FI85488B - Foerfarande foer utvinning av ceftazidim fraon en vattenhaltig loesning innehaollande detsamma. - Google Patents
Foerfarande foer utvinning av ceftazidim fraon en vattenhaltig loesning innehaollande detsamma. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85488B FI85488B FI850926A FI850926A FI85488B FI 85488 B FI85488 B FI 85488B FI 850926 A FI850926 A FI 850926A FI 850926 A FI850926 A FI 850926A FI 85488 B FI85488 B FI 85488B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ceftazidime
- water
- solution
- resin
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Description
1 85488
Menetelmä keftatsidiimin talteenottamiseksi sitä sisältävästä vesipitoisesta liuoksesta Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää kef-5 tatsidiimin talteenottamiseksi vesiliuoksista.
Keftatsidiimi, jonka kemiallinen nimi on (6R,7R)- 7- [ ( Z )-2-( 2-aminotiatsol-4-yyli ) -2- ( 2-karboksiprop-2-ok-simino)asetamido]-3-( 1-pyridiniummetyyli )kef-3-eemi-4-kar-boksylaatti, on arvokas antibiootti. Sitä on kuvattu muun 10 muassa GB-patenttijulkaisussa 2 025 398, jossa on annettu yksityiskohdat sen valmistuksessa. Keftatsidiimin suoloja ja hydraatteja on myös kuvattu tässä GB-patentissa. Keftatsidiimin edullinen muoto, pentahydraatti, on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 063 871.
15 Pentahydraatti saadaan erittäin puhtaana, mutta tietyissä oloissa voi olla tarpeellista ottaa talteen ja/-tai puhdistaa keftatsidiimi. Niinpä esimerkiksi lopullisessa valmistusvaiheessaan keftatsidiimi voidaan saada vesiliuoksessa, joka voi myös sisältää muita aineita, ku-20 ten epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja, suurimolekyyli-painoisia epäpuhtauksia ja/tai hajoamistuotteita. Keftatsidiimi voidaan eristää tästä liuoksesta esimerkiksi säätämällä pH alueelle 2,7 - 4,8 ja seostamalla erittäin puhdas keftatsidiimi pentahydraattinsa muodossa, kuten on . ; 25 kuvattu GB-patentissa 2 063 871. Kuitenkin saattaa merkittävä määrä keftatsidiimiä jäädä jäljelle liuokseen pienissä konsentraatloissa, ja varsinkin teollisessa mittakaavassa on toivottavaa ottaa talteen tämä liuennut keftatsidiimi siten, ettei siinä ole mukana muita aineita, 30 joita liuoksessa voi olla läsnä. Aineen talteenotto lai-.... meistä liuoksista, kuten teollisessa mittakaavassa käytet tävistä liuoksista, on vaikeata suorittaa tehokkaasti käyttäen tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi uudelleenki-teytystä tai suolanmuodostusta.
35 Lisäksi voi olla tarpeen puhdistaa keftatsidiimi- 2 85488 erät, jotka eivät täytä vaadittuja standardeja.
Keftatsidiimin farmaseuttiset valmisteet, joita voidaan sekoittaa yhden tai useamman pohjan kanssa, voivat myös vaatia uudelleenkäsittelyä.
5 Nyt on havaittu, että keftatsidiimi voidaan tehok kaasti saada talteen sitä sisältävästä vesiliuoksesta, ja tarvittaessa puhdistetuksi adsorboimalla se pH-alueella 2,7 - 4,8 olevasta liuoksesta ei-funktionaaliseen makro-verkkoiseen hartsiin (tunnetaan myös ei-ionisena makro-10 huokoisena hartsina) ja sen jälkeen eluoimalla ja eristämällä keftatsidiimi, joka näin saadaan talteen suurin saannoin ja puhtaana.
GB-patenttijulkaisun 2 025 398 esimerkissä 1(c) kuvataan menetelmä keftatsidiimin puhdistamiseksi sen syn-15 teesin aikana, joka menetelmä käsittää sen mononatrium-suolan adsorboimisen suhteellisen konsentroidusta liuoksesta pH:ssa 6 ei-funktionaaliseen makroverkkohartsiin ja sen jälkeen eluoimisen. Natriumkeftatsidiimiä saatiin tällöin kuitenkin talteen suhteellisen vähän, ilmeisesti sik-20 si, kuten myöhemmin on havaittu, että keftatsidiimi adsorboituu sellaiseen hartsiin pH:ssa 6 vain hyvin heikosti.
Julkaisussa Methods Enzymol. 1974 43 296-299 ja US-patenttijulkaisussa 3 725 400 on kuvattu kefalosporiini C:n talteenottoa makroverkkohartsille. Näistä ensin maini-25 tussa painotetaan, että tällöin molekyylin ionisoitumisas-te täytyy minimoida ja että tehokkain tapa tämän aikaansaamiseksi on käyttää pH-arvoa noin 2,5. Tämän sanotaan estävän molekyylin kaikkien ryhmien ionisoitumisen yhtä lukuunottamatta. Keftatsidiimi on kuitenkin oleellisesti 30 kompleksisempi molekyyli kuin kefalosporiini C sikäli, että se sisältää aminoryhmän, kaksi karboksyyliryhmää ja pyridiniumryhmän. Lisäksi toinen karboksyyliryhmistä liittyy pyridiumryhmään muodostaen betaiiniryyppisen raken-;·-· teen. Tämä ilmenee seuraavista kyseessä olevien molekyy- 35 lien rakennekaavoista.
™2 3 85488 s"^n h 11
\ / ' i S
^==1— CCONH —---\ _ n ch3 ' \.cn2®^~\ \ I J>-N \ / °CC00H / 'coo® CH3
KEFTATSIDIIMI
H H
• 1 .S.
• HOOCCTCCH2)3CONH^-\
V ΐ NH2 J—iN A
: ^ CH2OCOCH3
COOH
KEFALOSPORIINI C
* 85488
Keftatsidiimin karboksyyliryhmät ionisoituvat eri pH-arvoilla seuraavasti:
Ionisoituneena, % pH -COOH asemassa C4 -COOH sivuketjussa 52 60 0,8 3 94 7,4 4 99 44 5 100 89 5,5 100 96 10 Näistä tiedoista ilmenee, ettei keftatsidiimin ionisoituminen ole läheskään niin yksinkertainen kuin ke-falosporiini C:llä. pH-alueella 2,7 - 4,8 positiivisesti varautuneeseen pyridiumryhmään liittyvä karboksyyliryhmä on melkein täysin ionisoitunut. Samalla kun tämä säilyttää 15 elektroneutraalisuuden koko molekyylissä, tuloksena on hyvin hydrofiilinen molekyyli, kun taas mainitussa Methods in Enzymology-viitteessä painotetaan, että maksimi hydrofobinen luonne on tarpeen parhaampien tulosten saavuttamiseksi. Osoitus molekyylin hydrofiilisestä luonteesta 20 on lisäksi se, ettei keftatsidiimia voida uuttaa vesi-liuoksesta orgaanisella liuoksella. Alan ammattimies ei siten mainitun Methods in Enzymology-viitteen ja US-pa-tenttijulkaisun 3 725 400 perusteella voisi olettaa, että julkaisuissa kuvattua tekniikkaa voitaisiin soveltaa kef-Vi 25 tatsidiimin talteenottamiseen ja puhdistamiseen.
GB-patenttijulkaisussa 1 472 966 esitetään menetelmä puolisynteettisten kefalosporiinien puhdistamiseksi adsorboimalla epäpuhtaudet ei-funktionaalisiin makroverk-koisiin hartseihin suhteellisen konsentroiduista liuoksis-30 ta olosuhteissa, joissa kefalosporiini ionisoituu ainakin 99-%:isesti. Edellä mainittiin, että keftatsidiimimolekyy-lin betaiiniosa on elektroneutraali kautta koko pH-alueen *’ 2,7-4,8. Vaikuttava ionisoitumisaste seuraa siten sivu- *:**: ketjussa olevan karboksyyli ryhmän ionisoitumista ja tämä — · 35 vaihtelee alueella 7,4-89 % edellä mainitulla, tehok- s 85488 kaimmaksi katsotulla pH-alueella. Hakija on itse asiassa yrittänyt käyttää makroverkkohartseja keftatsidiimin puhdistamiseen ja/tai talteenottoon pH:ssa, joka seuraisi GB-patenttijulkaisussa 1 472 966 esitettyjä tietoja eli joka 5 aikaansaisi 99-prosenttisen ionisaation; tällöin on havaittu hyvin heikko erottuminen keftatsidiimin ja tyypillisten siitä erotettavien epäpuhtauksien välillä. Niinpä on yllättävää, että keftatsidiimi voidaan tehokkaasti erottaa tällaisista epäpuhtauksista siten, että se arbsor-10 boidaan ei-funktionaalisiin makroverkkohartseihin jopa suhteellisen laimeista liuoksista, sillä edellytyksellä, että alkuperäisen liuoksen pH on alueella 2,7 - 4,8 ja että keftatsidiimi voidaan sen jälkeen eluoida erittäin puhtaana. Tämän havainnon perusteella on todettu, että 15 keksinnön mukaisella menetelmällä keftatsidiimi voidaan puhdistaa tehokkaasti, esimerkiksi kun on kysymys eristä, jotka eivät täytä vaadittua standardia, tai uudelleenkäsi-teltäessä seoksia, jotka sisältävät lisättyjä aineita, kuten pohjia, ja sen lisäksi myös saada tehokkaasti tal-20 teen yllä mainituista suhteellisen laimeista liuoksista, jotka jäävät jäljelle sen jälkeen, kun keftatsidiimipenta-hydraatti on kiteytetty.
Niinpä keksintö tarjoaa käyttöön menetelmän keftatsidiimin talteenottamiseksi sitä sisältävästä vesipitoi-25 sesta liuoksesta, jossa menetelmässä mainittu liuos saatetaan pH-alueella 2,7 - 4,8 kosketuksiin ei-funktionaalisen makroverkkohartsin kanssa, joka sopii keftatsidiimin ad-sorboimiseen, ja keftatsidiimi eluoidaan ja eristetään haluttaessa suolan tai hydraatin muodossa.
30 Ei-funktionaalisella makroverkkohartsilla, jota voidaan käyttää keksinnön menetelmässä, on tyypillisesti pinta-ala 200 - 1200 m2/g, esim. 300-950 m2/g, ja keskimääräinen huokoshalkaisija 2-18 nm, esim. 3-15 nm. Hartsi voi esimerkiksi olla sekapolymeeri, jossa on sty-35 reeni silloittuneena divinyylibentseenin kanssa, kuten 6 85488
Amberlite XAD-2, XAD-4 ja XAD-1180 (Rohm & Haas), Diaion HP-20 ja HP-21 (Mitsubishi), Duolite S861, S8602 tai ES 865 (Rohm & Haas) ja Kastell-Slll ja S112 (Montedison); tai substituoitu (esim. halogenoitu) sekapolymeeri, jossa 5 styreeni on silloittuneena divinyylibentseenin kanssa, esim. Diaoin SP-207 (Mitsubishi; bromattu sekapolymeeri).
Keksinnön mukainen menetelmä on erityisen sopiva keftatsidiimin talteenottamiseen suhteellisen laimeista vesiliuoksista, kuten emäliuokset edellä mainitun kef-10 tatsidiimipentahydraatin saostuksen emäliuoksista. Niinpä menetelmä on erityisen käyttökelpoinen silloin, kun keftatsidiimin konsentraatio on alle 10 paino-%, erityisesti alueella 0,5 - 8,0 paino-%. On ymmärrettävää, että elu-ointi voidaan suorittaa käyttäen suhteellisen pieniä 15 eluentin tilavuuksia vaikuttamaan koko konsentraatioon, mikä helpottaa lisäsaostusvaihetta, joka saostus voi tapahtua esimerkiksi tapahtua kuten GB-patenttijulkaisussa 2 063 871 on kuvattu.
Kuten edellä on esitetty, keksinnön mukaan käsi-20 teltävä keftatsidiimiliuos voi sisältää epäpuhtauksia, kuten suurimolekyylipainoisia epäpuhtauksia, hajoamistuotteita ja/tai yhtä tai useampaa suolaa. Jälkimmäiset voivat olla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja, kuten halogenideja, esim. klorideja; sulfaatteja; nitraat-25 teja; fosfaatteja; formaatteja ja asetaatteja. Ne voivat olla alkalimetallisuoloja, kuten natrium- tai kalium-suoloja, maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsiumsuoloja, ammoniumsuoloja tai suoloja aminohappojen kuten lysiinin tai arginiinin kanssa. Liuoksessa olevat suolat ovat 30 yleensä peräisin valmistus- tai käsittelymenetelmistä.
Kuten edellä on mainittu, läsnä voi myös olla pohja, kuten silloin, kun tiettyjä keftatsidiimikoostumuksia uudel-leenkäsitellään.
*"*: Keftatsidiimin vesiliuos, jota käytetään adsorp- ♦:*·; 35 tiossa hartsiin (s.o. syöttöliuos), voi sisältää myös pie-* · * » · * » 7 85488 nen määrän veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, esimerkiksi alle 10 tilavuus-%, edullisesti alle 5 %.
Kuten edellä on mainittu, keftatsidiimin vesiliuos, joka saatetaan kosketuksiin ei-funktionaalisen makroverk-5 kohartsin kanssa, on pH-alueella 2,7 - 4,8. Edullisesti pH kuitenkin on alueella 3,4 - 4,2. Jos on tarpeen, voidaan liuoksen pH säätää ennen sen saattamista kosketuksiin hartsin kanssa. pH:n säätö voidaan haluttaessa suorittaa käsittelemällä liuosta ioninvaihtohartsilla.
10 Vesipitoinen liuos, joka sisältää keksinnön mukaan talteen otettavaa keftatsidiimiä, voidaan saattaa kosketuksiin ei-funktionaalisen makroverkkohartsin kanssa millä tahansa halutulla tavalla, sopivimmin kuljettamalla se esim. tavallisessa helmimuodossa olevan raemaisen hart-15 sin muodostaman pylvään tai kerroksen läpi. Haluttaessa hartsi voidaan liettää keftatsidiimiliuoksen kanssa. Kun käytetään pylvässysteemiä, liettäminen voidaan suorittaa joko ennen pylvään täyttämistä tai pylväässä itsessään.
Kun keftatsidiimi on adsorboitu hartsiin, hartsi 20 voidaan tarvittaessa ennen eluointia pestä vedellä mahdollisesti läsnä olevien suolojen poistamiseksi.
Keftatsidiimi voidaan eluoida hartsista käyttäen yhtä tai useampaa veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta seoksena veden kanssa. Esimerkkejä eluentin orgaanisista 25 komponenteista ovat veteen sekoittuvat ketonit, kuten asetoni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani tai dietyylieetteri; esterit, kuten etyyliasetaatti; nitrii-lit, kuten asetonitriili; tai alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja denaturoitu sprii. Orgaanista 30 liuotinta (tai orgaanisia liuottimia) on yleensä 5 - 90 % eluentin kokonaistilavuudesta, esimerkiksi 5 - 50 %, edul-lisesti 10 - 30 %.
'·] ‘ Eluentti voi olla esimerkiksi pH-alueella 2,0 - ♦;·*: 10,0, sopivasti suunnilleen neutraalilla alueella; halut- ....; 35 taessa eluentin pH voidaan säätää tälle alueelle lisäämäl- • · • · * 8 65488 lä happoa tai emästä tai käyttäen puskuria, esimerkiksi asetaattipuskuria.
Keftatsidiimin adsorbointi hartsiin ja eluointi siitä toteutetaan sopivasti lämpötilassa 0 - 50°C, edul-5 lisesti 15 - 25°C:ssa.
Voidaan hyvin ymmärtää, että jos läsnä on hartsiin adsorboituneita epäpuhtauksia, on toivottavaa valita elu-ointiolosuhteet niin, että saadaan aikaan keftatsidiimin kromatografinen erottuminen epäpuhtauksista. Niinpä esi-10 merkiksi sen jälkeen, kun hartsi on pesty vedellä läsnä olevien suolojen poistamiseksi, ensimmäiset eluaattifrak-tiot poistetaan, kunnes keftatsidiimin eluointi alkaa. Keftatsidiimiä sisältäviä fraktioita kerätään sitten kunnes keftatsidiimi on oleellisesti eluoitunut hartsista ja 15 kerääminen lopetetaan ennen kuin adsorboituneet epäpuhtaudet eluoituvat. Keftatsidiimin läsnäolo eluaatissa voidaan todeta käyttäen tavanomaisia analyysimenetelmiä, kuten korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC), ultravio-lettispektroskopiaa tai optisen kiertokyvyn mittausta. 20 Yleensä eluoitunutta keftatsidiimiä sisältävän eluaatin tilavuus on oleellisesti pienempi kuin syöttöliuoksen, niin että menetelmällä on jonkin verran vaikutusta kon-sentraatioon.
* '··' Keftatsidiimin eristämiseksi keksinnön mukaisella “·.*·: 25 menetelmällä saadusta eluaatista, tämä liuos voidaan käsi-teliä millä tahansa tavanomaisella tavalla. Niinpä keftatsidiimi voidaan esimerkiksi kiteyttää suoraan eluaatista siemenkiteiden ja/tai liuoksen jäähdyttämisen avulla. Edullisesti orgaaninen liuotin poistetaan eluaatista esi-30 merkiksi tislaamalla tai haihduttamalla ennen keftat- ____; sidiimin eristämistä. Kiteytymisen helpottamiseksi voi ... olla toivottavaa konsentroida vesiliuos, esim. kuumen tamalla vakuumissa, esim. höyrynlämpötilassa 10 - 60°C, edullisesti 10 - 40°C. Keftatsidiimin kiteytyminen toteu-35 tetaan edullisesti lämpötilassa alle 35°C, erityisesti • · « · · » t * 9 B5488 alle 25°C:ssa.
Keftatsidiimi voidaan haluttaessa eristää eluaatis-ta suolana (esim. natriumsuolana tai bishydrokloridina) tai hydraattina, esim. pentahydraattina. Keftatsidiimin 5 suola voidaan muodostaa lisäämällä sopivaa happoa tai emästä eluaattiin ja seostamalla haluttu suola. Jos eluentti sisältää sopivaa happoa tai emästä, voidaan suola vaihtoehtoisesti saostaa suoraan eluaatista, yleensä elu-aatin pH:n ja/tai konsentraation säätämisen jälkeen.
10 Erityisen edullisessa menetelmässä kiteisen keftat sidiimin saamiseksi eluaatista eluaatin pH säädetään arvoon noin 6, sen jälkeen poistetaan orgaaninen liuotin kuten edellä on kuvattu, ja saatuun vesiliuokseen lisätään happoa, kunnes pH on alueella 2,7 - 4,8, edullisesti 3,5 -15 4,2. Keftatsidiimi voidaan kiteyttää tästä liuoksesta pen- tahydraattinaan. Sopivia happoja ja emäksiä käytettäviksi tässä edullisessa menetelmässä on kuvattu GB-patenttijul-kaisussa 2 063 871.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
20 Esimerkit 1-34
Menetelmä
Liuos, joka sisälsi keftatsidiimiä yhdessä epäpuhtauksien kanssa, syötettiin hartsilla täytettyyn lasiko-lonniin. Pylväs pestiin vedellä ja eluoitiin sitten vesi-25 pitoisella orgaanisella eluentilla. Ensimmäinen eluaat-tifraktio kerättiin ja poistettiin. Pääeluaattifraktio kerättiin ja pH säädettiin käyttäen 2N natriumhydroksi-diliuosta (paitsi esimerkissä 21, jossa pH säädettiin käyttäen 2N rikkihappoa). Saatu liuos konsentroitiin 30 vakuumissa ja kiteytetys suoritettiin lisäämällä 2N rikkihappoa, kunnes pH oli 3,6 - 3,8 20 - 22°C:ssa (paitsi esimerkissä 21, jossa kiteytys suoritettiin lisäämällä väkevää vetykloridihappoa ja asetonia 25 - 35eC:ssa). Kun - seos oli jäähdytetty 5eC:seen, kiinteä aine suodatettiin, 35 pestiin jäähdytetyllä vedellä ja asetonilla (ympäristön 10 8 5 488 lämpötilassa) ja kuivattiin. HPLC-analyysi osoitti tuotteen olevan keftatsidiimiä ja sen kosteus määritettiin Karl Fisherin analyysillä.
Näiden esimerkkien tulokset on annettu taulukossa 5 I.
Esimerkkiä 21 lukuunottamatta jokaisen taulukossa I mainitun esimerkin tuote on keftatsidiimipentahydraatti.
Esimerkin 21 tuote on keftatsidiimibishydrokloridi.
Taulukossa I käytetään hartsista ja eluenteista 10 seuraavia lyhenteitä:
Lyhenne Hartsi (ominaispinta-ala m2/g, huokos- tilavuus ml/g, keskimääräinen huokossäde, nm)
Ra Amberlite XAD-1180, Rohm & Haas 15 650 m2/g, 1,7 ml/g)
Rb Diaion SP207, Mitsubishi - bromattu sekapolymeeri, jonka muodostaa silloit-tuneena styreeni divinyylibentseenin kanssa, sisältää noin 17 % bromia 20 (400 m2/g, 0,5 ml/g)
Rc Kloorattu divinyylibentseenin kanssa sil- loittuneen styreenin sekapolymeeri, sisäl-tää 17,8 % klooria, Rohm & Haas Rd Duolite S8602, Rohm & Haas (360 - 440 m2/g) 25 Re Amberlite XAD-2, Rohm & Haas (300 m2/g, 684 ml/g, 9 nm)
Rf Duolite S861, Rohm & Haas (540 - 660 m2/g)
Rg Diaion HP21, Mitsubishi (700 m2/g, 0,85 ml/g) 30 Rh Diaion HP20, Mitsubishi (718 m2/g, 1,16 ml/g)
Ri Kasteli S-lll, Montedison (500 - 800 m2/g, 0,6 - 1,2 ml/g, 2-3 nm) li 8 5 4 88
Rj Kasteli S-112, Montedison (450 - 600 m2/g, 1 - 1,8 ml/g, 4-6 run)
Rk Amberlite XAD-4, Rohm & Haas (784 m2/g, 0,976 ml/g, 4 nm) 5 Fysikaaliset ominaisuudet ovat kuivan hartsin omi naisuuksia.
Lyhenne Eluentti
Ea asetoni-vesi
Eb asetonitriili-vesi 10 Ec dietyylieetteri-vesi
Ed tetrahydrofuraani-vesi
Ee etyyliasetaatti-vesi
Ef denaturoitu sprii-vesi
Eg dioksaani-vesi 15 Eh isopropyylialkoholi-vesi
Ei metanoli-vesi i2 85438 - « co ^ ^ t u M H Esimerkkinumero οααα^^^ασα Hartsi tyyppi oooooooowio Hartsin tilavuus (an ) OOOOOOOOOO.
1—'1—' \— t—'I—‘I—'hot—-I—« , , 3.
«jv**sI'«jv/iv/ivioujv» Tilavuus (on )
Ol«IOOV«JXril»JO\SlO to
OOOOOOOOOO
-------- ----—_______ o: rorohOhOKJKjroroNjK) ... rt vivjv.nv/ivjvjvjvihjisj 1sertatsiuiiinin paino q; ν' ν'ν.ηοοον'ν'ν' h1
C
-—------- o oooooooorovjl Syöttönopeus “ OOOOOOOOvnO "5 OOOOOOOOO O (cm /h)
VJVJVJVJVJVJVJVJVJVJ
«1. — ·. γ-ΛΔ CDOOCDCDCDCOCDCDOnOs ^ _ >-3 ------------- äääääSäSSg Tilavuus (cm3) £ m 0000300000 «E,
H- LL
-——--— -— -— __ 'τι X
ooooooooroo -> tn ooooooooo§ Nopeus (cm /h) c h mmnmnnmmmn m ^ n» a o o- cb m o Koostumus jr
""1" 1 ________ V
% tilavuudesta S
^ orgaanista liuot. £ v/iijiv/iv/iviV'V'^rvj'^n -j £2 oooooooooo Nopeus (ατι /h) g -Γ-1 ___ H· . . --:— ------ d
Ensiitmäinen fraktio m-
* 1 OCD.fr.e^VJtn-xJOVJO
— C3fOOV>0.£>ViON/»O 7 ; _________(cm )_ ... ►—1 >—1 ♦—1 " V»OnN>vOO\>—»OsO.fc1.fc1 3 oä^^SSSoSo Pääfraktio (cm ) ‘ 0\ VJ1 V/l V/1 \J1 VI Ui On OS C\
: O ^ ^ a t Ί, ^ "o "o -Q Pääfraktion säädetty pH
££θ'Κ>££Ξίοοο Tilavuus kousentroinnin . v'V't-'-QNJCAvo^roo jälkeen (cm"3) ►—1 »h-·»—»1—1 μ-i h-» ... voi>oaD^1^cr\^vi«o Kef tatsidiimin saanto (σ)
* 1 1 Ό Os OS >— ro VJ VO VJ CD
. N)0\V(nJnJ^VO\0^ t--—-- -. - - —-______ .
* 1 μ1 μ1 μ1 μ1 μ1 Iμ-. μ- μ1 μ1 e ,röx.J-W
i>viX>^i>VJv»J>4>vji 1 vettä *t**Z O O ·£> OS CD CO O ·& On O (Karl Fischer) 1 ΌΌΌΌνΟνΟνΟνΟνΟνΟ •. ·. · >f· HPLOanalyysi (puhtaus-%) , CDOnVJ^O^VJsQvjQn^ 13 85488 ---9-—
Esimerkkinumero
Hartsityyppi VI VI tv Vi VI Vi Vt J> Vi ., ,, , , 1 __i__3, ooviooo'V'Mii-o Hartsin tilavuus (cm ) oooooooooo I—< I—· ' I—' I—* I—· V-1 ' , . 3, ivtv-vj-J<JVi.t>voviiv Tilavuus (ΟΠ ) »sl«VO\OOV4.e-OO^Vl 030ονιί5·ί>νί»—·!—'Ό*· TJ) ” “"" ~ o: fVtV»—’IVtVIVtVh-tVfV ft vt vt >— vi vi vt y-> t> o vi . .. . . · (+ n V »v,'-*. — '.'. Kef tatsidumin paino o: OOWWViOOv*VtVtV I—i VI Vi tV N) ^ p- --- — ---- ' — — - c 0 t; jr tr {r _ tf Syöttönopeus w OOViOOOvOOvOOO -1 οοοο-οο-ο-ρ-οοο 3,, o ooooooooo (cm /h)
VIVIlS-VIVIVIVIVlVIVI ^ H ^ S «· H
- - ·. ^ VIVI(VVlVIVllS-VIJ>VI ,3, < ggggggäöog Tilavuus (cm ) g h3 p. 0» -- »rt c
t— I—· »— I—" ►—· ’ (¾ f—I
OOWOOOOOvCOO 3 (ή p ggggggoogg Nopeus (cm /h) e x _____ ---- -.-- ----- —m.
E’E’E’^E’E’E’E’E1? Koostumus P ° ~ ϋ ϋ Z Z Z Z Z Z % tilavuudes- 8 o\o\ovo\ci\oso\oso\*· ^ orgaanista rt Po» . h· g f+
___________liuot._ 0 X
νινιΐννηνινι*·νΐΛνι 3 5ζ - ggggggooog Nopeus (cm /h) £ (= ; ΐ-νιΐνι>·ονι·θινι>νι
Uo^SSoSooo Ensyrmäinen fraktio __(cm )_ H- rOO'vn’^JGO'vjOsV/i-J·»^ *3 ooooovigovio Pääfraktio (cm ) \jy \jy \j> \j\ \j> \j* \j* Qs
- - ^ σ\ o\ o\ o\ vn o\ o Pääfraktion säädetty pH
α>νο·>ο!ν£ον^ιοο£ Tilavuus konsentroinnin ^co-vt-^o-orvcDv jälkeen (an )_ \0 p, -—| I—' I—· I—· —I V-—· I—· »—1 Λ>'^Λ'θ'^>'ί°'^4'θ'^ -i3 Keftatsidiirain saanto (g)
' »J O VI ·£> .o -V
03 > Ον Ό h-· i—‘i—* *—· ·—· »—* I—· ·—* % vettä VI VI VI ·Ρ· ¢--0 i> ^ VI ^Vt *:·*: 'νι'νι'νο -vXj ό m vo vo oo (Karl Fischer) νΟνΟΌΌΌνοΌΌνΟΌ HPLC-analyy s i (puhtaus-%) ο-ί>θ3θ·ι— -vo -1·1 n 85488 ----1 o^co^jKCp!p!Sn>£ Fsimerkkinumero
----—----------- ----- I
X) 33 3 33 33 33 SO 50 33 ft«.-,—i _. i ,.. _ » ©o©o)dcdopq>odcd narusityyppi v/i^v/iv'vn'jivnv/is-nvt j.-i ...,,, _ /_3n oooooooooo Hartsin tilavuus (cm ) o o o o o o o o o o vO !{> CD 'oJ V/i U1V/1N3V/1O I Tilavuus (αη^)
h-VjJ^OOOOl—'O-J
ΟνΟΟΝ^ΟΟΟΟΟνΟ»— {J) ' o: MN3N3is5ls3N3hONiN5rO ff ^ ^ ^ 1° ” “ « Keftatsidiimin paino g oooooov/>viv/»o t-> H· ..... —- c t—< h— h— h— t—' I— ►— ·—> ►— »— Syöttönopeus tn oooooooooo ^
OOOOOOOOOO ,_3« V
oooooooooo (cm /h)
nO^nIOOCDCDODOOOOOv pH
t— -.
^nvivi^nv^ViOxj-Jvi' _., /3> < ^ ooooooovjiuio Tilavuus (cm ) <v £ oooooooooo cn P>
. __________ ___H· C
I— >— I— )— I— (— I— t— t— ' mt1
OOOOOOOOOO 3 „ m C
oooooooooo Noneus (cm /h) c 1 OOOOOOOOOO I'KJt'euo \<-»u /ii; - -f—--0
Koostumus P M
~—M—^—c;—Ϊ3—M—M—t=—~ % tilavuudes- 8 w £· o\onOno\ov/iou»oon ta orgaanista π- Ρ ^ ________liuot._Κ o 2 N.PV/lViV/lVnVJiV/l·— 13 51β oooooooooo Nopeus (cm /h) rt
: o o o M
; ·.; isiminvjii—>o\j>vnvi.£- ^Soooöoooo Ensinmäinen fraktio : : :__(crn )_ -»Jce'JODODOx^-vjlVi-J 3 S o o O o o o o o ro Pääfraktio (cm ) C\ On On On On On On On On ΙΌ
'b "o ~b 1o 1o "o "o 'o o 'Jo Pääfraktion säädetty pH
SSiooSraiiS^ Tilavuus ko^sentroinnin __jälkeen (cm )_ >—1 >—1 t—1 ·— I— H— I—- ►— 1—1 -^'J'vTNOi>N^N^-t>K3'~l · :; "0 "a, "ca X, ^ to "in tj 'to Keftatsidiimin saanto (g) . ’ -vj v«n UJ V1 Ν^ι fs· »—1 Ό o ϊ2ϊ . , , I ^ S S I I G I % vettä 2 ·;··; _^ -J _1 (Karl Fischer)
NO Ό Ό Ό nO
.:: 1 1 1 Ίπ "oo 1 1 "o 'to HPLC-analyysi (puhtaus-%) __ is 85488 ^ ä ίο £ Esimerkkinumero 70 70 70 70 70 ω e o a ® Hartsityyppi , - ...... - ------ — i OI O! OI OI OI ...-i , 3 .
o o o o o Hartsin tilavuus (cm ) o o o o o ro μ- h- ro h- .3» h- ro ro o 'o Tilavuus (cm ) ro ui m h p O O ~J O Ov U) j---- O: ro ro ro p- n> n· rs) oi 04 vo 04 et ^ Ί, Ί, "i. "ri Keftatsidiimin paino O: ro o (O 03 o r m
Ov a VO (-·.
______—— c _ o o o o o o Syöttönopeus 01 3 0 0 0 0 -t o o o o o (cm /h) 04 04 04 04 ·Γ> '“'J "O "Vl "OB pH ^
OI
-------C
i -* ui ui ui ui u> , 3- <e § § S o o Tilavuus (cm ) g * Ρ· 7?
---—--T3 O
t— r— i— μ- ►— (¾ 30000 ,3.. ω o o o o o Nopeus (cm /h) e .............. ........ - —- |,|- UJ.
rt fr ST ST a ω B Koostumus £* rt __—^ % tilavuudes- S „ % ον ον ov ov ov ta orgaanista n g
------liuot._*1- O
ΟΊ OI OI Oi OI ,3.. 5 o o o o O Nopeus (cm /h) n - " g g § 1 (o Ensimmäinen fraktio ______(an )_ H- »—· -^| hO £> OS 3 3 Oi G o o Pääfraktio (cm )
ov O! O! VJ! OV
Ί- In "oi "oi "o Pääfraktion säädetty pH
£ £ 5 K £ Tilavuus konsentroinnin . oi ov a» m o jälkeen (cm )_ P- p- p- P- P? ^ «f' ~ Keftatsidiimin saanto (g) * οι Ό Oi O Ό
Ov Ov Ov tv) Ov __ ·:*: h- h- M k- % vettä e- oi *· ·&
Xi I4 'j> λ ’ov (Karl Fischer) : ® ® ^ HPLC-analyysi (puhtaus-%) , Is) Ov 04 Ό
*:*: - " -—-J
ie 8 5488
Alaviitteet taulukkoon I
1) Keftatsidiirain paino syöttöliuoksessa (HPLC--analyysillä) on annettu keftatsidiiraipentahydraatin painona.
5 2) HPLCtllä määritetty puhtaus on korjattu ottaen huomioon vesipitoisuus.
Lähtöaineliuosten valmistus
Esimerkeissä 1-34 käytetyt syöttöliuokset saatiin seuraavasti: 10 Syöttöliuos esimerkkeihin 1-31
Keftatsidiimibishydrokloridi (95,3 % puhdas) liuotettiin veteen ja pH säädettiin arvoon 6,0 lisäämällä 2N natriumhydroksidia. Keftatsidiimipentahydraatti kiteytettiin tästä liuoksesta säätämällä pH alueelle 3,0 - 4,0 15 käyttämällä 2N rikkihappoa.
Kiteinen keftatsidiimipentahydraatti suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä ja sen jälkeen asetonilla. Yhdistetty suodos ja pesuvedet muodostivat syöttöliuoksen.
Syöttöliuos esimerkkiin 32 20 Keftatsidiimipentahydraatin (200 g) ja natriumkar bonaatin (20 g) seos liuotettiin veteen. Keftatsidiimipentahydraatti kiteytettiin säätämällä liuoksen pH alueelle 3,0-4,0 käyttämällä 2N rikkihappoa.
Kiteinen keftatsidiimipentahydraatti poistettiin 25 suodattamalla ja pestiin vedellä ja sen jälkeen asetonil- la. Yhdistetty suodos ja pesuvedet muodostivat syöttö-: liuoksen.
‘: Syöttöliuos esimerkkiin 33
Keftatsidiimipentahydraatin (200 g) ja L-arginiinin 30 (59,1 g) seos liuotettiin veteen. Keftatsidiimipentahyd raatti kiteytettiin kuten esimerkissä 32 ja yhdistetty suodos ja pesuvedet muodostivat syöttöliuoksen.
" : Syöttöliuos esimerkkiin 34 '·· Keftatsidiimipentahydraatti (25 g, 96,1 % puhdas) 35 liuotettiin veteen lisäämällä natriumkarbonaattia (2,5 g).
i7 8 5 488 niin että pH:ksi tuli 6. Liuos säädettiin sitten pH-arvoon 3 2N rikkihapolla, jolloin saatiin syöttöliuos.
Esimerkki 35 a) Keftatsidiimibishydrokloridia (200 g, HPLC:n 5 mukaan puhtaus noin 96,0 %, mukana ei-hyväksyttävä määrä värillisiä epäpuhtauksia) liuotettiin veteen ja liuoksen pH säädettiin arvoon 6,0 käyttäen 2N natriumhydroksidia. Keftatsidiimipentahydraatti seostettiin lisäämällä 2N rikkihappoa, kunnes liuoksen pH oli alueella 3,0 - 4,0. Ki- 10 teinen keftatsidiimipentahydraatti suodatettiin ja pestiin vedellä. Yhdistetty suodos ja pesunesteet muodostivat syöttöliuoksen osaan (b).
b) Osassa (a) saatu, keftatsidiimiä sisältävä vesi-liuos käsiteltiin edellä esimerkkeihin 1-34 annetun 15 yleisen menetelmän mukaan. Kokeen yksityiskohdat ja tulokset on annettu taulukossa I. Tuotteessa (keftatsidiimipentahydraatti ) ilmeni 3-kertainen väheneminen värillisten epäpuhtauksien määrässä verrattuna osan (a) lähtöaineeseen, ja sen laatu oli hyväksyttävä.
20 Esimerkki 36 a) Keftatsidiimipentahydraatti (200 g, puhtaus noin 96,1 %) liuotettiin veteen lisäämällä 2N natriumhydroksidia, kunnes pH oli 6. Pentahydraatti kiteytettiin säätämällä liuoksen pH alueelle 3,6 - 3,8 20-22°:ssa. Kitei- 25 nen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin ensimmäinen erä keftatsidiimipentahydraattia [155,9 g, kosteuspitoisuus (Karl Fisher) 13,7 %, HPLC-ana-lyysi (korjattu ottaen huomioon kosteus) 96,6 %] . Yhdistetty suodos ja pesunesteet muodostivat syöttöliuoksen 30 osaan (b).
b) Osassa (a) saatu keftatsidiimiä (34,96 g) sisältävä vesiliuos syötettiin pH:ssa 3,6 lasikolonniin, joka oli täytetty Rohm & Haasin hartsilla XAD-1180 (800 cm3) nopeudella 800 cm3/h. Pylväs pestiin vedellä (800 cm3) no- 35 peudella 400 cm3/h ja eluoitiin sitten 16-tilavuus-%:isella ie 8 5 4 88 asetoni/vesi-seoksella nopeudella 400 cm3/h. Ensimmäinen eluaattifraktio (810 cm3) kerättiin ja poistettiin. Pääelu-aattifraktio (910 cm3) kerättiin ja sen pH säädettiin arvoon 5,5 2N natriumhydroksidiliuoksella. Tämä liuos kon-5 sentroitiin sitten tilavuuteen 175 cm3 ja kiteytys suoritettiin lisäämällä 2N rikkihappoa, kunnes pH oli 3,6 20- 22°C:ssa. Seos jäähdytettiin 5eC:seen, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin, pestiin jäähdytetyllä vedellä ja sen jälkeen asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kef-10 tatsidiimipentahydraatti (27,42 g). Kosteus (Karl Fisher) 13.6 %. HPLC-analyysi (korjattu ottaen huomioon kosteus) 97.7 %.
c) Osassa (a) saatu tuote yhdistettiin osassa (b) saadun tuotteen kanssa, ja erä tätä ainetta (20 g) liuo-15 tettiin veteen säätämällä pH arvoon 6 käyttäen 2N natrium-hydroksidiliuosta. Lisättiin 2N rikkihappoa, kunnes pH oli 3,6 - 3,8 20-22°C:ssa, jolloin muodostui kiteinen sakka.
Seos jäähdytettiin 5°C:seen, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin, pestiin jäähdytetyllä vedellä ja sen jälkeen 20 asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin keftatsidiimipentahydraatti (17,53 g). Kosteus (Karl Fisher) 14,3 %. HPLC-analyysi (korjattu ottaen huomioon kosteus) 98,1 %.
Esimerkit 37 - 40
Menetelmä 25 Liuos, joka sisälsi keftatsidiimiä (23 g) sekä epä puhtauksia ja jonka pH oli 3,8, syötettiin lasipylvääseen, joka oli täytetty Rohm & Haasin hartsilla Amberlite XAD-1180 (500 cm3) nopeudella 1 000 cm3/tunti ja määrätyssä lämpötilassa. Pylväs pestiin vedellä (500 m3) nopeudella 30 1 000 cm3/tunti, ja eluoitiin sitten 16-tilavuus-%:isella asetoni/vesi-seoksella nopeudella 500 cm3/tunti, myös määrätyssä lämpötilassa. Ensimmäinen eluaattifraktio kerättiin ja poistettiin. Pääeluaattifraktio kerättiin ja sen pH säädettiin arvoon 6,0 2N natriumhydroksidiliuoksella.
·,·. 35 Tämä liuos konsentroitiin sitten vakuumissa ja kiteytys is 8 5 488 keftatsidiimipentahydraatin saamiseksi suoritettiin lisäämällä 2N rikkihappoa, kunnes pH oli alueella 3,6 - 3,8 20-22°C:ssa. Seos jäähdytettiin 5eC:seen, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin, pestiin jäähdytetyllä vedellä 5 ja sen jälkeen asetonilla ja kuivattiin. HPLC-analyysi osoitti tuotteen olevan keftatsidiimiä, ja sen kosteus määritettiin Karl Fisherin analyysillä.
Tulokset on annettu taulukossa II.
Lähtöliuokset esimerkkeihin 37 - 40 valmistettiin 10 samoin kuin esimerkkeihin 1-31.
20 8 5 488 £ g ^ ro Esimerkki numero μ- h- t- V-- Syöttöliuoksen \jy θ\ θ\ ·^η 3 § o o o tilavuus (cm ) ^ ^ K Syöttölämpötila (°C) V> ΰ VI VI Eluointilämpötila e __ifc,_ | o vi tn ό x> Ensimmäinen
o ° o o o M
fraktio (cm ) I—< h-* ·—* 2 \^n hO vn \jn I Pääfraktio (cm )
O V O O
μ- h- μ- μ- Tilavuus konsentroin- ro μ- ro ro _ vi ο ο α . , o.
nm jälkeen (cm ) jr £ *r* Keftatsidiimin ^ "s "g saanto (g) * * ) - ) ' | . | -» ^ ^ ^ Vesi (Karl Fisher) % • vj o -o t— VO \0 Ό Ό jf HPLC-analyysi o "σ, x> m (puhtaus, %)
Claims (9)
- 21 85488
- 1. Menetelmä keftatsidiimin talteenottamiseksi sitä sisältävästä vesipitoisesta liuoksesta, tunnettu 5 siitä, että mainittu liuos saatetaan pH-alueella 2,7 - 4,8 kosketuksiin ei-funktionaalisen makroverkkohartsin kanssa, joka sopii keftatsidiimin adsorboimiseen, ja keftatsidiimi eluoidaan ja eristetään, haluttaessa suolan tai hydraatin muodossa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-funktionaalinen makroverk-kohartsi on sekapolymeeri, jonka muodostaa styreeni sil-j-oittuneena divinyylibentseeniin, joka polymeeri voi olla substituoitu.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hartsin pinta-ala on 200 -1200 mz/g ja keskimääräinen huokoshalkaisija 2 - 18 nm.
- 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliuoksen 20 pH on alueella 3,0 - 4,2.
- 5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eluointi suoritetaan käyttäen yhtä tai useampaa veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta seoksena veden kanssa.
- 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin (tai orgaaniset liuottimet) on valittu veteen sekoittuvista keto-neista, eettereistä, estereistä, nitriileistä ja alkoholeista. '-30 7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanista liuotinta (tai orgaanisia liuottimia) on 5 - 50 % eluentin kokonaistila-vuudesta.
- 8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-7 mukai- 35 nen menetelmä, tunnettu siitä, että keftatsidii- 22 8 5 488 min konsentraatio mainitussa vesiliuoksessa, joka saatetaan kosketuksiin makroverkkohartsin kanssa, on alle 10 paino-%.
- 9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-8 mukai-5 nen menetelmä, tunnettu siitä, että keftatsidiimi eristetään eluaatista pentahydraattina. 23 8 5 488
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848406218A GB8406218D0 (en) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Process |
| GB8406218 | 1984-03-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850926A0 FI850926A0 (fi) | 1985-03-08 |
| FI850926L FI850926L (fi) | 1985-09-10 |
| FI85488B true FI85488B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85488C FI85488C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=10557840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850926A FI85488C (fi) | 1984-03-09 | 1985-03-08 | Foerfarande foer utvinning av ceftazidim fraon en vattenhaltig loesning innehaollande detsamma. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769450A (fi) |
| JP (1) | JPH0645626B2 (fi) |
| KR (1) | KR890001010B1 (fi) |
| AT (1) | AT386206B (fi) |
| AU (1) | AU581427B2 (fi) |
| BE (1) | BE901900A (fi) |
| CA (1) | CA1239391A (fi) |
| CH (1) | CH664156A5 (fi) |
| DE (1) | DE3508372C2 (fi) |
| DK (1) | DK157028C (fi) |
| ES (1) | ES541085A0 (fi) |
| FI (1) | FI85488C (fi) |
| FR (1) | FR2560879B1 (fi) |
| GB (2) | GB8406218D0 (fi) |
| IE (1) | IE57953B1 (fi) |
| IL (1) | IL74456A (fi) |
| IT (1) | IT1182717B (fi) |
| NL (1) | NL194238C (fi) |
| NZ (1) | NZ211363A (fi) |
| PT (1) | PT80081B (fi) |
| SE (1) | SE466206B (fi) |
| ZA (1) | ZA851767B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954624A (en) * | 1986-10-07 | 1990-09-04 | Sandoz Ltd. | Process for the production of cephalosporin derivatives |
| TW553946B (en) * | 1999-09-08 | 2003-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds |
| EP1312387B1 (en) * | 2000-08-25 | 2014-05-21 | Kaneka Corporation | Method for removal of bacterial toxins from a bacterial toxin-containing fluid |
| US6780442B2 (en) * | 2000-08-31 | 2004-08-24 | Hauser, Inc. | Efficient method for producing compositions enriched in anthocyanins |
| CN102924483B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-06-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 |
| CN102875576A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-16 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法 |
| CN110857308B (zh) * | 2018-08-24 | 2021-02-26 | 浙江长典医药有限公司 | 一种注射用头孢他啶的制备方法 |
| CN111196818A (zh) * | 2018-11-19 | 2020-05-26 | 浙江长典医药有限公司 | 一种注射用头孢他啶的制备方法 |
| CN109824698B (zh) * | 2019-01-23 | 2020-09-22 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢他啶的制备方法 |
| CN111116611B (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-07 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用头孢他啶粉针制剂的制备方法 |
| CN113101274B (zh) * | 2021-03-31 | 2022-09-06 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备工艺 |
| CN114047271B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-03-17 | 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 | 一种注射用头孢他啶制剂中有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541579A (de) * | 1969-05-13 | 1973-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Abtrennung von Cephalosporin C aus Rohlösungen |
| BE824028A (fr) * | 1974-01-23 | 1975-06-30 | Procede pour la purification de cephalosporines comportant un groupe acide carboxylique libre | |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| GB2058791B (en) * | 1978-05-26 | 1982-11-24 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| US4427677A (en) * | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4616080A (en) * | 1984-07-02 | 1986-10-07 | Eli Lilly And Company | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
| US4659813A (en) * | 1984-11-08 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Crystallization process for ceftazidime derivative |
-
1984
- 1984-03-09 GB GB848406218A patent/GB8406218D0/en active Pending
-
1985
- 1985-02-27 IL IL74456A patent/IL74456A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-07 CH CH1042/85A patent/CH664156A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 GB GB08506053A patent/GB2157682B/en not_active Expired
- 1985-03-08 ES ES541085A patent/ES541085A0/es active Granted
- 1985-03-08 CA CA000476038A patent/CA1239391A/en not_active Expired
- 1985-03-08 DK DK106585A patent/DK157028C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 BE BE0/214620A patent/BE901900A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 FR FR8503451A patent/FR2560879B1/fr not_active Expired
- 1985-03-08 AU AU39670/85A patent/AU581427B2/en not_active Ceased
- 1985-03-08 JP JP60044965A patent/JPH0645626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 AT AT0070185A patent/AT386206B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 SE SE8501170A patent/SE466206B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 NL NL8500663A patent/NL194238C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 KR KR1019850001497A patent/KR890001010B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 PT PT80081A patent/PT80081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 IE IE608/85A patent/IE57953B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 DE DE3508372A patent/DE3508372C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-08 IT IT47786/85A patent/IT1182717B/it active
- 1985-03-08 FI FI850926A patent/FI85488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 ZA ZA851767A patent/ZA851767B/xx unknown
- 1985-03-08 NZ NZ211363A patent/NZ211363A/xx unknown
-
1987
- 1987-06-18 US US07/063,315 patent/US4769450A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85488B (fi) | Foerfarande foer utvinning av ceftazidim fraon en vattenhaltig loesning innehaollande detsamma. | |
| US4861870A (en) | Process for purifying anthracyclinone glycosides by selective adsorption on resins | |
| US4874843A (en) | Chromatographic purification process | |
| JP2003534349A (ja) | （ｓｓ，ｒｓ）−ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニンの薬剤として許容される塩の調製方法 | |
| US6288223B1 (en) | Process for the selective preparation of Z-isomers of 3-2(substituted vinyl)cephalosporins | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| WO2007013043A2 (en) | Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid | |
| CN105566445B (zh) | 一种分离纯化还原型谷胱甘肽的方法 | |
| AU613640B2 (en) | Chromatographic purification process | |
| EP0053919B1 (en) | Cephamycin c derivative and its preparation | |
| US5801241A (en) | Cyclohexanone extraction of 3-hydroxymethylcephalosporins | |
| US20060079681A1 (en) | Process for exchanging anions in phenothiazinium derivatives | |
| US3843642A (en) | Cephalosporin c derivatives | |
| EP0106369B1 (en) | Purification of ceforanide | |
| CN110343120B (zh) | 一种3-甲基头孢地尼的制备方法 | |
| JPH02196796A (ja) | マクロライド系抗生物質の精製法 | |
| JPS6149317B2 (fi) | ||
| US3300477A (en) | Isolation of 5'-guanylic acid by formation of 5'-guanylic acid dioxanate | |
| US4204058A (en) | Process for obtaining cephalosporin C and the salts and derivatives thereof from culture filtrates or culture solutions | |
| US3565907A (en) | Method of purifying isomers of 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazole | |
| KR920000102B1 (ko) | 안트라시클리논 글리코시드의 정제방법 | |
| FI64600B (fi) | Litiumklavulanat foer anvaendning vid rening av klavulansyra och dess derivat | |
| EP1020476A1 (en) | Acetone adduct of antifungal agent v-28-3m | |
| JPS6052753B2 (ja) | ７−アミノセフエム化合物の精製法 | |
| JPS5896089A (ja) | 抗生物質ネオスラマイシンの精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |