DE3508372C2 - Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung - Google Patents

Description

Ceftazidim, das den chemischen Namen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino­ thiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1- pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat hat, ist ein wert­ volles Antibiotikum. Es wird unter anderem in der britischen Patentbeschreibung 2 025 398 beschrieben und es sind dort nähe­ re Details für seine Herstellung angegeben. In dieser Patent­ beschreibung sind auch Salze und Hydrate von Ceftazidim be­ schrieben. Eine bevorzugte Form von Ceftazidim, das Penta­ hydrat, ist in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 be­ schrieben.

Das Pentahydrat wird in hochreiner Form erhalten, jedoch kann es unter gewissen Umständen notwendig sein, Ceftazidim rückzuge­ winnen und/oder zu reinigen. So kann beispielsweise das Ceftazidim bei der letzten Herstellungsstufe seiner Erzeu­ gung in einer wäßrigen Lösung erhalten werden, welche auch andere Substanzen, wie anorganische oder organische Salze, hochmolekulare Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte ent­ halten kann. Das Ceftazidim kann aus dieser Lösung isoliert werden, beispielsweise durch Einstellen auf ein pH im Bereich von 2,7 bis 4,8 und Ausfällen von hochreinem Ceftazidim in Form seines Pentahydrats, wie dies in der britischen Patent­ beschreibung 2 063 871 beschrieben ist. Jedoch kann eine be­ deutende Menge Ceftazidim in Lösung niedriger Konzentration zurückbleiben und es ist erwünscht, besonders im Produktions­ maßstab dieses gelöste Ceftazidim frei von anderen Substan­ zen, welche in der Lösung vorhanden sein können, zu gewinnen. Die Gewinnung von Material aus verdünnten Lösungen wie solchen im Produktionsmaßstab ist schwierig wirksam durchzuführen unter Verwendung üblicher Methoden, beispielsweise Umkri­ stallisieren oder Aussalzen.

Außerdem kann es notwendig sein, Chargen von Ceftazidim, welche dem erforderlichen Standard nicht entsprechen, zu rei­ nigen.

Pharmazeutische Formulierungen von Ceftazidim, welche mit einer oder mehreren Basen vermischt sein können, können eben­ falls eine Wiederaufarbeitung erforderlich machen.

Es wurde nun gefunden, daß Ceftazidim wirksam aus einer wäß­ rigen, dieses enthaltenden Lösung wiedergewonnen und, falls notwendig, gereinigt werden kann, indem unter den nachstehenden Bedingungen die Lösung bei einem pH im Bereich von 2,7 bis 4,8 auf ein nicht-funktionel­ les makroreticulares Harz (auch bekannt als nicht-ionisches makroporöses Harz) adsorbiert und anschließend das Ceftazi­ dim eluiert wird, welches in hoher Ausbeute und in reiner Form erhalten wird.

In der britischen Patentbeschreibung 2 025 398 ist in Bei­ spiel 1(c) eine Methode zur Reinigung von Ceftazidim während seiner Synthese beschrieben, welche die Adsorption des Mononatriumsalzes aus einer verhältnismäßig konzentrierten Lösung bei pH 6 auf ein nicht-funktionelles makroreticulares Harz und anschließend durch Eluieren beschreibt. Jedoch war die Wiedergewinnung des Natrium-Ceftazidims verhältnismäßig niedrig, offensichtlich deshalb, weil, wie später gefun­ den wurde, Ceftazidim auf solchen Harzen bei pH 6 nur sehr gering adsorbiert wird.

In der britischen Patentbeschreibung 1 472 966 ist ein Ver­ fahren zum Reinigen von halbsynthetischen Cephalosporinen durch Adsorption auf nicht-funktionelle makroreticulare Harze aus verhältnismäßig konzentrierten Lösungen unter Bedingungen beschrieben, bei denen das Cephalosporin wenigstens zu 99% ionisiert ist. Im Falle von Ceftazidim wird eine 99%ige Ionisation der Carboxylfunktion nur bei verhältnismäßig hohen pH-Werten erreicht. Es wurde jedoch gefunden, daß bei solchen pH-Spiegeln Ceftazidim auf makroreticularen Harzen nur spär­ lich adsorbiert wird. Bei sehr niedrigem pH, wo die Amino­ gruppe des Ceftazidims im wesentlichen ionisiert ist, wurde gefunden, daß Ceftazidim auch auf nicht-funktionellen makro­ reticularen Harzen spärlich adsorbiert wird. Es ist daher sehr überraschend, daß Ceftazidim im Gegensatz zu der Lehre der britischen Patentbeschreibung 1 472 966 auf nicht-funk­ tionellen makroreticularen Harzen bei pH-Spiegeln im Bereich von 2,7 bis 4,8 besser adsorbiert wird, da bei diesen pH- Spiegeln das Ceftazidim deutlich weniger als zu 99% ionisiert ist.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Ceftazidim auf nicht-funktionellen makroreticularen Harzen sehr wirksam, selbst aus verhältnismäßig verdünnten Lösungen adsorbiert werden kann, vorausgesetzt, daß das pH der Ausgangslösung in dem Bereich von 2,7 bis 4,8 ist und daß das Ceftazidim anschließend in sehr reiner Form eluiert werden kann. Auf der Basis dieser Feststellung wurde gefunden, daß bei Anwen­ dung des erfindungsgemäßen Verfahrens das Ceftazidim nicht nur wirksam gereinigt werden kann, beispielsweise im Zusam­ menhang von Chargen, die den erforderlichen Standard nicht erreichen oder bei der Aufarbeitung von Gemischen, welche zusätzliche Substanzen, wie Basen, enthalten, sondern daß es auch wirksam aus den oben erwähnten verhältnismäßig ver­ dünnten Lösungen, welche nach der Kristallisation von Cefta­ zidim-Pentahydrat zurückbleiben, wiedergewonnen werden kann.

So wird gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses in einer Konzentration unterhalb 10 Gew.-% enthaltenden wäßrigen Lösung geschaffen, wobei diese Lösung bei einem pH im Bereich von 2,7 bis 4,8 ist, welches das Kontaktieren dieser Lösung mit einem nicht-funktionellen makroreticularen Harz, das zum Adsorbieren von Ceftazidim geeignet ist, Eluieren des Ceftazidims mit einem Aceton-Wasser-Gemisch mit 5 bis 50% Volumenanteil Aceton und Isolieren desselben, falls gewünscht in Form eines Salzes oder eines Hydrats, umfaßt.

Zwar war es bereits bekannt, Cephalosporine durch Adsorptions­ chromatographie an makroporösen bzw. makroretikulären nicht­ funktionellen Harzen zu reinigen, isolieren bzw. wiederzuge­ winnen (vgl. J. Chromatography, 201 (1980), S. 287-292; US- PS 37 25 400, EP 55 466 A2 und GBF Monographie Serie (1984) 7, S. 31-42). Angesichts dieses Standes der Technik wären die bei der Wiedergewinnung von Ceftazidim unter den erfindungsge­ mäßen Bedingungen erzielbaren Resultate nicht vorhersehbar. Dies gilt insbesondere auch für die EP 55 466 A2, Beispiel 4 in Verbindung mit Beispiel 5.

Nicht-funktionelle makroreticulare Harze, welche bei dem Ver­ fahren der Erfindung verwendet werden können, haben typisch eine Oberfläche von 200 bis 1200 m²/g, z. B. 300 bis 950 m²/g und einen mittleren Porendurchmesser von 2 bis 18 nm, z. B. 3 bis 15 nm. Das Harz kann beispielsweise ein Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol sein, wie Amberlite XAD-2, XAD-4 und XAD-1180 (Rohm und Haas), Diaion HP-20 und HP-21 (Mitsubishi), Duolite S861, S8602 oder ES 865 (Rom und Haas) und Kastell-S111 und S112 (Montedison); oder ein substiuiertes (z. B. halogeniert) Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol, z. B. Diaion SP-207 (Mitsubishi; ein bromiertes Copolymeres).

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders geeignet zur Rückgewinnung von Ceftazidim aus den Mutterlaugen von der Fällung von Ceftazidim-Pentahydrat wie oben erwähnt. So ist das Verfah­ ren von ganz besonderem Wert, wo die Konzentration an Ceftazidim im Bereich von 0,5 bis 8,0 Gew.-% liegt. Es sei erwähnt, daß das Eluieren unter Ver­ wendung verhältnismäßig kleiner Volumina an Eluans bewirkt werden kann, um eine Gesamtkonzentration zu bewirken, wodurch ein weiterer Fällungsschritt erleichtert wird, welche Fällung beispielsweise, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben, durchgeführt werden kann.

Wie oben erwähnt, kann die gemäß der Erfindung zu behandelnde wäßrige Ceftazidimlösung Verunreinigungen enthalten, wie hoch­ molekulare Verunreinigungen, Abbauprodukte und/oder ein oder mehrere Salze. Die letzteren können Salze von anorganischen oder organischen Säuren sein, wie Halogenide, z. B. Chloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Formiate und Acetate. Es können Salze mit Alkalimetallen sein, wie Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, wie Calcium; Ammoniumsalze; oder Salze mit Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin. Die in der Lösung vorhandenen Salze werden im allgemeinen von Fabrikations- oder Formulierungsprozessen stammen. Wie oben erwähnt, kann auch eine Base anwesend sein, beispielsweise wo bestimmte Formulierungen von Ceftazidim aufgearbeitet werden.

Die wäßrige Ceftazidimlösung zur Adsorption auf das Harz (d. h. die Eingangslösung) kann auch eine kleine Menge eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels enthalten, bei­ spielsweise weniger als 10 Vol-%, vorzugsweise weniger als 5%.

Wie oben erwähnt, wird die mit dem nicht-funktionellen makro­ reticularen Harz zu kontaktierende wäßrige Ceftazidimlösung bei einem pH von 2,7 bis 4,8 sein. Jedoch ist das pH vor­ zugsweise in dem Bereich von 3,0 bis 4,2. Falls notwendig, kann das pH der Lösung vor dem Kon­ taktieren mit dem Harz eingestellt werden. Die pH-Einstellung kann gewünschtenfalls durch Behandlung mit einem Ionenaus­ tauschharz bewirkt werden.

Die wäßrige Lösung, die das Ceftazidim enthält, das gemäß der Erfindung wiedergewonnen werden soll, kann mit dem nicht­ funktionellen makroreticularen Harz in irgendeiner geeigneten Weise in Kontakt gebracht werden, zweckmäßig durch Durchlei­ ten derselben durch eine Säule oder ein Bett von granuliertem Harz, z. B. in üblicher Perlform. Falls gewünscht, kann das Harz mit der Ceftazidimlösung aufgeschlämmt werden. Wenn ein Säulensystem verwendet wird, kann die Aufschlämmung entweder vor dem Füllen der Säule oder in der Säule selbst durchge­ führt werden.

Wenn das Ceftazidim auf das Harz adsorbiert wurde, kann das Harz, falls notwendig, mit Wasser vor dem Eluieren gewaschen werden, um Salze, welche vorhanden sein können, zu entfernen.

Der Acetonanteil des als Eluans eingesetzten Aceton-Wasser-Gemischs beträgt vorzugsweise 10 bis 30%.

Das Eluans kann beispielsweise bei einem pH in dem Bereich von 2,0 bis 10,0, zweckmäßig bei einem annähernd neutralen pH sein; gewünschtenfalls kann das pH des Eluans durch Zugabe einer Säure oder Base oder durch Verwendung eines Puffers, beispielsweise eines Acetatpuffers, in diesem Bereich einge­ stellt werden.

Die Adsorption und Elution des Ceftazidims an das Harz werden zweckmäßig bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, vorzugsweise 15 bis 25°C durchgeführt.

Es sei erwähnt, daß, wo Verunreinigungen vorhanden sind, wel­ che durch das Harz adsorbiert werden, die Elutionsbedingungen wünschenswerterweise so gewählt werden, daß die chromato­ graphische Abtrennung des Ceftazidims von den Verunreinigungen bewirkt wird. So können beispielsweise nach Waschen des Har­ zes mit Wasser zur Entfernung irgendwelcher vorhandenen Salze die ursprünglichen Eluatfraktionen verworfen werden, bis die Elution des Ceftazidims beginnt. Die das Ceftazidim enthal­ tenden Fraktionen können dann gesammelt werden, bis das Cefta­ zidim im wesentlichen aus dem Harz eluiert ist und bevor die adsorbierten Verunreinigungen eluiert werden. Die Anwesen­ heit von Ceftazidim in dem Eluat kann durch Verwendung übli­ cher analytischer Techniken, wie Hochleistungsflüssigkeits­ chromatographie (HPLC), Ultraviolettspektroskopie oder Mes­ sung der optischen Drehung, bestimmt werden. Im allgemeinen wird das Volumen des Eluats, welches das eluierte Ceftazidim enthält, im wesentlichen weniger sein als dasjenige der Ein­ gangslösung, so daß gewissermaßen eine Konzentrierung bewirkt wird.

Um das Ceftazidim aus dem in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Eluat zu isolieren, kann diese Lösung in einer üblichen Weise behandelt werden. So kann beispielsweise das Ceftazidim direkt aus dem Eluat durch Animpfen und/oder Kühlen der Lösung kristallisiert werden. Vorzugsweise wird das orga­ nische Lösungsmittel aus dem Eluat, beispielsweise durch Destillieren oder Verdampfung vor der Isolierung des Cefta­ zidims entfernt. Um die Kristallisation zu erleichtern, kann es erwünscht sein, die wäßrige Lösung einzuengen, beispiels­ weise durch Erhitzen unter Vakuum, z. B. bei einer Dampftem­ peratur von 10 bis 60°C, vorzugsweise 10 bis 40°C. Die Kristallisation des Ceftazidims wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 35°C, vorteilhaft unterhalb 25°C bewirkt.

Das Ceftazidim kann gewünschtenfalls aus dem Eluat als Salz (z. B. Natriumsalz oder Bishydrochlorid) oder als Hydrat, z. B. das Pentahydrat, isoliert werden. Ein Salz des Ceftazidims kann gebildet werden, indem eine geeignete Säure oder Base zu dem Eluat zugesetzt und das gewünschte Salz ausgefällt wird. Alternativ kann, wenn das Elutionsmittel eine geeignete Säure oder Base enthält, das Salz direkt aus dem Eluat ausge­ fällt werden, im allgemeinen nach Einstellen des pH und/oder der Konzentration des Eluats.

Eine besonders bevorzugte Methode zur Erzielung von kristal­ linem Ceftazidim aus dem Eluat umfaßt das Einstellen des pH des Eluats auf etwa pH 6, gefolgt von der Entfernung des or­ ganischen Lösungsmittels, wie oben beschrieben, und Zusetzen einer Säure zu der entstandenen wäßrigen Lösung, bis das pH in dem Bereich von 2,7 bis 4,8, vorzugsweise 3,5 bis 4,2, ist. Ceftazidim kann aus dieser Lösung in Form seines Penta­ hydrats auskristallisiert werden. Geeignete Säuren oder Basen zur Verwendung bei dieser bevorzugten Methode sind in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben.

Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 bis 25 Methode

Eine Lösung, welche das Ceftazidim zusammen mit Verunreini­ gungen enthält, wurde auf eine Glassäule, die mit Harz ge­ packt ist, beladen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einem Aceton-Wasser-Gemisch eluiert. Eine anfängliche Eluatfraktion wurde gesammelt und verworfen. Die Haupteluatfraktion wurde gesammelt und das pH unter Ver­ wendung von 2N-Natriumhydroxidlösung eingestellt (ausgenommen in Beispiel 13, wo das pH unter Verwendung von 2N-Schwefel­ säure eingestellt wurde). Die entstandene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22°C kristallisiert (ausgenommen in Beispiel 13, wo die Kristallisation durch Zugabe von kon­ zentrierter Salzsäure und Aceton bei 25 bis 35°C bewirkt wur­ de). Nach dem Abkühlen auf 5°C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und Aceton (von Umgebungstemperatur) gewaschen und dann getrocknet. Es zeigte sich durch HPLC-Be­ stimmung, daß das Produkt Ceftazidim war, und der Feuchtig­ keitsgehalt wurde durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in Tabelle I zusammen­ gestellt.

Abgesehen von Beispiel 13 ist das Produkt von jedem Beispiel in der Tabelle I Ceftazidim-Pentahydrat. Das Produkt von Beispiel 13 ist Ceftazidim-Bishydrochlorid.

Die folgenden Abkürzungen werden in Tabelle I verwendet, um die Harze und Eluiermittel zu bezeichnen:

Abkürzung
Harz (spezifische Oberfläche m²/g, Porenvolumen ml/g, mittlerer Porenradius nm)
Ra
Amberlite XAD-1180, Rohm und Haas (650 m²/g, 1,7 ml/g)
Rb	Diaion SP207, Mitsubishi - ein bromiertes Copolymeres von Styrol, vernetzt mit Divinylbenzol, enthaltend ca. 17% Brom (400 m²/g, 0,5 ml/g)
Rc	Ein chloriertes Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol, enthaltend 17,8% Chlor, Rohm und Haas
Rd	Duolite S8602, Rohm und Haas (360-440 m²/g)
Re	Amberlite XAD-2, Rohm und Haas (300 m²/g, 684 ml/g, 9 nm)
Rf	Duolite S861, Rohm und Haas (540-660 m²/g)
Rg	Diaion HP21, Mitsubishi, (700 m²/g, 0,85 ml/g)
Rh	Diaion HP20, Mitsubishi (718 m²/g, 1,16 ml/g)
Ri	Kastell S-111, Montedison (500-800 m²/g, 0,6-1,2 ml/g, 2-3 nm)
Rj	Kastell S-112, Montedison (450-600 m²/g, 1-1,8 ml/g, 4-6 nm)
Rk	Amberlite XAD-4, Rohm und Haas 784 m²/g, 0,976 ml/g, 4 nm)

Physikalische Eigenschaften sind für das trockene Harz ange­ geben.

Abkürzung

Elutionsmittel

Ea

Aceton-Wasser

Herstellung der Anfangslösungen

Die in den Beispielen 1 bis 25 verwendeten Eingangslösungen wurden folgendermaßen abgeleitet:

Eingang für Beispiele 1 bis 22

Ceftazidim-Bishydrochlorid (95,3% Reinheit) wurde in Wasser gelöst und das pH durch Zugabe vom 2N-Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt. Ceftazidim-Pentahydrat wurde aus dieser Lö­ sung durch Einstellung auf ein pH im Bereich von 3,0 bis 4,0 unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure auskristallisiert.

Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser und anschließend mit Aceton gewa­ schen. Das vereinigte Filtrat und die wäßrigen Waschflüssig­ keiten bildeten die Eingangslösung oder Zufuhrlösung.

Eingang für Beispiel 23

Ein Gemisch von 200 g Ceftazidim-Pentahydrat und 20 g Natrium­ carbonat wurde in Wasser gelöst. Das Ceftazidim-Pentahydrat wurde kristallisiert, indem die Lösung auf ein pH im Bereich von 3,0 bis 4,0 unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure einge­ stellt wurde.

Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde durch Filtrieren entfernt und mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die wäßrigen Waschwässer bildeten die Eingangslösung.

Eingang für Beispiel 24

Ein Gemisch von 200 g Ceftazidim-Pentahydrat und 59,1 g L-Arginin wurde in Wasser gelöst. Das Ceftazidim-Pentahydrat wurde wie in Beispiel 23 kristallisiert und das vereinigte Filtrat und die wäßrigen Waschflüssigkeiten bildeten die Ein­ gangslösung.

Eingang für Beispiel 25

25 g Ceftazidim-Pentahydrat (etwa 96,1% rein) wurden durch Zugabe von 2,5 g Natriumcarbonat auf pH 6 in Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit 2N-Schwefelsäure auf pH 3 einge­ stellt, um die Eingangslösung zu bilden.

Beispiel 26

(a) 200 g Ceftazidim-Bishydrochlorid (etwa 96,0% rein durch HPLC und mit einem nichtannehmbaren Spiegel an gefärb­ ten Verunreinigungen) wurden in Wasser gelöst und das pH der Lösung wurde unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt. Ceftazidim-Pentahydrat wurde ausgefällt durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure, bis das pH der Lösung in dem Bereich von 3,0 bis 4,0 war. Das kristalline Ceftazidim-Penta­ hydrat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das vereinig­ te Filtrat und die Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangs­ lösung für Teil (b).

(b) Die wäßrige Lösung, welche das in Teil (a) erhaltene Ceftazidim enthielt, wurde gemäß der allgemeinen Methode, die vorstehend für die Beispiele 1 bis 25 angegeben ist, be­ handelt. Experimentelle Details und Ergebnisse sind in Ta­ belle I angegeben. Das Produkt (Ceftazidim-Pentahydrat) zeigte eine dreifache Verminderung hinsichtlich des Spiegels an gefärbten Verunreinigungen, verglichen mit dem Ausgangs­ material für Teil (a), und hatte eine annehmbare Qualität.

Beispiel 27

(a) 200 g Ceftazidim-Pentahydrat (ca. 96,1% rein) wurden in Wasser durch Zugabe von 2N-Natriumhydroxid auf pH 6 gelöst. Das Pentahydrat wurde umkristallisiert durch Einstellen des pH der Lösung von 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22°C. Der kristalline Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und ergab eine erste Ausbeute von 155,9 g Ceftazidim-Pentahydrat, Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 13,7%, HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich Feuchtigkeit) 96,6%. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangslö­ sung für Teil (b).

(b) Die wäßrige Lösung enthaltend 34,96 g Ceftazidim, die im Teil (a) erhalten wurde, wurde bei pH 3,6 auf eine Glassäule, die mit Rohm und Haas-Harz XAD-1180 (800 cm³) ge­ packt war, mit einer Rate von 800 cm³/h geladen. Die Säule wurde mit 800 cm³ Wasser zu 400 cm³/h gewaschen und dann mit 16% Vol./Vol. Aceton/Wasser zu 400 cm³/h eluiert. Eine an­ fängliche Eluatfraktion (810 cm³) wurde gesammelt und ver­ worfen. Die Haupteluatfraktion (910 cm³) wurde gesammelt und unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung auf pH 5,5 ein­ gestellt. Diese Lösung wurde dann auf ein Volumen von 175 cm³ eingeengt und durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bei 20 bis 22°C kristallisiert. Nach Abkühlen auf 5°C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und anschlie­ ßend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und ergab 27,42 g Ceftazidim-Pentahydrat. Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 13,6%. HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts) 97,7%.

(c) Das in Teil (a) erhaltene Produkt wurde mit dem ge­ mäß Teil (b) erhaltenen Produkt vereinigt und ein Teil dieses Materials (20 g) wurde in Wasser durch Einstellen auf pH 6 unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung gelöst. Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22°C ergab einen kristallinen Niederschlag. Nach dem Abkühlen auf 5°C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und an­ schließend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und ergab 17,53 g Ceftazidim-Pentahydrat. Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 14,3%; HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts) 98,1%.

Beispiele 28 bis 31 Methode

Eine Lösung, die 23 g Ceftazidim zusammen mit Verunreinigungen enthält, wurde bei pH 3,8 auf eine Glassäule, die mit Rohm und Haas-Harz Amberlite XAD-1180 (500 cm³) gepackt war, mit einer Rate von 1000 cm³/h und bei einer bestimmten Temperatur geladen. Die Säule wurde mit 500 cm³ Wasser mit einer Rate von 1000 cm³/h gewaschen und dann mit 16% Vol./Vol. Aceton- Wasser zu 500 cm³/h eluiert, ebenfalls bei einer bestimmten Temperatur. Eine anfängliche Eluatfraktion wurde gesammelt und verworfen. Die Haupteluatfraktion wurde gesammelt und unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung auf pH 6,0 ein­ gestellt. Diese Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und kristallisiert und ergab durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22°C Ceftazidim-Pentahydrat. Nach dem Abkühlen auf 5°C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt zeigte durch HPLC-Bestimmung, daß es Ceftazidim war und der Feuchtigkeitsgehalt wurde durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Die Ausgangslösungen für die Beispiele 28 bis 31 wurden wie für die Beispiele 1 bis 22 hergestellt.

Claims (3)

1. Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung, wobei diese Lösung bei einem pH in dem Bereich von 2,7 bis 4,8 ist, dadurch gekenn­ zeichnet, daß diese Lösung mit einem nicht-funktionellen makroreticularen Harz kontaktiert wird, wobei die Konzentra­ tion des Ceftazidims in der Lösung unterhalb 10 Gew.-% liegt, und das Ceftazidim mit einem Aceton-Wasser-Gemisch mit 5 bis 50% Volumentanteil Aceton eluiert und isoliert wird, und es gewünschtenfalls in sein Salz oder Hydrat überführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pH im Bereich von 3,0 bis 4,2 liegt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ceftazidim auf übliche Weise in das Ceftazidim-Pentahydrat oder Ceftazidim-Dihydrochlorid überführt wird.