NL8500663A

NL8500663A - Werkwijze voor het bereiden van antibiotica.

Info

Publication number: NL8500663A
Application number: NL8500663A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-03-09
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1985-10-01
Also published as: NZ211363A; DK157028C; SE8501170D0; GB2157682A; GB2157682B; ATA70185A; FI850926A0; IL74456A; KR890001010B1; DK106585D0; GB8506053D0; US4769450A; KR850006419A; JPH0645626B2; GB8406218D0; FI85488B; DK157028B; FI85488C; JPS60252484A; AU3967085A

Description

* 4 - I -

Werkwijze voor het bereiden van antibiotica.

De uitvinding heeft betrekking op verbeteringen van of verband houdende met het bereiden van antibiotica, in het 5 bijzonder op een verbeterde werkwijze voor het winnen en/of zuiveren van ceftazidime.

Ceftazidime met de chemische naam (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-aceet-amido7-3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-carboxylaat is een 10 waardevol antibioticum. Het is onder andere beschreven in het Britse octrooischrift 2.025.398 en daarin zijn bijzonderheden van de bereiding ervan vermeld. Zouten en hydraten van ceftazidime zijn eveneens in dit Britse octrooischrift beschreven.

Een aanbevolen vorm van ceftazidime, het pentahydraat, is be-15 schreven in het Britse octrooischrift2.063.871.

Het pentahydraat wordt in een zeer zuivere vorm verkregen, doch onder bepaalde omstandigheden kan het nodig zijn ceftazidime te winnen en/of te zuiveren. Ook kan bijvoorbeeld bij de laatste stap van de bereidingswijze ceftazidime in een wate-20 rige oplossing worden verkregen, die eveneens andere materialen, zoals anorganische of organische zouten, verontreinigingen met een hoog molekuulgewicht en/of ontledingsprodukten bevat.

Ceftazidime kan bijvoorbeeld uit deze oplossing worden afgescheiden door de pH tussen 2,7 en 4,8 in te stellen en het zeer zuivere 25 ceftazidime in de vorm van zijn pentahydraat neer te slaan, zoals beschreven in het Britse octrooischrift 2.063.871. Een aanzienlijke hoeveelheid ceftazidime kan echter in een lage concentratie in oplossing blijven en het is wenselijk, in het bijzonder bij uitvoering op technische schaal, dit opgeloste ceftazidime, 30 vrij van andere materialen die in de oplossing aanwezig kunnen zijn, te winnen. Het winnen van materiaal uit dergelijke verdunde oplossingen op technische schaal is echter volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld herkristallisatie of uitzouten, moeilijk uit te voeren.

35 Bovendien kan het nodig zijn ladingen van ceftazi- 8500663 V ·* - 2 - dime die niet aan de vereiste standaardeisen voldoen te zuiveren.

Farmaceutische preparaten van ceftazidime, die met een of een aantal basen kunnen zijn gemengd, kunnen eveneens weer verwerkt moeten worden.

5 Men heeft nu gevonden dat ceftazidime doeltreffend uit een waterige oplossing die deze verbinding bevat kan worden gewonnen en, indien nodig, kan worden gezuiverd, door de oplossing bij een pH tussen 2,0 en 5,5 te adsorberen aan een niet-funktionele macroverknoopte hars (eveneens bekend als een niet-10 ionogene, macroporeuze hars) en daarna het ceftazidime te elueren, waarbij ceftazidime in een hoge opbrengst en in zuivere vorm wordt verkregen.

In voorbeeld 1(c) van het Britse octrooischrift 2.025.398 is een methode voor het zuiveren van ceftazidime tijdens 15 de synthese ervan beschreven welke de adsorptie van het mono-natriumzout uit betrekkelijk geconcentreerde oplossing bij pH 6 aan een niet-funktionele, macroverknoopte hars, gevolgd door elutie, met zich meebrengt. De opbrengst van natriumceftazidime was echter betrekkelijk gering, blijkbaar omdat, zoals we later 20 hebben gevonden, ceftazidime slechts in geringe mate bij pH 6 aan dergelijke harsen wordt geadsorbeerd.

In het Britse octrooischrift 1.472.966 is een werkwijze voor het zuiveren van halfsynthetische cefalosporinen door adsorptie aan niet-funktionele macroverknoopte harsen uit 25 betrekkelijk geconcentreerde oplossingen onder omstandigheden waarbij het cefalosporine voor tenminste 99 % is geïoniseerd beschreven. In het geval van ceftazidime,wordt een 99 %-ige ionisatie van de carboxylgroep slechts bij betrekkelijk hoge pH-waarden bereikt, doch men heeft nu gevonden dat bij derge-30 lijke pH-waarden ceftazidime slecht aan macroverknoopte harsen ' wordt geadsorbeerd. Verder heeft men gevonden dat bij een zeer lage pH, waarbij de aminogroep van ceftazidime vrijwel geïoniseerd is, ceftazidime eveneens slecht aan niet-funktionele macroverknoopte harsen wordt geadsorbeerd. Het is dus verrassend 35 dat ceftazidime, in tegenstelling met hetgeen uit het Britse 8500663 * «* - 3 - octrooischrift 1.472.966 kan worden geleerd,, beter aan niet-funktionele macroverknoopte harsen bij pH-waarden tussen 2,0 tot 5,5 wordt geadsorbeerd, aangezien bij deze pH-waarden ceftazidime in aanzienlijk mindere mate dan 99 % is geïoniseerd.

5 Verrassenderwijze heeft men nu gevonden dat ceftazidime zeer doeltreffend aan niet-funktionele, macrover-knoopte harsen kan worden geadsorbeerd, zelfs uit betrekkelijk verdunde oplossingen, mits de pH van de aanvankelijke oplossing tussen 2,0 en 5,5 ligt en dat ceftazidime daarna in een zeer 10 zuivere vorm kan worden geelueerd. Op basis van deze vondst is nu gebleken dat onder toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding ceftazidime niet alleen doeltreffend kan worden gezuiverd, bijvoorbeeld als .ladingen die niet aan de gestelde eisen voldoen, of bij het weer verwerken van mengsels die bevatten.

15 toegevoegde materialen, zoals basen, / doch eveneens doeltreffend uit de hiervoor genoemde, betrekkelijk verdunde, oplossingen die na de kristallisatie van ceftazidime.pentahydraat achterblijven kan worden gewonnen.

Een aspekt van de uitvinding verschaft dus een 20 werkwijze voor het winnen van ceftazidime uit een waterige oplossing die deze verbinding bevat, welke oplossing een pH tussen 2,0 en 5,5 heeft, welke werkwijze het in contact brengen van deze oplossing met een niet-funktionele, macroverknoopte hars die geschikt is voor de adsorptie van ceftazidime, elutie 25 van het ceftazidime en de afscheiding ervan, desgewenst in de vorm van een zout of een hydraat, omvat.

Typerend bezitten de niet-funktionele, macroverknoopte harsen die bij de werkwijze volgens de uitvinding 2 kunnen worden toegepast een oppervlak van 200 tot 1200 m /g, 30 bijvoorbeeld 300 tot 950 m /g en een gemiddelde porienmiddellijn van 2 tot 18 nm, bijvoorbeeld 3 tot 15 nm. De hars kan bijvoorbeeld een copolymeer van styreen verknoopt met divinylbenzeen zijn, zoals Amberlite XAD-2, XAD-4 en XAD-1180 (Rohm en Haas),

Diaion HP-20 en HP-21 (Mitsubishi), Duolite S861, S8602 of ES865 35 (Rohm en Haas) en Kastell-Slll en SI 12 (Montedison); of een,ge- 8500663 - 4 - substitueerd (bijvoorbeeld gehalogeneerd) copolymeer van styreen verknoopt met divinylbenzeen, bijvoorbeeld Diaion SP-207 (Mitsubishi; een gebromeerd copolymeer).

De werkwijze volgens de uitvinding is bijzonder 5 geschikt voor het winnen van ceftazidime uit betrekkelijk verdunde, waterige oplossingen, zoals de moederlogen verkregen bij het neerslaan van ceftazidime.pentahydraat, zoals hiervoor vermeld. De werkwijze is dus van bijzonder nut indien de concentratie van ceftazidime beneden 10 gew.%, in het bijzonder tussen 10 0,5 en 8,0 gew.%, ligt. Het zal duidelijk zijn dat ter verkrijging van een totale concentratie die de volgende precipitatiestap vergemakkelijkt, welke precipitatie bijvoorbeeld op de wijze als beschreven in het Britse octrooischrift 2.063.871 kan worden uitgevoerd, de elutie met betrekkelijk geringe hoeveelheden 15 elutiemiddel kan geschieden.

Zoals hiervoor vermeld kan de volgens de uitvinding te behandelen waterige ceftazidimeoplossing verontreini-gingen? zoals verontreinigingen, met een hoog molekuulgewicht, afbraakprodukten.en/of een of een aantal zouten bevatten.

20 De zouten kunnen·' zouten van anorganische of organische zuren, zoals halogeniden, bijvoorbeeld chloriden, sulfaten, nitraten, fosfaten, formiaten en acetaten zijn. Ook kunnen zouten van alkalimetalen, zoals natrium of kalium, of aardalkalimetalen, zoals calcium, ammoniumzouten of zouten met aminozuren, zoals 25 lysine of arginine, zijn. De in de oplossing aanwezige zouten zullen in het algemeen afkomstig zijn van de bereiding-en verwerkingswerkwij zen. Zoals hiervoor reeds is vermeld kan indien eveneens een base aanwezig zijn, / bepaalde samenstellingen weer van ceftazidime/worden verwerkt.

30 De waterige ceftazidimeoplossing voor adsorptie aan de hars (dat wil zeggen de in te voeren oplossing) kan eveneens een geringe hoeveelheid van een met water mengbaar, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld minder dan 10 vol.%, bij voorkeur minder dan 5 vol.%, bevatten.

35 Zoals hiervoor reeds werd vermeld^ zal de waterige 85 0 0 6 6 3 - 5 - ceftazidimeoplossing die met de niet-funktionele, macroverknoopte hars in contact zal worden gebracht een pH van 2,0-5,5 hebben.

Het verdient echter aanbeveling dat de pH tussen 2,7 en 4,8, geschikt tussen 3,0 en 4,2, ligt. Indien nodig kan de pH van 5 de oplossing voor haar met de hars in contact te brengen worden ingesteld. Het instellen van de pH kan desgewenst door behandeling met een ionenuitwisselende hars geschieden.

De volgens de uitvinding terug te winnen waterige l oplossing die ceftazidime bevat kan op elke gewenste wijze met 10 de niet-funtionele, macroverknoopte hars in contact worden gebracht, het geschikst door haar door een kolom of bed van een korrelvormige hars, bijvoorbeeld in de gebruikelijke korrelvorm, te leiden. Desgewenst kan de hars met de ceftazidimeoplossing tot een suspensie worden verwerkt. Wordt een kolomsysteem toe-15 gepast, dan kan het suspenderen hetzij voor het vullen van de kolom, hetzij in de kolom zelf geschieden.

Indien het ceftazidime aan de hars is geadsorbeerd, kan de hars, indien nodig, voor de elutie met water worden gewassen, teneinde aanwezige zouten te verwijderen..

20 Ceftazidime kan onder toepassing van een of een aantal met water mengbare, organische oplosmiddelen gemengd met water van de hars worden geelueerd. Onder voorbeelden van het organische bestanddeel van het elutiemiddel vallen met water mengbare ketonan zoals aceton, ethers, zoals tetrahydrofuran, 25 dioxan of diethylether, esters, zoals ethylacetaat, nitrilen, zoals acetonitril of alkoholen, zoals methanol, ethanol, iso-propanol of gedenatureerde alkohol. De organische oplosmiddel(en) maken in het algemeen 5-90 % van het totale volume van het elutiemiddel, bijvoorbeeld 5-50 %, bij voorkeur 10-30 %, uit.

30 Het elutiemiddel kan bijvoorbeeld een pH van 2,0 tot 10,0 hebben en heeft geschikt een ongeveer neutrale pH. Desgewenst kan de pH van het elutiemiddel door toevoegen van een zuur of base, of door gebruik te maken van een buffer, bijvoorbeeld een acetaatbuffer, in dit trajekt worden ingesteld.

35 De adsorptie en elutie van ceftazidime aan respektievelijk van 8500663 « · - 6 - de hars worden geschikt bij een temperatuur van 0-50° C, bij voorkeur 15-25° C, uitgevoerd.

Het zal duidelijk zijn dat indien verontreinigingen aanwezig zijn die door de hars worden geadsorbeerd het 5 wenselijk is dat de elutieomstandigheden zodanig worden gekozen dat een chromatografische scheiding van ceftazidime van de verontreinigingen optreedt. Zo kunnen bijvoorbeeld na uitwassen van de hars met water ter verwijdering van eventueel aanwezige zouten de eerste eluaatfrakties worden weggedaan 10 totdat elutie van ceftazidime optreedt. De ceftazidime^e- / vattende frakties kunnen daarna worden verzameld totdat het ceftazidime vrijwel van de hars is geelueerd en voordat de geadsorbeerde verontreinigingen worden geelueerd. De aanwezigheid van ceftazidime in het eluaat kan volgens gebruikelijke analy-15 tische methoden worden gedetekteerd, zoals met zeer gevoelige vloeistofchromatografie (ÏÏPLC), ultravioletspectroscopie of meting van de optische rotatie. In het algemeen zal het volume eluaat dat het geelueerde ceftazidime bevat aanzienlijk minder , . zo- zijn dan van de toegevoegde oplossing, dat enige totale 20 concentratie optreedt.

Teneinde het ceftazidime uit het bij de werkwijze volgens de uitvinding verkregen eluaat af te scheiden, kan deze oplossing op elke gebruikelijke wijze worden behandeld. Zo kan bijvoorbeeld ceftazidime rechtstreeks door enten en/of afkoelen 25 van de oplossing uit het eluaat worden gekristalliseerd. Bij voorkeur wordt het organische oplosmiddel door destilleren of verdampen, voor het afscheiden van het ceftazidime, van het eluaat verwijderd. Teneinde de kristallisatie te vergemakkelijken kan het wenselijk zijn de waterige oplossing te concentreren, 30 bijvoorbeeld door onder verminderde druk te verhitten, bijvoorbeeld bij een damptemperatuur van 10-60° , bij voorkeur 10-40° C. Het kristalliseren van ceftazidime geschiedt bij voorkeur bij een temperatuur lager dan 35° C, geschikt lager dan 25° C.

35 Ceftazidime kan desgewenst als een zout (bijvoor- 8500663 - 7 - •τ. ^

» I

beeld het natriumzout of biswaterstofchloride) of een hydraat, bijvoorbeeld het pentahydraat, uit het eluaat worden afgescheiden.

Een zout van ceftazidime kan door toevoegen van een geschikt zuur of base aan het eluaat en neerslaan van het gewenste zout worden 5 gevormd. Indien het eluaat een geschikt zuur of base bevat, kan het zout eveneens rechtstreeks uit het eluaat worden neergeslagen, in het algemeen na instellen van de pH en/of concentratie van het eluaat.

Een bijzonder aanbevolen methode voor het ver-10 krijgen van kristallijn ceftazidime uit het eluaat berust op het instellen van de pH van het eluaat op ongeveer 6, gevolgd door verwijdering van het organische oplosmiddel, zoals hiervoor beschreven, en toevoeging van een zuur aan de verkregen waterige oplossing totdat de pH tussen 2,7 en 4,8, bij voorkeur 15 tussen 3,5 en 42, ligt. Het ceftazidime kan in de vorm van zijn pentahydraat uit deze oplossing worden gekristalliseerd. Geschikte zuren en basen die bij deze aanbevolen methode kunnen worden toegepast zijn beschreven in het Britse octrooischrift 2.063.871.

20

De voorbeelden 1-35.

Methode.

25 Een oplossing die ceftazidime tezamen met ver ontreinigingen bevat werd op een glazen kolom gepakt met hars aangebracht. De kolom werd met water gewassen en daarna met een waterig, organisch elutiemiddel geelueerd. Een eerste eluaatfraktie werd verzameld en weggedaan. De belangrijkste 30 eluaatfraktie werd verzameld en de pH werd onder toepassing van een 2 N-natriumhydroxydeoplossing ingesteld (behalve in voorbeeld 21, waar de pH met 2 N zwavelzuur werd ingesteld).

De verkregen oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en gekristalliseerd door toevoegen van 2 N zwavelzuur tot pH 3,6 35 top 3,8 bij 20-22° C (behalve in voorbeeld 21 waar de kristalli- 8500653 * * - 8 - satie werd uitgevoerd door toevoegen van geconcentreerd zoutzuur en aceton bij 25-35° C). Na afkoelen tot 5° C werd het vaste produkt afgefiltreerd, gewassen met afgekoeld water en aceton (bij de omgevingstemperatuur) en daarna gedroogd. Volgens 5 HPLC-onderzoek was het produkt ceftazidime en het vochtgehalte werd bepaald met de Karl Fischer methode.

De resultaten van deze voorbeelden zijn vermeld in tabel A.

Afgezien van voorbeeld 21 is het produkt van elk 10 voorbeeld in tabel A ceftazidime.pentahydraat.

Het produkt van voorbeeld 21 is ceftazidime.bis-waters tofchloride.

Ter aanduiding van de harsen en elutiemiddelen werden in tabel A de volgende afkortingen toegepast: 15 2

Afkortingen Hars (oppervlak per gewichtseenheid m /g, poriënvolume ml/g, .gemiddelde porienradius, mm)

Ra Amberlite XAD-1180, Rohm en Haas 20 (650 m2/g, 1,7 ml/g)

Rb Diaion SP207, Mitsubishi- (een gebromeerd co- polymeer van styreen verknoopt met divinylbenzeen, dat ongeveer 17 % broom bevat.

(400 m2/g, 0,5 ml/g).

25 Rc Een gechloreerd copolymeer van styreen verknoopt met divinylbenzeen, dat 17,8 % chloor bevat,

Rohm en Haas.

2

Rd Duolite S8602, Rohm en Haas (360-440 m /g) 2

Re Amberlite XAD-2, Rohm en Haas (300 m /g, 684 ml/g, 1 2 3 4 5 6 8500663 9 nm) 2 2

Rf Duolite S861, Rohm en Haas (540-660 m /g).

3

Rg Diaion HP21, Mitsubishi, (700 m2/g, 0,85 ml/g).

4

Rh Diaion HP 20, Mitsubishi (718 m2/g, 1,16 ml/g).

5

Ri Kastell S-ll.1, Montedison (500-800 m2/g, 0,6-1,2 6 ml/g, 2-3 nm).

* t 2 - 9 -

Rj Kastell S—112, MontedL-son (450-600 m /g, 1-1,8 ml/g, 4-6 nm).

Rk Amberlite XAD-4, Rohm en Haas (784 m^/g, 0,976 ml/g, 4 nm).

5

Fysische eigenschappen zijn voor de droge hars vermeld.

Afkorting Elutiemiddel

Ea aceton/water 10 Eb acetonitril-water

Ec diethylether-water

Ed tetrahydrofuran-water

Ee ethylacetaat-water 15 Ef gedenatureerde alkohol-water

Eg dioxan-water

Eh. isopropylalkohol-water

Ei methanol-water 20 8500663 9 ♦ wnj — ovooo-~jo'ui-p>üjtu — nummer van het voorbeeld

-10-Tabel A

—pa pa ia 3 pa po ^ pa ia s s 5 5 7 Γ ——_ p^opjtetüpjpjiüpjtag'gi^ type hars m£oooooooo§S§ volume van de hars (cm3) OOOOOOOQOO^ __ ^owNi-^JUi'vi'-iuiOiCnOUiUi volume ('cm3') oo-ουιοωοοωωωουιο vorume ^<_iu j —*^0-00000000 oo _____________ O H- *d 3

*_* ΙΌ N3 ΓΌ 1*0 S3 S3 I*J S3 (O S3 t*o to «ί-ί· ven Tiet" rpit*A™ H OQ

4sowoi03UiUiU)U)WUiN3N3 gewicnc van nee eer ca g- uro la V u u ww»»'**’*'* · j · /_\ ζβ <* -U N3 S3 Ui UiUlOOOUlUlUi Zlüllue (.gy Oj q

S3 -O Η· (B

- 3 H

00 o* ooooooooooooNscn snelheid van de belading ro •O-OOOOOOOOOOOUiO q ooooooooooooo (cm /h) U) * U)U)LO0^U)U)0JU»(jJ0^LOU9 Q^’WVC’W’W’W’W’W’W’W’W'W'W Tj uiMGocooocooioooonaoN^ Pn W-P-UiUiUiUiUiUiUiUiUitsSO q g; ooooooooooooo volume (cm ) s 8 03 03

- - - ----------ΓΤ (D

— (03

ScooooooooooKo snelheid (cm3/h) | OOOOOOOOOOOOO ft WWMWMMMMWfilMHIS . Sm P393 3*H"0qi-ti<o3*oi3*330i samenstelling h· t-» ........ i . .1 . i . -——,, . —— . . - O» rt Z v/v organische {L £* o\ βν ί> β» Φ w » cs» O' o' o en - , -IT* i ό ui oplosmiddel_ ra U3-P>UiUiUïUiUiUiUiUiUiN3Ui ,,.,,3/,-. 3* n»ï*ooooooooouio snelheid (cm /h) rt ooooooooooooo H,

(D

---— — 2

Mi>uiO'(!'i*frwü'üiuiNW beginfraktie (cm ) VOUOOOO-C'-P'USUl'vlOWO ° 0000N30Ui04>Ui0Ui0 — _'-Q0' — 0''-0-f>-P' 'ülMslUlC'N-i'-fflNOOlj; . 3- oowo'O'jji'Uio — oiorno hoofdfraktie (cm )

O Ui O O O Ui O

uiuiO'O'UiuiuiuicnuiO'O'O' ineestelde pH van de hoofd-uio'oouiuioowwuiooo frak tie «JOO — — — ΟΜ“* — ΟΙΟΟΟ . / 3- isjoowuiui — vosjo'vouiooo volume na concentratie (cm ) — oo'vojso'ooji'wo'^ — — ceftazidime— »» <*<· »«»»»», (jii' opbrengst (g) .p. ^1 -4 Ό O' O» — S3 ω v£> 'Ll " « v B \B' % water (Karl Fischer) ΌνΟΟΟΟΟ-Ρ'Ο'ΟΟΟΟΟ-ϋ'Ο'Ο OVOOVOVDOVOO Ό Ό Ό VO Ό cösio'3,oq'J')03')coo'co'ü HPLC bepaling (het percentage — •uo'ooo'lovo — ωνοωσι — zuiverheid 85 0 0 6 6 3

(wrvolglTabel A

nummer van het voorbeeld_ -11- * £ g? £ £ £ £ £ h. § £ 8 ® ~ type hars --—-- 3 uioiLnLnuiuiuiuiNJ'jj^'üf; volume van de hars (cm )

r^QQOOOOOUiOO^^J

o ^ Q-- O Ό <"*"> ^ ^ Q ...... ' —............... .....

Μ M ^ ***. »-* h—* — *—· *—* ·** 3 SS^glSSS^oooSS volume (cm ) § § o\ o — oooouii'-p'-p'W— „ - —- 1¾ 3 tossNiioMfoNiN) — gewicht van het cefta- jr* ®g oomuiurooou.^ujog Zldime W “ g -.---- n oq n.

snelheid van de belading <® ^ΛΩΟΟΟΟΟ^-ΠΟΟΟ'β !!l!s§§sss§ss (cj/b)

W

L3 U Ü w w » w u w w ^

00 00 00 00 00141^4^4-^^^^ P

uiLnS'^iOoiuioitoo;^;^?' „ , 3, ? 88§SS§§§S§§§o volume (cm ) g jjj ________ I I ... — -------- rt Φ §!!iiiii§i!Sg snelheid (em3/h) 1 samenstelling |t ____________________ . — - — - ----------- Cu rt % v/v organische £. £* _oplosmiddel_ φ SSSiooSSKooSg snelheid (cm3/h) ï §§00000000000 Η* £S»ii»£&o!>£J§o beginfraktie (cm3) οοοοοοοιοσιοιοουι λοοο'-^οι’^ι*—‘ — oi^co ^4 Gy Λ § 8 8 ο ο S - 2 § Ο ο i5 Ο hoofdfraktie (cm3) _ο Ο — ο\ ingestelde pH van de hoofd- ooooovouijs'WO'O'O'®' fractie oaooS^^^SSvoo^ volume na concentratie (cm3) ? = 5 * =5 s * · = 0¾%¾¾¾1¾ \0 05 CO ^ ^ ^ O Ul £ . _ . ...1...^...^11. I I· VO Q ..........."" Ist 1 · ' “ ~ 1 1 ω 1 o o w ^ > ï* % water (Karl Fischer) J" JT « w w * * ^ ^ ^4 VO jS_QJ QJ ίΰ Μ M IQ CO__ 12 1 1 ^{S««So1SSm5 HPLC bepaling (het percentage « o^ofo^'-p'-P'-C'-C'Coo zuiverheid 8500663 -12- SSfiliM-oSS'j nummer van het voorbeeld i

(vervolg) Tabel A

gS ja je jë jë ^ ^ ^ ^ |S " ,__' iupjfuDjpjpjjaiuiafa type hars ΰϊ ΰτ üï üï iS üï ΰΐ m ut üi 3 oooooooooo volume van de hars (cm ) S - ? - - u S o volume (cm3) οο-^ιοοσνσ'οο o _ ____———- O H·

T3 fS

tON5N5--tos5N3N5N3NJ sewicht van het cefta— f—1 óp tsJUiWVOOJUJWUJWUJ gewiLUL va.u ubl i-ci La q (d «wuwwwwwuw rirll-mf* (σΛ CO <| N3ON5Q0OOOOOO ziaime igj m g

(Tl O VO H· (D

----3 £ 09 O.

SSSooooooo snelheid van de belading ® O OOOOOOOOO o oooooooooo (cm /h) ωωϋΐωυτ-Ρ-ωωωΜ

ννν νννννν» _ TT

O 'Ί 00 O W VO "·Μ O O P11

UiUiUiUiUiUiUiUiUim o sj O Oi O O O O O O O O vol limp (ΡΤΠ \ oo oooooooo volume vcm j s* co (Ü co -o. —........... .... - et- cd — — — — — — — — “ fi) J3 OOOOOOOOOO o hj oooooooooo snelheid (cm /h) § rt trj ¢5 w w 5 sa E5 5 δ h (ü p» W fa (ü ps p> fü ü> pj ... 3 (0 samenstelling h· t-> Ί" 1 II’ I -I . CU Γ+

— — — — — — — — — — % v/v organische JÏL

ooooooo ooo oplosmiddel . Λ

— --- "" —·—· .....' ~ _ A_ " ' " |»J

UiUiUtUtUi UiUtUiUiUi ,, . , , J C

oooooooooo snelheid, (cm /h) & oooooooooo h·

;_____(D

¢. üi N I Ui Ui Ui Ui Ui Ut . . . , . f 3.

Sjoo o κι ω o N3 o begmf raktie (cm )

000 O VO V0 Ui O O

«>a — — in- o os # r o 5ui — ωοοοοοο hoofdfraktie (cm ) • _Ut Ui f i" ^ ^ f f f f f i?' ingestelde pH van de hoofd- — Ut Ui Ut O· O O O O O fraktift — — O N> — N3 N3 O N3 . _. / 3λ ιλ en cio oo·· ut o o ut o o volume na concentratie (cm ) "vj 3\. in t*o o ui o ceftazidime— .

»»».»»»»'·'·'· opbrengst (g)

Ui «U UI o O vo O 00 00 "vl —........- . _____q>;_T- 'T' M ln_(Tl, , Ut_l„>3 Ui- ---------- .....

!? !? ui 1 1 1 1 ut % water (Karl Fischer) V W W· «’ » ^

•***1 („o O*' O' '"•J

VO VS- VO VO I VO l I I

“ °° S' ^ vo HPLC bepaling (het percentage MN» U -M “ · , . j <r zuiverheid 85 0 0 6 6 3 *

Voetnoten bij tabel A.

-13- (1) Het gewicht van ceftazidime in de toegevoerde oplossing (bepaling volgens HPLC) is uitgedrukt in het gewicht van 5 ceftazidime.pentahydraat.

(2) De zuiverheid volgens HPLC is gecorrigeerd voor het water-gehalte.

Bereiding van de uitgangsoplossingen.

10 De in de voorbeelden 1-35 toegevoerde oplossingen werden als volgt bereid:

Uitgangsmateriaal voor de voorbeelden 1-32.

15 Ceftazidime.bishydrochloride (zuiverheid 95,3 %) werd opgelost in water en de pH werd door toevoegen van een 2 N natriumhydroxydeoplossing ingesteld op 6,0. Door instellen van de pH tussen 3,0-4,0 onder toepassing van 2 N zwavelzuur werd het ceftazidime.pentahydraat uit deze oplossing gekristal-20 liseerd.

Het kristallijne cefta-zidime.pentahydraat werd afgefiltreerd en het vaste produkt werd eerst met water en daarna met aceton uitgewassen. Het gecombineerde filtraat en de waterige wasvloeistoffen vormden de oplossing waarvan weid 25 uitgegaan.

Het uitgangsprodukt van voorbeeld 33.

Een mengsel van ceftazidime.pentahydraat (200 g) 30 en 20 g natriumcarbonaat werden opgelost in water. Door instellen van de oplossing op een pH tussen 3,0 en 4,0 onder toepassing van 2 N zwavelzuur werd het ceftazidime.pentahydraat uitgekristalliseerd.

Het kristallijne ceftazidime.pentahydraat werd 35 afgefiltreerd en eerst gewassen met water en daarna met aceton.

8500663 ψ -14-

De combinatie van filtraat en waterige wasvloeistoffen vormde:. de uitgangsoplossing.

Uitgangsmateriaal voor voorbeeld 34.

5

Men loste een mengsel van 200 g ceftazidime.penta-hydraat en 59,1 g L-arginine op in water. Het ceftazidime.penta-hydraat werd op de wij ze als beschreven in,voorbeeld 33 uitgekristalliseerd en de combinatie van filtraat en waterige 10 wasvloeistoffen vormde· de uitgangsoplossing.

Uitgangsmateriaal voor voorbeeld 35.

Men loste door toevoegen van 2,5 natriumcarbonaat 15 tot pH 6 25 g ceftazidime.pentahydraat (met een zuiverheid van ongeveer 96,1 %) op in water, Baarna werd de pH met 2 N zwavelzuur ingesteld op 3, waardoor de uitgangsoplossing werd gevormd o 20 Voorbeeld 36.

a) Men loste 200 g ceftazidime.bishydrochloride (met een zuiverheid van ongeveer 96,0 % volgens HPLC en met een onaanvaardbaar gehalte aan gekleurde verontreinigingen) 25 op in water en stelde de pH van de oplossing met 2 N natrium-hydroxyde in op 6,0. Door toevoegen van 2 N zwavelzuur totdat de pH van de oplossing tussen 3,0 en 4,0 lag werd het ceftazidime.pentahydraat neergeslagen. Het kristallijne ceftazidime, pentahydraat werd afgefiltreerd en gewassen met water. De comr 30 binatie van filtraat en wasvloeistoffen vormde de uitgangsoplossing voor deel b).

b) De waterige oplossing die het ceftazidime verkregen bij deel a) bevatte werd volgens de algemene methode 35 die hiervoor voor de voorbeelden 1-35 werd gegeven behandeld.

8500663

. - C

-15-

Experimentele bijzonderheden en resultaten zijn vermeld in tabel A» Het produkt (cef tazidime. pentahydraat) bevatte drie maal minder gekleurde verontreinigingen vergeleken met het uitgangsmateriaal van deel a) en was van een aanvaardbare 5 kwaliteit.

Voorbeeld 37.

a) Men loste 200 g ceftazidime.pentahydraat 10 (met een zuiverheid van ongeveer 96,1 %) door toevoegen van 2 N natriumhydroxyde tot pH 6 op in water. Door instellen van de pH van de oplossing tussen 3,6 en 3,8 werd bij een temperatuur tussen 20 en 22° C het pentahydraat herkristalliseerd.

Het kristallijne, vaste produkt werd afgefiltreerd en met water 15 gewassen, waardoor de eerste fraktie (155,9 g) van het ceftazidime. pentahydraat {vochtgehalte (Karl Fischer) 13,7, HPLC bepaling (gecorrigeerd voor vocht) 96,6 Z) werd verkregen.

De combinatie filtraat en wasvloeistoffen vormde de uitgangs-oplossing voor deel b).

20 b) De bij deel a) verkregen waterige oplossing die 34,96 g ceftazidime bevatte werd bij een pH van 3,6 met een snelheid van 800 ml/uur op een glazen kolom gepakt met 3

Rohm en Haas hars XAD-I180 (800 cm ) gebracht. De kolom 25 werd dan met een snelheid van 400 ml/uur uitgewassen met 800 ml water en daarna met een snelheid van 400 ml/uur geelu-eerd met 16 Z (vol./vol.) aceton-water. Een eerste eluaat-fraktie van 810 ml werd opgevangen en weggedaan. De belangrijkste eluaatfraktie (910 ml) werd verzameld en de pH hier-30 van werd onder toepassing van een 2 N natriumhydroxydeoplossing ingesteld op 5,5. Daarna werd deze oplossing geconcentreerd op een volume van 175 ml en onder toevoegen van 2 N zwavelzuur tot pH 3,6 bij een temperatuur tussen 20 en 22° C gekristalliseerd. Na afkoelen tot 5° C werd het vaste produkt afge-35 filtreerd, eerst gewassen met gekoeld water en vervolgens met 8500663 -16- ace ton en daarna gedroogd, waardoor 27,42 g ceftazidime.penta-hydraat werden verkregen.

Vochtgehalte (Karl Fischer); 13,6 % HPLC bepaling (gecorrigeerd voor het vochtgehalte); 97,7 %.

5 c) Het produkt verkregen bij deel a) werd gecombineerd met het produkt verkregen bij deel b) en een gedeelte (20 g) van dit materiaal werd door instellen van de pH op 6 onder toepassing van een 2 N natriumhydroxydeoplossing opge-10 lost in water. Door toevoegen van 2 N zwavelzuur tot een pH tussen 3,6 en 3,8 werd bij 20-22° C een kristallijn neerslag verkregen. Na afkoelen tot 5° C werd het vaste produkt afgefiltreerd, eerst gewassen met gekoeld water en vervolgens met aceton en daarna gedroogd, waardoor 17,53 g ceftazidime.penta-15 hydraat werden verkregen.

Vochtgehalte (Karl Fischer); 14,3 % HPLC-bepaling (gecorrigeerd voor het vochtgehalte); 98,1 %. Voorbeelden 38-41.

20

Methode

Een oplossing die 23 g ceftazidime tezamen met verontreinigingen bevatte werd bij de aangegeven temperatuur, 25 bij een pH van 3,8met een snelheid van 1000 ml/uur op een glazen kolom gepakt met de Rohm en Haas hars Amberlite XAD-1180 (500 cm ) gebracht. De kolom werd met een snelheid van lQ00n:ml/uur uitgewassen met 500 ml water en daarna met een snelheid van 500 ml/uur geelueerd met 16 % (vol./vol.) van een mengsel van 30 aceton en water, eveneens uitgevoerd bij de vermelde temperatuur. Een eerste eluaatfraktie werd verzameld en weggedaan.

De hoofdeluaatfraktie werd verzameld en de pH hiervan werd onder toepassing van een 2 N natriumhydroxydeoplossing ingesteld op 6,0. Daarna werd deze oplossing onder verminderde druk 35 geconcentreerd en uitgekristalliseerd, waarna door toevoegen van 8500663 -151

J

τ -17- /bij 20-22°C ƒ 2 N zwavelzuur tot pH 3,6-3,8/het ceftazidime.pentahydraat werd verkregen. Na afkoelen tot 5° G werd het vaste produkt afgefiltreerd, eerst uitgewassen met gekoeld water en vervolgens met aceton en daarna gedroogd. Volgens het HPLC-onderzoek 5 was het produkt ceftazidime en het vochtgehalte werd bepaald met Karl Fischer analyse.

De resultaten zijn vermeld in tabel B.

De uitgangsoplossingen voor de voorbeelden 38-41 werden bereid zoals in de voorbeelden 1-32.

10 8500663 * A, * -18-

Tabel B

— o oo nummer van het voorbeeld ---3-- — _ — volume (cm ) van de toe- o 5 S o gevoerde oplossing o o o o M temperatuur van de ui ui ui ui belading. (° C) K temperatuur van de ui ui ui ui ~ elutie ( C) 3 £ £ £ £ beginfraktie (cm ) o o o o K n 5 5 hoofdfraktie (cm3)

O Ui O O

3 — volume na· ·concentratie (cm )

n « N N

Ui o o o

Μ M

U f> f“ ω ui to ceftazidimeopbrengst (g) U Φ - i- ^ ^ ^ water (Karl Fischer) % u Φ i· “ ui oo oo io HPLC-bepaling (het per- o σ' oo centage zuiverheid) 8500663

Claims

1. Werkwij ze voor het winnen van ceftazidime uit een waterige oplossing ervan, welke oplossing een pH tussen 2,0 en 5,5 heeft, met het kenmerk, dat men deze.oplossing in contact brengt met een niet-funktionele, macroverknoopte 5 hars die geschikt is voor het adsorberen van ceftazidime, het ceftazidime elueert en afscheidt, desgewenst in de vorm van een zout of hydraat.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als niet-funktionele, macroverknoopte hars een copoly- 10 meer van styreen verknoopt met divinylbenzeen toepast, welk polymeer gesubstiteerd kan zijn.

3· Werkwijze volgens conclusie 2, met heft kenmerk, 2 dat de hars een oppervlak tussen 200 en 1200 m /g en een gemiddelde poriendiameter van 2-18 nm .heeft,

4. Werkwijze volgens conclusies 1-3 , met het kenmerk, dat men de pH van genoemde waterige oplossing tussen 2,7 en 4,8 instelt.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men de pH tussen 3,0 en 4,2 instelt. 20 6., Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat men elueert onder toepassing van een of een aantal met water mengbare organische oplosmiddelen gemengd met water.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, 25 dat als organisch op losmiddel (en) een met water mengbaar keton, ether, ester, nitril ,en/of alkohol. gebruikt.

8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat het organische oplosmiddel(en) 5-50 Z van het totale volume van het elutiemiddel uitmaakt.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de concentratie van ceftazidime in de ge- 8500663 -20- noemde waterige oplossing die met de macroverfcnoopte hars in contact wordt gebracht beneden 10 gew.% ligt.

10. Werkwijze volgens conclusie 1-9, met het kenmerk, dat men het ceftazidime uit het eluaat als 5 ceftazidime.pentahydraat afscheidt.

11. Ceftazidime, of een zout daarvan, verkregen volgens een werkwijze van een der voorgaande conclusies.

12. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 10 4^0 0 6 63