoniak.
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die enzymatische Hydrolyse im Schritt (v) durchgeführt unter Verwendung von PenG-Amidase.
In einem noch anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Silylierung im Schritt (vi) durchgeführt in Anwesenheit von halogenierten Lösungsmitteln wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylenchlorid, CCl₄, CHCl₃ und ähnliche.
In einem noch anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die Kondensation im Schritt (vii) durchgeführt in der Anwesenheit von halogenierten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, CCl₄, CHCl₃ und ähnliches und einer Basis wie beispielsweise Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diethylamin und ähnliche.
In einem anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung von Cefprozil der Formel (XIV) zur Verfügung gestellt
aus Cefprozil DMF Solvat der Formel (I) durch bekannte Methoden.
In einem noch anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird das gemischte Anhydrid der Formel (XIII) hergestellt aus dem Dane-Salz der Formel (XV)
wobei R₃ Methyl, Ethyl oder Isopropyl darstellt und Y⁺ Natrium oder Kalium und Chloroformat der Formel (XVI)
wobei R₂ Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Cycloalkyl darstellt in Anwesenheit von Lösungsmitteln ausgewählt aus einer Mischung von Methylenchlorid/Dimethylacetamid, Ethylenchlorid/Dimethylacetamid, Methylenchlorid/DMF, Ethylenchlorid/DMF und ähnliche und einem Katalysator, wie beispielsweise N-Methylmorpholin.
In einem noch anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird ein Zwischenprodukt der Formel (XI) zur Verfügung gestellt
wobei M⁺ ein Gegenion darstellt, welches ein Salz ausbildet.
In einem noch anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird das Gegenion dargestellt M⁺ ausgewählt aus Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium-tert- butylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Benzothiazol und ähnliche.
Die Komponente nach Formel (XI), welche man erhält, ist angereichert im (Z) Isomer. Unter Verwendung dieser Komponente als ein Zwischenprodukt für die Herstellung der Komponente nach Formel (I) konnten wir die Herstellung der Komponente der Formel (I) erreichen, welche angereichert ist im (Z) Isomer.
Der Vorteil der Verwendung einer Kombination von HMDS und Trimethylsilylchlorid als Silylierungsmittel ist, dass die Reaktion schneller ist und die Ausbildung von Unreinheiten weniger stattfindet.
Die vorliegende Erfindung wird illustriert durch die unten angegebenen Beispiele, welche nur zur Illustration angegeben werden und nicht dazu ausgelegt werden sollten, den Umfang der vorliegenden Erfindung einzuschränken.
Beispiel 1
Schritt (i)
Herstellung von 4-Methoxybenzyl 7-phenylacetamido-3-[(triphenylphosporanyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (VIII)
Zu einer Suspension von 4-Methoxybenzyl 7-phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat (VII) (100 g, 0.2053mol) in Methylenchlorid (600ml), wurden NaI (32.3g, 0.2155mol), Triphenylphosphin (56.6g 0.2157mol) und Wasser (600ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 32 bis 35°C unter Stickstoffatmosphäre während 90 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 1N NaOH (217ml) wurden zugefügt. Die resultierende rötlich-braune Mischung wurde bei 30 bis 32°C während 20 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (500ml) gewaschen, gefolgt von 20%w/w wässeriger NaCl Lösung (500ml). Die organische Schicht wurde auf 1000ml verdünnt unter Verwendung von frischem Methylenchlorid. Die Titelkomponente (VIII) wurde in Methylenchlorid verwendet in der nächsten Reaktion.
Schritt (ii)
Herstellung von 4-Methoxybenzyl 7-phenylacetamido-3-((Z/E-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX)
Zu einer kalten Suspension von Lithiumchlorid (26.2g, 0.618mol) in trockenem DMF (100ml) wurde die Lösung von 4-Methoxybenzyl 7-phenylacetamido-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (VIII) erhalten im Schritt (i) in Methylenchlorid (1000ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Acetaldehyd (139ml, 2.46mol) wurde zu der oben angegebenen Mischung bei 0 bis 5°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 18 Std. bei 0 bis 5°C gerührt und Wasser (400ml) wurde hinzugefügt und bei 10 bis 15°C während 10 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, unter Vakuum konzentriert und gewaschen. Zu diesem Konzentrat wurde IPA (800ml) zugefügt bei 30°C und gerührt, um das Fällungsprodukt von (IX) zu erhalten. Wasser (900ml) wurden zugefügt und filtriert unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 86g, Reinheit 92%, Z/E Verhältnis 92.4/7.5, durch HPLC).
Schritt (iii)
Herstellung von 7-Phenylacetamido-3-[(Z/E)-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsäure (X)
4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten im Schritt (ii) (50g) wurden aufgelöst in Phenol (50ml) und Trifluoressigsäure (TFA) (14.5g). Die Reaktionsmischung wurde bei 30 bis 35°C während 4 bis 5 Std. gerührt und in ein Mischung aus Wasser (250ml) und Ethylacetat (250ml) bei 20°C übergeführt. Der pH wurde eingestellt auf 8.0 unter Verwendung von 2N NaOH Lösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (50ml) extrahiert. Die kombinierten wässerigen Schichten wurden mit Kohle versetzt und filtriert. Der pH des Filtrats wurde auf 2.0 bis 2.5 mit 15%iger Schwefelsäure eingestellt und während 30 Min. gerührt, filtriert und mit Wasser (2 × 50ml) gewaschen unter Ausbildung der Titelkomponente (Ausbeute (feucht) 74g, Reinheit 97.6%, Z/E Verhältnis 90.0/10.0, durch HPLC.
Schritt (iv)
Herstellung von 7-Phenylacetamido-3-[(Z/E)-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsäure Dicyclohexylaminsäure (XI)
7-Phenylacetamido-3-[(Z/E)-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsäure erhalten im Schritt (iii) wie oben angegeben (5g) wurde in Aceton (80ml) und Wasser (40ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Dicyclohexylamin (2.5g) zugefügt, gerührt und filtriert durch Saugen und Waschen mit Ethylacetat (10ml) unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 2.5g, Reinheit: 99.6%, Z/E Verhältnis 93.7/6.3, durch HPLC).
Schritt (v)
Herstellung von 7-Amino-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure (V)
7-Phenylacetamido-3-[(Z/E)-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsäure Dihexylaminsalz (100g) hergestellt nach dem Verfahren beschrieben im Schritt (v) wurde in Ethylacetat (1.61) und Wasser (1.0 l) eingebracht. Der pH der resultierenden Aufschlämmung wurde ajustiert auf 2.0 unter Verwendung von 15%iger Schwefelsäure. Die Schichten wurden separiert. Zur Ethylacetatschicht wurde Wasser (1.0 l) zugegeben und der pH wurde auf 8.0 ajustiert unter Verwendung von 10%iger Ammoniaklösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Butylacetat (250ml) gewaschen. Zur wässerigen Schicht wurde PenG-Amidase (48g trockene Basis) hinzugegeben. Der pH wurde zwischen 7.8 und 8.0 gehalten unter Verwendung von 5%igem Ammoniak während 4 bis 5 Std. Pen-G-Amidase wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Die Kohle wurde abgefiltert und der pH des Filtrats wurde eingestellt auf 3.5 unter Verwendung einer 1:1 HCl Lösung bei 30°C. Das Fällungsprodukt wurde gerührt, filtriert und mit Wasser (2 × 60ml) gewaschen und getrocknet unter Ausbildung der Titelkomponente (Ausbeute 39g, Reinheit 99.2%, Z/E Verhältnis 92.3/7.7).
Schritt (vi)
Herstellung von (6R,7R)-7-[2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäure DMF Solvat (I)
7-Amino-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure (V) (50g, 0.2081mol) hergestellt nach dem Prozess beschrieben in Schritt (V) wurde in Methylenchlorid (250ml) bei 30°C gerührt. Tetramethylchlorosilan (17.3g, 0.1594mol) und Hexamethyldilizan (25.75g, 0.1594mol) wurden hinzugefügt und während 2 Std. bei 30 bis 35°C gerührt unter Ausbildung der Komponente (VII) in situ. Dann wurde auf –10°C abgekühlt.
Gleichzeitig wurde p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz (67.4g, 0.2223mol) in Methylenchlorid (350ml) gerührt und auf –10°C abgekühlt. DMF (120ml) wurde zugefügt und weitergekühlt auf –45°C. N-Methylmorpholin (00.5ml) und Ethylchloroformat (24.8g, 0.2285mol) wurden hinzugefügt und während 1.5 Std. bei –40°C bis –45°C gerührt unter Ausbildung der Komponente (XIII).
Die kalte Mischung der Komponente (XII) wurde zugegeben in die Komponente (XIII) bei –60°C. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei –45°C bis –50°C während 1.5 Std. gerührt. 1:1 HCl (55ml) und Wasser (100ml) wurden zugefügt bei –45°C. Die Temperatur liess man nun sukzessive ansteigen auf 5°C und es wurde während 10 Min. gerührt. Die wässerige Schicht wurde separiert, die organische Schicht wurde extrahiert mit 1:1 HCl Lösung (10ml) und die kombinierten wässerigen Schichten wurden auf 0 bis 5°C gekühlt. DMF (66ml) und IPA (300ml) wurden zugefügt und bei 0 bis 5°C während 10 Min. gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 30°C aufgewärmt, es wurde schnell Triethylamin zugegeben, um den pH bei 6 bei einer Temperatur von 30–35°C zu ajustieren. Die Aufschlämmung wurde bei 0–5°C während 1 Std. gerührt. Das Fällungsprodukt wurde gefiltert und mit IPA (80ml) gewaschen, gefolgt von Aceton (300ml). Das feuchte Material wurde luftgetrocknet unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 11.4g, Reinheit 97.69, Feuchtigkeitsgehalt 3.4%, Z/E Verhältnis 92.3/7.7).
Schritt (vii)
Herstellung von (6R,7R)-7-[2-Amino-2-(4-Hydroxyphenyl)acetamido]-3-((Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxydsäuremonohydrat (XIV)
(6R,7R)-7-[2-Amino-2-(4-Hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxydsäure DMF Solvat (I) (110g) wurde in Wasser (160ml) bei 30°C während 30 Min. gerührt. Die rohe Komponente wurde gesammelt durch Filtration und mit Wasser (30ml) gewaschen, gefolgt von Aceton (30ml). Das feuchte Rohprodukt wurde getrocknet unter Vakuum bei Raumtemperatur, was getrocknetes Material ergab, welches dann in Wasser (140ml) bei 15°C gerührt wurde, wobei der pH ajustiert wurde auf 1.0 unter Verwendung von 1:1 HCl, um eine klare Lösung zu erhalten. Dann wurde der pH reajustiert auf 5.0 unter Verwendung von 10% Ammoniaklösung bei 15–20°C. Das Fällungsprodukt wurde auf 2–5°C gekühlt, während 1.5 Std. gerührt, filtriert und mit Wasser (30ml) gewaschen, gefolgt von Aceton (30ml), unter Vakuum getrocknet bei Raumtemperatur, was die Titelkomponente ergab (Ausbeute 65g, 98.96% Reinheit, Feuchtigkeitsgehalt 5.5%, Z/E Verhältnis 91.5/8.5).
Beispiel 2
Schritt (i)
Herstellung von 4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (VIII)
Zu einer gerührten Suspension von 4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat (VII) (10g, 0.0205mol) in Aceton (50ml), wurden Natriumiodid (3.1 g, 0.0207mol) und Triphenylphosphin (5,9g, 0.0226mol) zugefügt. Die Mischung wurde bei 30–32 °C während 1.5 Std. gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter Vakuum konzentriert, wobei sich ein übrigbleibendes Öl bildete. Zu diesem Konzentrat wurde Methylenchlorid (50ml) zugefügt und zur resultierenden Lösung wurde 2N NaOH Lösungen (20ml) zugegeben und bei 30–32°C während 20 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (25ml) gewaschen und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet, was die Titelkomponente (VIII) in Methylenchlorid ergab.
Schritt (ii)
Herstellung von 4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-((Z/E-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX)
Zu einer kalten Suspension von Lithiumchlorid (26.2g, 06179mol) in trockenem DMF (100ml) wurde die Lösung von 4-Methoxybenzyl 7-phenylacetamido-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxlat (VIII) erhalten nach dem Verfahren wie beschrieben im Schritt (i) in Methylenchlorid (1000ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt. Acetaldehyd (139ml, 2.48mol) wurde zur obigen Mischung bei 0–5°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 18 Std. bei 0–5°C gerührt und Wasser (400ml) wurde zugegeben und bei 10–15 °C während 10 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter Vakuum konzentriert und gewaschen. Zu diesem Konzentrat wurde IPA (800ml) zugegeben bei 30°C und gerührt, um das Fällungsprodukt von (IX) zu erhalten. Wasser (900ml) wurde zugegeben und filtriert, was die Titelkomponente ergab (Ausbeute 86g, Reinheit 92%, Z/E Verhältnis 92.2/7.8).
Schritt (iii)
Herstellung von 7-Phenylacetamido-3-[(Z/E-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure Dicyclohexylaminsalz (XI)
4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-((Z/E-propen-1-yl)-3-cephem-carboxylat erhalten in Schritt (ii) oben (50g) wurde in Phenol (50ml) und TFA (14.25g) aufgelöst und es wurde bei 30–35°C während 3–4 Std. gerührt. Die Mischung wurde zu einer kalten Mischung von Wasser (250ml) und Ethylacetat (250ml) zugegeben, der pH wurde ajustiert auf 8.0 unter Verwendung von 2N NaOH Lösung bei 20–22°C. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und Ethylacetat (400ml) wurde zugefügt und der pH wurde ajustiert auf 2.0–2.3 unter Verwendung von 15%iger w/v Schwefelsäure. Die oben liegende Ethylacetschicht wurde abgetrennt und zu dieser wurde Wasser (300ml) und Aceton (50ml) zugefügt. Dicyyclohexylamin wurde tropfenweise zugegeben und der pH auf 5.0 ajustiert. Anschliessend wurde das resultierende Fällungsprodukt gerührt, gefiltert, mit Ethylacetat (50ml) gewaschen und getrocknet, was die Titelkomponente ergab (Ausbeute (trocken) 35g, Reinheit 99.6%, Z/E Verhältnis 94.6/5.4).
Schritt (iv)
Herstellung von 7-Amino-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure (V)
7-Amido-3-[(Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure dicyclohexylaminsalz (100g) hergestellt nach dem Prozess beschrieben im Schritt (iii) wurde in Ethylacetat (1.6 l) und Wasser (1.0 l) eingebracht. Der pH der resultierenden Aufschlämmung wurde auf 2.0 ajustiert unter Verwendung von 15%iger Schwefelsäure. Die Schichten wurden getrennt. Zur Ethylacetatschicht wurde Wasser (1 l) zugegeben und der pH wurde auf 8.0 ajustiert unter Verwendung von 10%iger Ammoniaklösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Lösung wurde mit Butylacetat (250ml) gewaschen. Zur wässerigen Schicht wurde PenG-Amidase (48g, trockene Basis) zugegeben. Der pH wurde zwischen 7.8 und 8.0 gehalten unter Verwendung von 5%igem Ammoniak während 4–5 Std. PenG-Amidase wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Die Kohle wurde abfiltriert und der pH des Filtrats wurde auf 3.4 ajustiert unter Verwendung von 1:1 HCl Lösung bei 30°C. Das Fällungsprodukt wurde gerührt, abfiltriert und mit Wasser (2 × 60ml) gewaschen und getrocknet unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 39g, Reinheit 98.%, Z/E Verhältnis 93.6/6.4).
Schritt (v)
Herstellung von (6R,7R)-7-[Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäure DMF Solvat (I)
7-Amino-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure (V) (50g, 0.2081mol) hergestellt nach dem Prozess beschrieben im Schritt (iv) wurde in Methylenchlorid (250ml) bei 30°C gerührt. Tetramethylchlorosilan (17,3g, 0.1594mol) und Hexamethyldisilazan (25.75g, 0.1594mol) wurden zugeführt und während 2 Std. bei 30–35°C gerührt, was zur Bildung der Komponente (XII) in situ führte. Dann wurde auf –10°C gekühlt.
Gleichzeitig wurde p-Hydroxyphenylglycin Dane-Salz (67.4g, 0.2223mol) in Methylenchlorid (350ml) gerührt und auf –10°C gekühlt. DMF (120ml) wurden zugefügt und weitergekühlt auf –45°C. N-Methylmorpholin (0.5ml) und Methylchloroformat (21.59g, 0.2285mol) wurden zugefügt und während 1.5 Std. bei –40 bis –45°C gerührt unter Ausbildung der Komponente (XIII).
Die kalte Mischung der Komponente (XII) wurde in die Komponente (XIII) bei –60°C zugefügt. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei –45°C bis –50°C während 1.5 Std. gerührt. 1:1 HCl (55ml) und Wasser (100ml) wurden bei –45°C zugefügt. Man liess die Temperatur sukzessive auf 5°C ansteigen und es wurde während 10 Min. gerührt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, die organische Schicht wurde mit 1:1 HCl Lösung (10ml) extrahiert und die kombinierten wässerigen Schichten wurden auf 0–5°C gekühlt. DMF (600ml) und IPA (300ml) wurden zugegeben und bei 0–5°C während 10 Min. gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde aufgewärmt auf 30°C, dann wurde schnell Triethylamin zugegeben, um den pH auf 6 einzustellen bei 30–35°C. Die Aufschlämmung wurde bei 0–5°C während 1 Std. gerührt. Das Fällungsprodukt wurde filtriert und mit IPA (80ml) gewaschen, gefolgt von Aceton (300ml). Das feuchte Material wurde luftgetrocknet unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 110.4g, Feuchtigkeitsgehalt 3.4%, Reinheit 97.4%, Z/E Verhältnis 91.8/8.2).
Schritt (vi)
Herstellung von (6R,7R)-7-[2-Amino-2-(4-Hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäuremonohydrat (XIV)
(6R,7R)-7-[2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäure DMF Solvat (I) (11g) wurde in Wasser (160ml) bei 30°C während 40 Min. gerührt. Die rohe Komponente wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (30ml) gewaschen, gefolgt von Aceton (30ml). Das feuchte Rohprodukt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was getrocknetes Material ergab, welches dann in Wasser (140ml) bei 15°C gerührt wurde, wobei der pH ajustiert wurde auf 1.0 unter Verwendung von 1:1 HCl, was eine klare Lösung ergab. Dann wurde der pH reajustiert auf 5.0 unter Verwendung von 10%iger Ammoniaklösung bei 15–20°C. Das Fällungsprodukt wurde auf 2–5°C gekühlt, während 1.5 Std. gerührt, filtriert und mit Wasser (30ml), gefolgt von Aceton (30ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet bei Raumtemperatur, was die Titelkomponente ergab (Ausbeute 65g, Feuchtigkeitsgehalt 5.5%, Reinheit 98.45%, Z/E Verhältnis 91.3/8.7).
Beispiel 3
Schritt (i)
Herstellung von 4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (VIII)
Zu einer Suspension von 4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat (VII) (100 g, 0.2053mol) in Methylenchlorid (600ml), wurden NaI (32.2g, 0.2155mol), Triphenylphosphin (56.6g, 0.2155mol) und Wasser (600ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 32–35°C unter Stickstoffatmosphäre während 90 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 1N NaOH (217ml) wurden zugefügt. Die resultierende rötlich-braune Mischung wurde bei 30–32°C während 20 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Wasser (500ml) gewaschen, gefolgt von 20% w/w wässeriger NaCl Lösung (500ml). Die organische Schicht wurde auf 1000ml verdünnt unter Verwendung von frischem Methylenchlorid. Die Titelkomponente (VIII) in Methylenchlorid wurde so für die nächste Reaktion verwendet.
Schritt (ii)
Herstellung von 4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX)
Zu einer kalten Lösung von 4-Methoxybenzyl 7-Phenylacetamido-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (VIII) erhalten im Schritt (i) oben in Methylenchlorid (500ml) wurde Lithiumchlorid (13.1g, 0.3089mo) und trockenes DMF (50ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt. Acetaldehyd (69.5ml, 1.24mol) wurde zur obigen Mischung zugegeben bei 0–5 °C. Die Reaktionsmischung wurde während 18 Std. bei 0–5°C gerührt und Wasser (200ml) zugegeben und bei 10–15°C gerührt während 10 Min. Die organische Schicht wurde abgetrennt, unter Vakuum aufkonzentriert und gewaschen. Zu diesem Konzentrat wurde IPA (400ml) zugegeben bei 30°C und gerührt, um das Fällungsprodukt (IX) zu erhalten. Wasser (450ml) wurde zugegeben und filtriert unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 44.6g, Reinheit 93.7%, Z/E Verhältnis 92.2/7.8).
Schritt (iii)
Herstellung von 7-Phenylacetamido-3-[(Z/E-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsäure Cyclohexylaminsalz (XI)
7-Phenylacetamido-3-[(Z/E)-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsäure erhalten im Schritt (ii) oben (20g) wurde in Phenol (20ml) und TFA (5.7g) aufgelöst und es wurde bei 30–35°C während 3–4 Std. gerührt. Die Mischung wurde zu einer kalten Mischung von Wasser (100ml) und Ethylacetat (100ml) zugegeben, der pH wurde auf 8.0 ajustiert unter Verwendung von 2N NaOH Lösung bei 20–22°C. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und Ethylacetat (140ml) wurde zugegeben und der pH wurde ajustiert auf 2.0–2.3 unter Verwendung von 15%w/v Schwefelsäure. Die oben liegende Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und zu dieser Wasser (25ml) und Aceton (50ml) zugegeben. Cyclohexylamin wurde tropfenweise zugegeben und der pH auf 5.5 ajustiert. Anschliessend wurde das resultierende Fällungsprodukt gerührt, filtriert, gewaschen mit Ethylacetat (20ml) und getrocknet, was die Titelkomponente ergab (Ausbeute (trocken) 8.2g, Reinheit 99.68%, Z/E Verhältnis 93.1/6.9).
Schritt (iv)
Herstellung von 7-Amino-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure (V)
7-Phenylacetamido-3-[(Z/E-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsäure Cyclohexylaminsalz (100g), nach dem oben unter dem Schritt (iii) hergestellten Prozess wurde in Ethylacetat (1.6 l) und Wasser (1.0 l) eingebracht. Der pH der resultierenden Aufschlämmung wurde auf 2.0 ajustiert unter Verwendung von 15%iger Schwefelsäure. Die Schichten wurden getrennt. Zur Ethylacetatschicht wurde Wasser (1.0 l) zugegeben und der pH wurde ajustiert auf 8.0 unter Verwendung von 10%iger Ammoniaklösung. Die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde gewaschen mit Butylacetat (250ml). Zur wässrigen Schicht wurde PenG-Amidase (48g, trockene Basis) zugegeben. Der pH wurde zwischen 7.8 und 8.0 gehalten unter Verwendung von 5%igem Ammoniak während 4–5 Std. Die PenG-Amidase wurde abgetrennt durch Filtration und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Die Kohle wurde abfiltriert und der pH des Filtrats wurde ajustiert auf 3.5 unter Verwendung von 1:1 Cl Lösung bei 30°C. Das Fällungsprodukt wurde gerührt, filtriert und mit Wasser (2 × 60ml) gewaschen und getrocknet unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 39g).
Schritt (v)
Herstellung von (6R,7R)-7-[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäure DMV Solvat (I)
7-Amino-3-((Z/E)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylsäure (V) (50g, 0.2081mol) wurde in Methylenchlorid (250ml) bei 30°C gerührt. Tetramethylchlorosilan (17.3g, 0.1594mol) und Hexamethyldisilazan (25.75g, 0.1594mol) wurden zugegeben und während 2 Std. bei 30–35°C gerührt unter Ausbildung der Komponente (XII) in situ. Dann wurde auf –10°C gekühlt.
Simultan wurde p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz (67.4g, 0.2223mol) in Methylenchlorid (350ml) gerührt und auf –10°C gekühlt. DMF (120ml) wurden zugegeben und weitergekühlt auf –45°C. N-Methylmorpholin (0.5ml) und Ethylchloroformat (24.8g, 0.2285mol) wurden zugegeben und während 1.5 Std. bei –40–45°C gerührt unter Ausbildung der Komponente (XIII).
Die kalte Mischung der Komponente (XII) wurde zur Komponente (XIII) bei –60°C zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei –45–50°C während 1.5 Std. gerührt. 1:1 HCl (55ml) und Wasser (100ml) wurden bei –45°C zugegeben. Man liess die Temperatur sukzessive ansteigen auf 5°C und rührte während 10 Min. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, die organische Schicht wurde mit 1:1 HCl Lösung (10ml) extrahiert und die zusammengeführten wässrigen Schichten wurden auf 0–5°C gekühlt. DMF (600ml) und IPA (300ml) wurden zugegeben und bei 0–5°C während 10 Min. gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde aufgewärmt auf 30°C, dann wurde schnell Triethylamin hinzugegeben, um den pH auf 6 bei 30–35°C einzustellen. Die Aufschlämmung wurde bei 0–5°C während 1 Std. gerührt. Das Fällungsprodukt wurde filtriert und mit IPA (80ml), gefolgt von Aceton (300ml) gewaschen. Das feuchte Material wurde luftgetrocknet unter Ausbeute der Titelkomponente (Ausbeute 110.4g, Feuchtigkeitsgehalt 3.4%).
Schritt (vii)
Herstellung von (6R,7R)-7-[2-amino-2-(4-Hydroxyphyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäuremonohydrat (XIV)
(6R,7R)-7-[2-Amino-2-(hydroyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylsäure DMF Solvat (I) (110g) wurde in Wasser gerührt (160ml) bei 30°C während 40 Min. Die rohe Komponente wurde durch Filtration eingesammelt und mit Wasser (30ml), gefolgt von Aceton (30ml) gewaschen. Das feuchte Rohprodukt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was das getrocknete Material ergab, welches dann in Wasser (140ml) bei 15°C gerührt wurde, der pH wurde ajustiert auf 1.0 unter Verwendung von 1:1 HCl, um eine klare Lösung zu erhalten. Dann wurde der pH reajustiert auf 5.0 unter Verwendung von 10%iger Ammoniaklösung bei 15–20°C. Das Fällungsprodukt wurde auf 2–5°C gekühlt während 1.5 Std. gerührt, filtriert und mit Wasser (30ml), gefolgt von Aceton (30ml) gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was die Titelkomponente ergab (Ausbeute 65g, 99.1 % rein, Feuchtigkeitsgehalt 5.5%).

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung von Cefprozil DMF Solvat der Formel (I)
umfassend die Schritte von: i) Reagieren der Komponenten nach Formel (VIII)
mit Acetaldehyd unter Verwendung von Lithiumchlorid in Anwesenheit von Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis 30°C zur Herstellung einer Komponente der Formel (IX)
wobei R₁ eine Carboxy-Schutzgruppe ist, ii) Deesterifikation der Carboxy-Schutzgruppe der Komponente der Formel (IX) unter Verwendung einer Säure in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 10°C bis 50°C unter Ausbeute einer Komponente nach Formel (X),
iii) Konversion der Komponente nach Formel (X) zur Komponente nach Formel (XI)
wobei M⁺ ein Gegenion repräsentiert, welches in Anwesenheit einer Base und Lösungsmittel ein Salz bildet, iv) Neutralisierung der Komponente nach Formel (XI), gefolgt von einer enzymatischen Hydrolyse unter Verwendung von konventionellen Methoden zur Herstellung von APCA nach Formel (V),
v) Silylierung des APCA nach Formel (V) unter Verwendung einer Mischung von Trimethylsilylchlorid und Hexamethyldisilazan in Anwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels zur Herstellung von silyliertem APCA gemäss der Formel (XII) und
vi) Kondensation des silylierten Derivats von APCA der Formel (XII) mit dem gemischten Anhydrid der Formel (XIII)
wobei R₂ Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Cycloalkyl darstellt und R₃ Methyl, Ethyl oder Isopropyl darstellt, dies in Anwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels und einer Base bei einer Temperatur im Bereich von –70°C bis 10°C zur Herstellung von Cefprozil DMF Solvat der Formel (I).
Das Verfahren wie beansprucht in Anspruch 1, wobei die Carboxy-Schutzgruppe repräsentiert durch R₁ ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, P-Methoxybenzyl, P-Nitrobenzyl, O-Chlorobenzyl und Diphenylmethyl.
Das Verfahren wie beansprucht in Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel verwendet für die Reaktion mit Acetaldehyd im Schritt (i) ausgewählt ist aus DMF, Isopropylalkohol, Methylenchlorid und Acetonitril oder Mischungen davon.
Der Prozess wie beansprucht in Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel verwendet für die Deesterifikation im Schritt (ii) ausgewählt ist aus Methylenchlorid, Ethylacetat, Wasser oder draus gebildeten Mischungen.
Der Prozess wie beansprucht in Anspruch 1, wobei die Deesterifikation im Schritt (ii) durchgeführt wird unter Verwendung von Phenol/Trifluoressigsäure, Anisol/Trifluoressigsäure, Ameisensäure unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Ethylacetat, Wasser oder daraus gebildeten Mischungen.
Das Verfahren wie beansprucht in Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel verwendet im Schritt (ii) ausgewählt ist aus Wasser, Aceton, DMF, THF, DMAc, DMSO, halogenierten Alkanen wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, CCl₄, CHCl₃ oder daraus gebildeten Mischungen.
Das Verfahren wie beansprucht in Anspruch 1, wobei die Base, welche im Schritt (iii) verwendet wird, ausgewählt ist aus Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kalimhydroxid, Ammoniumhydroxid oder einer organischen Base, ausgewählt aus Tert-Butylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Triethylamin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Cyclohexylamin oder Benzothiazol.
Das Verfahren wie beansprucht in Anspruch 1, wobei das halogenierte Lösungsmittel verwendet im Schritt (v) ausgewählt ist aus Methylenchlorid, Ethylenchlorid, CCl₄ oder CHCl₃.
Das Verfahren wie beansprucht in Anspruch 1, wobei das halogenierte Lösungsmittel verwendet im Schritt (vi) ausgewählt ist aus Methylenchlorid, Ethylenchlorid, CCl₄ oder CHCl₃.
Das Verfahren wie beansprucht in Anspruch 1, wobei die Base verwendet im Schritt (vi) ausgewählt ist aus Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diethylamin.
Ein Zwischenprodukt der Formel (XI)
wobei M⁺ ein Gegenion darstellt, welches ein Salz bildet.
Ein Zwischenprodukt wie beansprucht in Anspruch 11, wobei das Gegenion repräsentiert durch M⁺ ausgewählt ist aus Natrium, Lithium, Kalium, Ammonium, Tert-Butylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Cyclohexylamin oder Benzothiazol.
Ein Verfahren zur Herstellung von Cefprozil der Formel (XIV)
aus Cefprozil DMF Solvat der Formel (I), hergestellt durch das Verfahren wie beansprucht in einem der Ansprüche 1–10.