JP2003534349A - （ｓｓ，ｒｓ）−ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニンの薬剤として許容される塩の調製方法 - Google Patents
（ｓｓ，ｒｓ）−ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニンの薬剤として許容される塩の調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、（ＳＳ，ＲＳ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬剤として許容される塩の調製方法に関し、塩化した（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体に対して３％以下の量で塩化した（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体を得ることを可能にする。本発明の方法によって得ることができる塩は、経時的にその立体配置を安定に保つ。
Description
【０００１】
本発明は、（ＳＳ，ＲＳ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（以下（ＳＳ，
ＲＳ）−ＳＡＭｅという）の薬剤として許容される塩の調製方法に関する。
ＲＳ）−ＳＡＭｅという）の薬剤として許容される塩の調製方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、塩化した（ｓａｌｉｆｉｅｄ）（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデ
ノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体（以下（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ
という）に対して３％以下の量で塩化した（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−
Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体（以下（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅという）
が生成される、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩の調製方法
に関する。
ノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体（以下（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ
という）に対して３％以下の量で塩化した（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−
Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体（以下（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅという）
が生成される、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩の調製方法
に関する。
【０００３】
知られているように、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅは、酵素的メチル基転移反応
に関与している生理学的メチル供与体であり、すべての生物に存在し慢性肝疾患
、脂肪症、脂肪血、アテローム性動脈硬化症に対する治療効果を有していること
から、これを大量に製造することが望まれる。
に関与している生理学的メチル供与体であり、すべての生物に存在し慢性肝疾患
、脂肪症、脂肪血、アテローム性動脈硬化症に対する治療効果を有していること
から、これを大量に製造することが望まれる。
【０００４】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有する製品は、以下の構造式を有する２種類の
ジアステレオ異性体、（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅおよび（ＳＳ）−（＋）−Ｓ
ＡＭｅの混合物からなることも知られている（Ｊ．Ｗ．Ｃｏｒｎｆｏｒｔｈ、Ｊ
．Ａ．Ｃ．Ｓ．、９９巻、７２９２〜７３００ページ、１９７７年；Ｓｔｏｌｏ
ｗｉｔｚ他、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１０３巻、６０１５〜６０１９ページ、１９８
１年）。
ジアステレオ異性体、（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅおよび（ＳＳ）−（＋）−Ｓ
ＡＭｅの混合物からなることも知られている（Ｊ．Ｗ．Ｃｏｒｎｆｏｒｔｈ、Ｊ
．Ａ．Ｃ．Ｓ．、９９巻、７２９２〜７３００ページ、１９７７年；Ｓｔｏｌｏ
ｗｉｔｚ他、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１０３巻、６０１５〜６０１９ページ、１９８
１年）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
さらに、２種類のジアステレオ異性体のうち１種類、すなわち（ＳＳ）−（＋
）−ＳＡＭｅのみがメチル基転移に対して酵素的に活性であり、自然にラセミ化
することにより約２０％に等しい比率で不活性なジアステレオ異性体（ＲＳ）−
（＋）−ＳＡＭｅの生成が起きることが明らかにされた（Ｄｅ Ｌａ Ｈａｂａ
他、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、８１巻、３９７５〜３９８０ページ、１９５９年）（Ｗ
ｕ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２巻、２８２８〜２８３２ページ、１９８
３年）。
）−ＳＡＭｅのみがメチル基転移に対して酵素的に活性であり、自然にラセミ化
することにより約２０％に等しい比率で不活性なジアステレオ異性体（ＲＳ）−
（＋）−ＳＡＭｅの生成が起きることが明らかにされた（Ｄｅ Ｌａ Ｈａｂａ
他、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、８１巻、３９７５〜３９８０ページ、１９５９年）（Ｗ
ｕ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２巻、２８２８〜２８３２ページ、１９８
３年）。
【０００７】
実際に、出願人は、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅをベースとする市販製品すべて
に不活性なジアステレオ異性体（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅが少なくとも２０％
に等しい比率で存在することに着目し、前記比率が経時的に４０％以上まで増加
することにも着目した。
に不活性なジアステレオ異性体（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅが少なくとも２０％
に等しい比率で存在することに着目し、前記比率が経時的に４０％以上まで増加
することにも着目した。
【０００８】
この所見は、ジアステレオ異性体混合物が経時的に不安定であることをはっき
りと支持しており、一方、このことは溶液中の製品に関してすでに言及されてい
る（Ｇ．Ｌ．Ｃｒｅａｓｏｎ他、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４巻、６号
、１１５１〜１１５５ページ、１９８５年；Ｈ．Ｃ．Ｕｚａｒ、Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６０７〜６１０ページ、１９８９年）。
りと支持しており、一方、このことは溶液中の製品に関してすでに言及されてい
る（Ｇ．Ｌ．Ｃｒｅａｓｏｎ他、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４巻、６号
、１１５１〜１１５５ページ、１９８５年；Ｈ．Ｃ．Ｕｚａｒ、Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６０７〜６１０ページ、１９８９年）。
【０００９】
活性な（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体の比率が不活性な（Ｒ
Ｓ）−（＋）−ＳＡＭｅ異性体に対してはっきりと高く、前記比率が経時的に安
定となる（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ誘導体に対する需要が本分野では特に感じら
れる。
Ｓ）−（＋）−ＳＡＭｅ異性体に対してはっきりと高く、前記比率が経時的に安
定となる（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ誘導体に対する需要が本分野では特に感じら
れる。
【００１０】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅおよび薬剤として許容されるその塩を産業レベルで
使用するには、室温でさえ認められる熱的不安定性、およびその調製および精製
方法の複雑さゆえの障害があることも分かっていた。
使用するには、室温でさえ認められる熱的不安定性、およびその調製および精製
方法の複雑さゆえの障害があることも分かっていた。
【００１１】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの精製および薬剤として許容されるその塩の製造方
法はいくつか知られている。
法はいくつか知られている。
【００１２】
しかしながら、知られている精製方法は、強酸樹脂（ＪＰ１３６８０／１９７
１）もしくはキレート型樹脂（ＪＰ２０９９８／１９７８）またはピクリン酸ま
たはピコリン酸などの特殊で高価な反応剤（ＵＳ３７０７５３６およびＵＳ３９
５４７２６）の使用を条件とする上に、いずれも（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅのイ
オウ不斉中心の部分的ラセミ化を引き起こし、それによって２０％以上の量で不
活性なジアステレオ異性体を含む最終生成物をもたらす。
１）もしくはキレート型樹脂（ＪＰ２０９９８／１９７８）またはピクリン酸ま
たはピコリン酸などの特殊で高価な反応剤（ＵＳ３７０７５３６およびＵＳ３９
５４７２６）の使用を条件とする上に、いずれも（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅのイ
オウ不斉中心の部分的ラセミ化を引き起こし、それによって２０％以上の量で不
活性なジアステレオ異性体を含む最終生成物をもたらす。
【００１３】
弱酸樹脂を用いる精製方法も知られているが（ＪＰ１４２９９／１９８１、Ｆ
Ｒ−Ａ−２５３１７１４、ＥＰ−Ａ−０１４１９１４）、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡ
Ｍｅの部分的分離であるために医薬品目的には不十分な純度が得られるに過ぎな
い。
Ｒ−Ａ−２５３１７１４、ＥＰ−Ａ−０１４１９１４）、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡ
Ｍｅの部分的分離であるために医薬品目的には不十分な純度が得られるに過ぎな
い。
【００１４】
上記の方法のいくつかを実現して高純度を得ることが可能になっても、部分的
ラセミ化はいずれにせよ少なくとも２０％の不活性ジアステレオ異性体が存在す
ることを意味する。さらに一部の例（ＦＲ−２５３１７１４）では、細胞から生
成物を抽出するために重炭酸カリウムと、続く過塩素酸カリウムの沈殿の使用が
条件となり、まずは分離と、次いで生成物の処理に問題点を生じる。ＥＰ−Ａ−
０１４１９１４では、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有する酵母の細胞溶解が、
有機溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトンなど）の存在下、さらに１００〜２０
０メッシュの樹脂をベースとするクロマトグラフカラムを用い、高い投資および
維持コストをかけて行われている。（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの抽出に溶媒を用
いることは、急激燃焼防止（ａｎｔｉｄｅｆｌａｇｒａｎｔ）設備ならびに回収
、蒸留および溶媒回収システムの使用を必然的に暗示し、残留溶媒と共に排出す
ることを避けるための使用済みの菌糸体に必要な乾燥も加え、これらすべての要
素が追加の投資および作業コストを発生することになる。
ラセミ化はいずれにせよ少なくとも２０％の不活性ジアステレオ異性体が存在す
ることを意味する。さらに一部の例（ＦＲ−２５３１７１４）では、細胞から生
成物を抽出するために重炭酸カリウムと、続く過塩素酸カリウムの沈殿の使用が
条件となり、まずは分離と、次いで生成物の処理に問題点を生じる。ＥＰ−Ａ−
０１４１９１４では、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有する酵母の細胞溶解が、
有機溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトンなど）の存在下、さらに１００〜２０
０メッシュの樹脂をベースとするクロマトグラフカラムを用い、高い投資および
維持コストをかけて行われている。（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの抽出に溶媒を用
いることは、急激燃焼防止（ａｎｔｉｄｅｆｌａｇｒａｎｔ）設備ならびに回収
、蒸留および溶媒回収システムの使用を必然的に暗示し、残留溶媒と共に排出す
ることを避けるための使用済みの菌糸体に必要な乾燥も加え、これらすべての要
素が追加の投資および作業コストを発生することになる。
【００１５】
第一の態様によれば、本発明は、塩化した（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアス
テレオ異性体が塩化した（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体に対し
て３％以下の量で存在する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩
の調製方法であって、０〜１２℃以上の温度において、 −少なくとも６ｇ／ｌを含有しなければならない富化酵母由来の（ＳＳ，ＲＳ
）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを精製すること、上記精製は、 （ａ）−ｐＨ値の１．２〜３．５への調整、 （ｂ）−富化酵母由来の（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの水性溶解物の調製、 （ｃ）−得られる溶解物の精密濾過、 （ｄ）−０．１〜２Ｎ無機酸溶液で溶出することによる弱酸樹脂上への得られ
た精密濾液の吸着、 （ｅ）−得られる溶出液の脱色を含み、 −逆浸透による脱色溶出液の３０から７０体積％まで濃縮すること、 −化学量論的量の少なくとも１種類の薬剤として許容される酸塩を濃縮溶出液
に添加し、対応する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩を得る
ことを含む方法に関する。
テレオ異性体が塩化した（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体に対し
て３％以下の量で存在する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩
の調製方法であって、０〜１２℃以上の温度において、 −少なくとも６ｇ／ｌを含有しなければならない富化酵母由来の（ＳＳ，ＲＳ
）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを精製すること、上記精製は、 （ａ）−ｐＨ値の１．２〜３．５への調整、 （ｂ）−富化酵母由来の（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの水性溶解物の調製、 （ｃ）−得られる溶解物の精密濾過、 （ｄ）−０．１〜２Ｎ無機酸溶液で溶出することによる弱酸樹脂上への得られ
た精密濾液の吸着、 （ｅ）−得られる溶出液の脱色を含み、 −逆浸透による脱色溶出液の３０から７０体積％まで濃縮すること、 −化学量論的量の少なくとも１種類の薬剤として許容される酸塩を濃縮溶出液
に添加し、対応する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩を得る
ことを含む方法に関する。
【００１６】
好ましい態様によれば、このようにして得られる（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの
薬剤として許容される塩を凍結乾燥に供することができる。
薬剤として許容される塩を凍結乾燥に供することができる。
【００１７】
別の好ましい態様によれば、本発明の方法は２〜５℃の温度で行われる。
【００１８】
さらに好ましい態様によれば、ステップ（ａ）におけるｐＨ値は１〜２であり
、一方、ステップ（ｂ）における溶解物の調製は、酵素を細胞破壊装置に通過さ
せ、次いでこのようにして得られた酵母の精密濾過を、例えばセラミック膜上で
進めることによって行うことができる。
、一方、ステップ（ｂ）における溶解物の調製は、酵素を細胞破壊装置に通過さ
せ、次いでこのようにして得られた酵母の精密濾過を、例えばセラミック膜上で
進めることによって行うことができる。
【００１９】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅが精製される富化酵母は、少なくとも８〜１０ｇ／
ｌの（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有することが好ましい。薬剤として許容され
る酸は、硫酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されることが好ましい。
ｌの（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有することが好ましい。薬剤として許容され
る酸は、硫酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されることが好ましい。
【００２０】
本発明の方法により、吸着生成物１ｋｇ当たり、例えば樹脂１０〜２０リット
ルに等しい樹脂／生成物比を用いるのが可能になることが注目され、このことは
、ＪＰ２０９９８／１９７８で開示された事柄に関して有利である。
ルに等しい樹脂／生成物比を用いるのが可能になることが注目され、このことは
、ＪＰ２０９９８／１９７８で開示された事柄に関して有利である。
【００２１】
本発明の方法により、室温でさえ、少なくとも９７に等しい比率の（ＳＳ）−
（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体を検出することが可能であり、したがって
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体に関しては３以下の比率で存在
する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの塩を製造することができる。
（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体を検出することが可能であり、したがって
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体に関しては３以下の比率で存在
する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの塩を製造することができる。
【００２２】
さらに、本発明の方法により、溶解物の調製における有機溶媒の使用を排除で
き、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩の精製ステップに関す
る顕著な利点、ならびに生態学的および環境的利点を備えている。
き、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩の精製ステップに関す
る顕著な利点、ならびに生態学的および環境的利点を備えている。
【００２３】
さらに、知られている方法によって得られる塩に関して高い収率および純度の
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩を得ることが可能である。
実際、発酵生成物に関して（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅで少なくとも９８％に等し
い純度および少なくとも９０に等しい収率が得られる。
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩を得ることが可能である。
実際、発酵生成物に関して（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅで少なくとも９８％に等し
い純度および少なくとも９０に等しい収率が得られる。
【００２４】
この条件により、本発明の方法によって、溶解物を調製する間の（ＳＳ，ＲＳ
）−ＳＡＭｅの分解を回避し、９８％を超える収率および主な生成物が５−デア
シル−５−メチルチオアデノシンである副生成物の含有量１％未満で溶解を得る
ことができる。
）−ＳＡＭｅの分解を回避し、９８％を超える収率および主な生成物が５−デア
シル−５−メチルチオアデノシンである副生成物の含有量１％未満で溶解を得る
ことができる。
【００２５】
上述のように適当に塩化したされた（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅは、例えばサッ
カロミセスパストリアヌス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐａｓｔｏｒｉａｎ
ｕｓ）（例えばサッカロミセスカールスバージェンシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙ
ｃｅｓ ｃａｒｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ）ＣＢＳ１５１３）、サッカロミセスセ
レビシェ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（ＩＦＯ２０
４４）、トルロプシス（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）およびカンジダウチリス（Ｃａ
ｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）などの適当な微生物を発酵させることによって製造
することができる。
カロミセスパストリアヌス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐａｓｔｏｒｉａｎ
ｕｓ）（例えばサッカロミセスカールスバージェンシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙ
ｃｅｓ ｃａｒｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ）ＣＢＳ１５１３）、サッカロミセスセ
レビシェ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（ＩＦＯ２０
４４）、トルロプシス（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）およびカンジダウチリス（Ｃａ
ｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）などの適当な微生物を発酵させることによって製造
することができる。
【００２６】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有する酵母は、この分野で知られている方法、
例えば「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」
、２９巻、１０３７ページ、１９８７年に記載されているＳｃｈｌｅｎｋ法によ
り、ＤＬメチオニンの使用法を最適化することだけを改良し、２７．５℃の最高
温度で約２０時間行うことによって富化することができる。
例えば「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」
、２９巻、１０３７ページ、１９８７年に記載されているＳｃｈｌｅｎｋ法によ
り、ＤＬメチオニンの使用法を最適化することだけを改良し、２７．５℃の最高
温度で約２０時間行うことによって富化することができる。
【００２７】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ富化酵母は、本発明の実現に有利に用いるため少な
くとも６ｇ／ｌの（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有しており、酵母を細胞破壊装
置に通過させることにより、１．２〜３．５のｐＨ値に調整すると細胞溶解工程
を受ける。
くとも６ｇ／ｌの（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有しており、酵母を細胞破壊装
置に通過させることにより、１．２〜３．５のｐＨ値に調整すると細胞溶解工程
を受ける。
【００２８】
得られた溶解物は、例えばＫｅｒａｓｅｐ（登録商標）Ｋ０９Ａなどのセラミ
ック膜による精密濾過に供した後、弱酸カルボキシル樹脂、好ましくはカチオン
型のＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ（登録商標）ＩＲＣ８６などに好ましくは飽和
するまで（約１５０ｇ／ｌ）吸着させ、例えば０．１〜２Ｎ硫酸、塩酸などの無
機酸の溶液で溶出する。
ック膜による精密濾過に供した後、弱酸カルボキシル樹脂、好ましくはカチオン
型のＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ（登録商標）ＩＲＣ８６などに好ましくは飽和
するまで（約１５０ｇ／ｌ）吸着させ、例えば０．１〜２Ｎ硫酸、塩酸などの無
機酸の溶液で溶出する。
【００２９】
次いで、得られた溶出液の脱色を、例えばＲｅｓｉｎｄｉｏｎ（登録商標）８
２５Ｌなどのスチレン−ジビニルベンゼン単位の共重合体樹脂を使って行う。
２５Ｌなどのスチレン−ジビニルベンゼン単位の共重合体樹脂を使って行う。
【００３０】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを含有する得られる溶出液を逆浸透により、容積で
３０から７０％、好ましくは４０から５０％まで濃縮する。このようにして得ら
れた濃縮物を、化学量論的に当量の上記に示したような酸または薬剤として許容
される酸の混合物と共に加える。このようにして得られた製品を溶液中の可能な
調製物として用いるか、固形で使用したい場合には凍結乾燥に供することができ
る。
３０から７０％、好ましくは４０から５０％まで濃縮する。このようにして得ら
れた濃縮物を、化学量論的に当量の上記に示したような酸または薬剤として許容
される酸の混合物と共に加える。このようにして得られた製品を溶液中の可能な
調製物として用いるか、固形で使用したい場合には凍結乾燥に供することができ
る。
【００３１】
以下の実施例は本発明を例示しているが、本発明を限定するものではない。
【００３２】
実施例１
サッカロミセスカールスバージェンシスの発酵によって得られる酵母１０００
ｋｇを、以下のように改良したＳｃｈｌｅｎｋ法に従って（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡ
Ｍｅで富化させた。この酵母に酵母クリーム（脱イオン水１００ｌで希釈すると
２．２ｇ／ｌの力価を有する）、ＤＬメチオニン２ｋｇ、水和グルコース１２ｋ
ｇおよびクエン酸１．５ｋｇを加え、撹拌下２７℃±０．５℃で２２時間保ち、
０．６ｌ／ｌ／ｍの流れで無菌濾過空気の放出によって通気し、それによって（
ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ９ｇ／ｌを得る。Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨを１．２に調
整した後、Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ｌｔｄ．で製造された「Ｃｏｎｓ
ｔａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」、冷却システム付
きの圧力式細胞破壊装置により１２℃の温度で溶解を行った。次いで、まずは冷
水、次いで食塩水を用いて溶液を冷却し、溶液を約２℃の温度にした。
ｋｇを、以下のように改良したＳｃｈｌｅｎｋ法に従って（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡ
Ｍｅで富化させた。この酵母に酵母クリーム（脱イオン水１００ｌで希釈すると
２．２ｇ／ｌの力価を有する）、ＤＬメチオニン２ｋｇ、水和グルコース１２ｋ
ｇおよびクエン酸１．５ｋｇを加え、撹拌下２７℃±０．５℃で２２時間保ち、
０．６ｌ／ｌ／ｍの流れで無菌濾過空気の放出によって通気し、それによって（
ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ９ｇ／ｌを得る。Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨを１．２に調
整した後、Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ｌｔｄ．で製造された「Ｃｏｎｓ
ｔａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」、冷却システム付
きの圧力式細胞破壊装置により１２℃の温度で溶解を行った。次いで、まずは冷
水、次いで食塩水を用いて溶液を冷却し、溶液を約２℃の温度にした。
【００３３】
次いで、得られた混合物をＶｅｒｉｎｄ Ａ−１０ ＨＦＭ １８０ ＳＭ型
のカートリッジを備えた精密濾過設備まで運搬し、富化液から使用済みの固体を
分離した。パネルは、２℃で脱塩水２０００ｌにより洗浄した。濾過収率は９８
％であった。
のカートリッジを備えた精密濾過設備まで運搬し、富化液から使用済みの固体を
分離した。パネルは、２℃で脱塩水２０００ｌにより洗浄した。濾過収率は９８
％であった。
【００３４】
富化溶液をカルボキシル樹脂であるＩＲＣ８６樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａ
ａｓ（登録商標））に通過させ、１Ｎ硫酸で溶出し約２℃に温度を保った。
ａｓ（登録商標））に通過させ、１Ｎ硫酸で溶出し約２℃に温度を保った。
【００３５】
集めた溶出液をＲｅｓｉｎｄｉｏｎ（登録商標）８２５Ｌ樹脂を用いて脱色し
た。富化溶液を、４０％濃度の（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅが得られるまで逆浸透
により濃縮した。次いで、対応する化学量論的量の硫酸およびパラトルエンスル
ホン酸を加えると、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの二硫酸塩パラトルエンスルホン
酸塩が得られた。（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ二硫酸塩パラトルエンスルホン酸塩
の最終的な収率は９０％であった。
た。富化溶液を、４０％濃度の（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅが得られるまで逆浸透
により濃縮した。次いで、対応する化学量論的量の硫酸およびパラトルエンスル
ホン酸を加えると、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの二硫酸塩パラトルエンスルホン
酸塩が得られた。（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ二硫酸塩パラトルエンスルホン酸塩
の最終的な収率は９０％であった。
【００３６】
（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ二硫酸塩パラトルエンスルホン酸塩のジアステレオ
異性体混合物中の（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ二硫酸塩パラトルエンスルホン酸
塩の含有量をＨＰＬＣにより分析すると１％になっていた。関連するデータは、
以下のように試料番号４に関する表に報告されている。
異性体混合物中の（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ二硫酸塩パラトルエンスルホン酸
塩の含有量をＨＰＬＣにより分析すると１％になっていた。関連するデータは、
以下のように試料番号４に関する表に報告されている。
【００３７】
実施例２
実施例１に記載の方法に従い、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅを８．２ｇ／ｋｇに
等しい活性に富化が行われたサッカロミセスカールスバージェンシスの発酵によ
って得られる酵母１０００ｋｇを、１２℃の温度および２のｐＨで細胞破壊シス
テムにより溶解した。得られた溶液に水５００ｌを加えた後、実施例１に記載の
方法と同じように精密濾過と続くステップを行い、冷脱塩水（約５℃）２０００
ｌで洗浄した。（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ７．５ｋＡが得られ、これを逆浸透に
より濃縮した後、塩化したすると９１．４％の収率で（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ
二硫酸塩パラトルエンスルホン酸塩が得られた（溶解収率：９９％；精製収率：
９８％）。発酵終了から逆浸透による濃縮までの経過時間は３２時間であった。
関連するデータは、以下のように試料番号５に関する表に報告されている。
等しい活性に富化が行われたサッカロミセスカールスバージェンシスの発酵によ
って得られる酵母１０００ｋｇを、１２℃の温度および２のｐＨで細胞破壊シス
テムにより溶解した。得られた溶液に水５００ｌを加えた後、実施例１に記載の
方法と同じように精密濾過と続くステップを行い、冷脱塩水（約５℃）２０００
ｌで洗浄した。（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ７．５ｋＡが得られ、これを逆浸透に
より濃縮した後、塩化したすると９１．４％の収率で（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ
二硫酸塩パラトルエンスルホン酸塩が得られた（溶解収率：９９％；精製収率：
９８％）。発酵終了から逆浸透による濃縮までの経過時間は３２時間であった。
関連するデータは、以下のように試料番号５に関する表に報告されている。
【００３８】
実施例３
実施例１の方法によって得られた溶液は、ＩＲＣ８６（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈ
ａａｓ（登録商標））樹脂に吸着させた後、１Ｎ硫酸で溶出した。
ａａｓ（登録商標））樹脂に吸着させた後、１Ｎ硫酸で溶出した。
【００３９】
得られた溶液を２０％まで濃縮し、次いで化学量論的量の硫酸およびパラトル
エンスルホン酸を加え、その後さらに４０％溶液が得られるまで濃縮した。（Ｓ
Ｓ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ二硫酸塩パラトルエンスルホン酸塩１４．０９ｋｇが得ら
れ、変換収率は９７．８％であった。関連するデータは、以下のように試料番号
６に関する表に報告されている。
エンスルホン酸を加え、その後さらに４０％溶液が得られるまで濃縮した。（Ｓ
Ｓ，ＲＳ）−ＳＡＭｅ二硫酸塩パラトルエンスルホン酸塩１４．０９ｋｇが得ら
れ、変換収率は９７．８％であった。関連するデータは、以下のように試料番号
６に関する表に報告されている。
【００４０】
実施例４（比較）
Ｋｎｏｌｌ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．で製造されたＳＡＭＩ
Ｒ（登録商標）（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの３試料をＨＰＬＣで分析した。各試
料の測定値は以下の通りである。
Ｒ（登録商標）（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの３試料をＨＰＬＣで分析した。各試
料の測定値は以下の通りである。
【００４１】
試料１−ＳＡＭＩＲ（登録商標）（バイアル）１００ｍｇバッチ０４５−０２
１；使用期限０６／２０００。
１；使用期限０６／２０００。
【００４２】
【表１】
（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号５は５８％の比率を示し、
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号６は４２％の比率を示す。
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号６は４２％の比率を示す。
【００４３】
試料２−ＳＡＭＩＲ（登録商標）（錠剤）２００ｍｇ；バッチ１２１；使用期
限０５／２００２。
限０５／２００２。
【００４４】
【表２】
（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号５は６０％の比率を示し、
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号６は４０％の比率を示す。
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号６は４０％の比率を示す。
【００４５】
試料３−ＳＡＭＩＲ（登録商標）（錠剤）４００ｍｇ；バッチ０４０；使用期
限１０／２００２。
限１０／２００２。
【００４６】
【表３】
（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号３は５９％の比率を示し、
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号４は４１％の比率を示す。
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号４は４１％の比率を示す。
【００４７】
実施例５
実施例１〜３において本発明の方法に従って得られた生成物、それぞれ試料４
〜６は、実施例４に記載された方法と同じように、製造日から４ヶ月後に分析し
た。
〜６は、実施例４に記載された方法と同じように、製造日から４ヶ月後に分析し
た。
【００４８】
各試料の測定値は以下の通りである。
【００４９】
試料４（実施例１）；バッチ００３／Ｒ。
【００５０】
【表４】
（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号７は９９％の比率を示し、
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号８は１％の比率を示す。
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号８は１％の比率を示す。
【００５１】
試料５（実施例２）；ＫＦ＝２．３％；力価＝１０２．６％；バッチ００１／
Ｒ。
Ｒ。
【００５２】
【表５】
（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号７は９８％の比率を示し、
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号８は２％の比率を示す。
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号８は２％の比率を示す。
【００５３】
試料６（実施例３）；ＫＦ＝１．３９％；力価＝１０２．７；バッチ００４／
Ｒ。
Ｒ。
【００５４】
【表６】
（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号７は９８％の比率を示し、
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号６は２％の比率を示す。
（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅに対応するピーク番号６は２％の比率を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年３月１３日（２００２．３．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 バロテイ，エリマンノ
イタリー国、イ−20052・モンザ、ビア・
カタラーニ、５
Ｆターム(参考） 4B064 AF35 CA06 CE02 DA01
4C086 AA01 AA02 AA04 EA18 GA13
GA16 GA17 MA01 MA04 NA03
ZA45 ZA75 ZC33
Claims (8)
- 【請求項１】 塩化した（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体が
、塩化した（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅジアステレオ異性体に対して３％以下の
量で存在する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩の調製方法で
あって、０〜１２℃の温度において、 −少なくとも６ｇ／ｌを含有しなければならない富化酵母由来の（ＳＳ，ＲＳ
）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを精製すること、上記精製は、 （ａ）−ｐＨ値の１．２〜３．５への調整、 （ｂ）−富化酵母由来の（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの水性溶解物の調製、 （ｃ）−得られた溶解物の精密濾過、 （ｄ）−０．１〜２Ｎ無機酸溶液で溶出することによる弱酸樹脂上への得られ
た精密濾液の吸着、 （ｅ）−得られる溶出液の脱色を含み、 −逆浸透による脱色溶出液の３０から７０体積％まで濃縮すること、 −化学量論的量の少なくとも１種類の薬剤として許容される酸を濃縮溶出液に
添加し、対応する（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩を得るこ
と、を含む方法。 - 【請求項２】 （ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭｅの薬剤として許容される塩を凍結
乾燥に供する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ステップ（ａ）におけるｐＨ値が１〜２である請求項１また
は２に記載の方法。 - 【請求項４】 ステップ（ｂ）における溶解物の調製を、酵母を細胞破壊装
置に通過させることによって行う前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 温度が２〜５℃である請求項１から４のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項６】 富化酵母が少なくとも８〜１０ｇ／ｌの（ＳＳ，ＲＳ）−Ｓ
−アデノシル−Ｌ−メチオニンを含有する請求項１から５のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項７】 薬剤として許容される酸が硫酸およびパラトルエンスルホン
酸である請求項１から６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 請求項１から７のいずれかに記載の方法によって得ることが
できる（ＳＳ，ＲＳ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬剤として許容され
る塩。
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