JPS60252484A - セフタジジムの回収方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質の製造におけるまたは関する改良に関
する。より詳細には、本発明はセフタジジム（ｃｅｆｔ
ａｚｉｄｉｍｅ　）の回収および、／または精製のため
の改良方法に関する。

セフタノソムは（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）　−２−（２−カル
ボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−６
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−６−エムー４−カ
ル〆キシレートという化学名称を有する価値ある抗生物
質である。それは特に英国特許第２０２５３９８号明細
書に記載されており、またその製造に関する詳細もそこ
に記載されている。この英国特許明細書にはセフタジノ
ムの塩および水和物も記載されている。

七フタジソムの好ましい形態である五水和物は英国特許
第２０６′６８７１号明細誉に記載されている。

五水和物は高純度で得られるが、状況によってはセフタ
ジノムを回収お工び／または精製することが心安となる
ことがある。すなわち、例えばその製造の最終調製段階
においてセンタ・ソジムは水性溶液として得られること
がおり、その水性溶液はまた他の物質例えは無機または
有機塩、商分子量不純物および／または分解生成物など
を含有することもある。セ７タジジムは英国特許第２Ｃ
Ｉ６３８７１号明細省に記載場れているようにこの溶液
から、例えばＰＨを２．７〜４．８の範囲に調整しそし
て高純度セフタノヅムをその五水和物の形で沈殿させる
ことにより単離されうる。しかしながら、為意量りセフ
タソノムが低濃度で溶解状態で残ることがあり、また特
に製造規模の場合には、この溶存セフタジノムをその溶
液中に存在しうる他の物質を含まない状態で回収するこ
とが望ましい。こういった希薄溶液から物質を製造規模
で回収することは常法例えば再結晶または塩析などを用
いたのでは効率的に行い難い。

更に、要求される基準にあわないセフタジゾムのバッチ
を精製することが必要でありうる。

一種またはそれ以上の基材とブレンドされうるセフタジ
ソムの薬学的組成物も再処理を必要としうる。

本発明者らは、このほどセフタジヅム含有水性溶液を２
．０〜５．５の範囲の声で非官能性巨大網状（ｍａｃｒ
ｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ　）樹脂（非イオン性マクロポー
ラス樹脂としても知られる）に吸着させ次いでセフタジ
ジムを溶出させてセフタソ・シムを高収率でかつ純粋な
形で得ることによりセフタジ・シムを前記溶液から効率
的に回収でき、また必要により精製できることを見出し
た。

英国特許＆　２０２５３９８号明細書は実施例１（ｃｌ
Ｖｒ−おいてセフタノジムのモノナトリウム塩をｐＨ６
の比較的娘い溶液から非官能性巨大網状樹脂に吸着畑せ
次いで溶出することエリなるその合成の過程におけるセ
フタジジムの精製方法を記載している。しかしながらナ
トリウムセフタジゾムの回収は比較的少ない。これは後
で本発明者らが見出したように、明らかにセフタジノム
がＰ）ｉ６ではかかる樹脂に極めて弱く吸着されるに過
ぎないからである。

英国特許第１４７２９６６号明細書は当該セファロスポ
リンが少なくとも９９％イオン化される条件下に比較的
濃い溶液から非官能性巨大網状樹脂に吸着することによ
る半合成セファロスポリン類のＮ製方法を記載している
。セフタヅヅムの場合にはカルボキシル官能の９９係イ
オン化は比較的高い内位でしか達成されないが、本発明
者らはかかる一レベルではセ７タヅジムは巨大網状樹脂
への吸着が弱いことを見出した。セ７タノノムのアミノ
基が実質的にイオン化される極めて低いＰＨでもまたセ
フタノジムの非官能性巨大網状樹脂への吸着が弱いこと
を本発明者らは見出した。このように、英国特許第１４
７２９６６号明細書の教示とは反対に、セフタジジムが
２．０〜５．５の範囲の一レベルにおける方が非官能性
巨大網状樹脂により艮好に吸着されることは篤くべきこ
とである。何故なら、これらのｐｉ（ｌ／ベルではセフ
タソジムは９９％よりも著しく低い度合でイオン化され
ているからである。

本発明者らは驚くべきことに、初期溶液の声が２．０〜
５．５の範囲にあれば比較的希薄な溶液からセフタジヅ
ムを非官能性巨大網状樹脂に極めて効率的に吸着させる
ことができることおよびそのセフタソノムを次いで極め
て純粋な形で溶出できることを見出した。この知見に基
づいて、本発明者らは、本発明の方法を用いれば、セフ
タヅヅムを例えば所要の基準に達しないパッチに関連し
て、あるいは基材など添加物質を含有する混合物を再処
理する際に効率的に精製できるのみならず、セフタジヅ
ム五水和物の結晶化後に残る前述の比較的希薄な浴液か
らも効率的に回収することができることを見出した。

すなわち、本発明の一つの局面として、本発明はセフタ
ノジムを含有しＺＯ〜５．５の範囲の−にある水性溶液
をセ７り・ゾノムの吸着に適した非官能性巨大網状樹脂
と接触させ、そのセフタジジムを溶出させそしてそれを
、所望により塩または水和物の形で、単離することから
なるセフタジジムを前記水性溶液から回収する方法を提
供するものである。

本発明の方法に用いられうる非官能性巨大網状樹脂は２
００〜１２００　ｍ２７　Ｖ、例えば３００〜９５０ｍ
２／２の表面積および２〜１８　ｎｍ　、例えば６〜１
５ｎｍの平均細孔直径を有する。その樹脂は例えば、ジ
ビニルベンゼンで架橋されたスチレンの共重合体、例え
ばアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ−２、
ＸＡＤ−４およびＸＡＤ　−１１８Ｏｒローム・アンド
ＩＩ　ハース（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　）社〕、
ダイヤイオン（Ｄｉａ、ｉｏｎ　）　ＢＰ　−２０お工
びＨＰ−２Ｉ　Ｃミツビシ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ　）
社〕、デュオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ　）Ｓ８６１．８
８６０２またはＴＬＢＢ６５（、＊−ム’アンド・ハー
ス社）およびカスプ＃　（Ｋａｓｔｅｌｌ　）　−８１
１１お↓び５１１２ｒモンテノンン（Ｍｏｎｔｅｄｉｓ
ｏｎ　）社；またはジビニルベンゼンで架橋されたスチ
レンの置換された（例えば−・ロゲン化された）共重合
体、例えはダイヤイオン５Ｐ−２０７（ミソビシ社；臭
素化共重合体）であってもよい。

本発明の方法は比較的希薄な水性溶液例えば前述のセフ
タソジム五木和物の沈殿の際の母液などからのセフタジ
ジムの回収に特に適している。すなわち、本発明方法は
セフタノジムの濃度が１０重量％以下、特に０．５〜ａ
Ｏ重量％す範囲にある場合に特に有用である。浴出を比
較的少量の溶出液を用いて行えば全体的濃縮を行うこと
ができそれによって以後の沈殿工程が容易となることは
理解されよう。その沈殿は、例えは、英国船許第２０６
５８７１号明細誉に記載された如くに行われつる。

前掲の如く、本発明により処理されるべき水性セフタノ
ノム溶液は不純物、例えば高分子量不純物、分解生成物
および／または一種またはそれ以上の塩を含有してもよ
い。後者は無機または有機酸の塩類、例えば−ライド（
クロライドなど）；硫酸塩；硝酸塩；りん酸塩；ぎ酸塩
および酢酸塩などでありうる。それらはアルカリ金属（
ナトリウムまたはカリウムなど）またはアルカリ土類金
属（カルシウムなど）との塩；アンモニウム塩；アミノ
酸（リノンまたはアルギニンなど）との塩でありうる。

浴液中に存在する塩類は一般に、製造または製剤化過程
に由来することとなろう。前掲の如くセフタジノムのあ
る種の組成物を再処理する場合など、基材が存在しても
よい。

樹脂に吸着させるための水性七フタジソム浴液（すなわ
ち供給１日は少量の水混和性有機溶媒を例えば１０容量
チを超えない、好ましくは５容量チを超えない程度に含
んでいてもよい。

前掲の如く、非官能性巨大網状樹脂と接解させるべき水
性セフタジソム溶液は２．０〜５．５の−にあることに
なる。しかしながら、より好ましくは、声は２．７〜４
．８、有利には３．０〜４．２の範囲にある。必要に応
じ、溶液の−はそれを樹脂と接触させる前に調整しても
よい。この−調整は所望によりイオン交換樹脂で処理す
ることによって行われうる。

本発明により回収ちれるべきセフタジソムを含有する水
性溶液は、任意の所望の方法により非官能性巨大網状樹
脂と接触させてもよいが、それを、例えば通常のビーズ
状の顆粒樹脂カラムまたは床に通すことによるのが極め
て適切である。所望によりその樹脂をセ７タノジム浴液
でスラリー化してもよい。カラム系を用いる場合、その
スラリー化は、カラムに充填する前に行ってもよく、あ
るいはそりカラムそれ自体において行っても工い。

セフタノジムが樹脂に吸着されたら、その樹脂を必要に
応じ、溶出に先立ち水洗して存在しうる塩類を除去して
もよい。

セ７タジジムは１種またはそれ以上の水混和性有機溶媒
と水との混合物を用いて樹脂から浴出されうる。溶出剤
の有機成分としては例えば、水混和性ケトン（例えばア
セトン）：エーテル（例えばテトロヒドロフラン、ソオ
キサンまたはジエチルエーテル）；エステル（例えば酢
酸エチル）；ニトリル（例えはアセトニトリル）；また
はアルコール（例えはメタノール、エタノール、イソプ
ロパツールまたは工業用メチル変性アルコール）なとが
挙けられる。それら有機溶媒（１種またはそれ以上）は
一般に溶出剤の全容量の５〜９０％、例えは５〜５０％
、好ましくは１０〜６０％を構成する。

溶出剤は、例えは２．０〜１０．０の範囲の声にあって
もよいが、略中性−にあるのが都合がよい。

所望により溶出剤の−は酸または塩基の添加により、あ
るいは緩衝剤（例えばアセテート緩衝剤）を用いること
によりこの範囲に調整してもよい。

樹脂へのセフタジノムの吸着および溶出は好都合には、
０〜５０℃、好ましくは１５〜２５℃で行われる。

樹脂により吸着きれる不純物が存在する場合には、溶出
条件を、七フタソジムの不純物からのクロマトグラフィ
分離が行われるように選択するのが望ましいことは理解
されよう。すなわち、例えは樹脂を水洗して存在するす
べての塩を除いた後、初期溶出液画分をセフタジソムの
溶出が始まるまで捨ててもよい。次いでセフタノノム含
有画分を、そのセフタノジムが樹脂から実質的に溶出さ
れてしまうまで、かつ吸着された不純物が浴出される前
に集めてもよい。溶出液中のセフタノノムの存在は通常
の分析法、例えば高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ
）、紫外分光法または旋光度測定などを用いて検出され
うる。一般に浴出セフタソノムを含有する浴出液の容量
は供給浴液のそれよりも実質的に小さくなるため、全体
としである程反の濃縮が行われる。

本発明の方法で得られる溶出液からセフタソソムを単離
するために、この溶液を任意の常法により処理してもよ
い。すなわち、例えば、セ７タジノムは結晶種を入れお
よび／または浴液を冷却することに工り浴出液から直接
結晶化されうる。好ましくは、有機溶媒は、セフタソジ
ムを単離する前に例えば蒸留または蒸発により溶出液か
ら除去される。結晶化を容易にするために、その水性溶
液を例えば真空化に例えば１０〜６０℃の蒸気温度、好
ましくは１０〜４０℃で加熱することにより濃縮するこ
とが望ましいことがある。セフタジジムの結晶化は６５
℃以下、有利には２５℃以下の温度で行うのが好ましい
゛。

七７タジジムは所望により塩（例えはナトリウム塩また
はビス塩酸塩）または水和物例えば五水和物として溶出
液から単離されうる。セ７タヅソムの塩は溶出液に適当
なｉ１！または塩基を添加しそして所望の塩を沈殿させ
ることにより形成されうる。あるいはまた、溶出液が適
当な酸または塩基を含む場合には、一般的には一調整お
工び／または溶出液濃縮後に、塩を直接溶出液から沈殿
芒せうる。

溶出液からの結晶性セフタジノムの特に好ましい取得方
法は、浴出液のｐｄを約−６に調整し、次いで前述の如
く有機溶媒を除去しそして得られた水性溶液に酸をその
μ（が２．７〜４．８、好ましくは３．５〜４．２のｔ
ｉ８囲となるまで添加することよりなる。セフタノジム
はこの溶液からその五水和物の形で結晶化されうる。こ
の好ましい方法に用いるのに好ましい酸および塩基は英
国特許第２０６３８７１号明細書に記載式れている。

次に実施例により本発明を説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。

実施例１〜６５ 方法 セフタジノムを不純物と共に含有する溶液な樹脂を詰め
たガラスカラムに充填した。そりカラムを水洗し、次い
で水性菊機浴出剤で浴出した。初期浴用液画分を集めて
捨てた。生金出液画分を集めそしてｐｉ−ｉ’Ｑ２Ｎ水
酸化ナトリウムな用いて調整した（ただし実施例２１で
は−は２Ｎ＠酸を用いて調整された）。得られた溶液を
真空濃縮しそして２Ｎ硫酸を−３，６〜五８となるまで
２０〜２２℃で添加することにＬつ結晶化させた（ただ
し実施例２１では結晶化は２５〜５５℃で濃塩酸とアセ
トンを添加することにより行われた）。５℃に冷却後、
固体を涙過し、冷水およびアセトンを用いて（周囲温度
で）洗浄し次いで乾燥させた。生成物はＨＰＬＣ測定に
よりセフタソジムであることが示され、また含水率はカ
ール・フィッシャ（Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅ工）分析に
より測定された。

これらの実施例の結果を第１表に示す。

実施例２１のほかは、第１表中の各実施例の生成物はセ
７タジジム五水和物である。

実施例２１の生成物はセ７タノソムビス塩酸塩である。

第１表において樹脂および溶出剤の指定には次の略号を
用いる。すなわち、 Ｒａ　アンバーライトＸＡＤ−１１８０、ローム・アン
ド、ハース社（６ｓ　ｏ　ｍ２／？　、　１．７ｒ、ｄ
Ｖ／ｒ　）。

Ｉ（ｂ　ダイヤイオン５Ｐ２０７、ミツビシ社−約１７
％の臭素を含有するジビニルベンゼンで架橋されたスチ
レンの臭素化共重合体（４０１：ｍｚ２／Ｓ’、０．５
ｍ７グ）。

１−＋ｃ　１７．８％の塩素を含癩するジビニルベンゼ
ンで架橋されたスチレンの塩素化共重合体、ローム・ア
ンド・ハース社。

Ｒｄ　デュオライト］３６０２、ローム・アンド・ハー
ス社（３６０〜４４０　ｍ２７ｔ　）。

Ｒｅ　アンバーライｌ−ＸＡＤ−２、ローム・アンド・
ハース社（３Ｄ　０ｒｎ２／？　、　６８４ｍｌ／Ｖ　
、　９ｎｍ　）。

Ｒ１デュオライト５８６１、ローム・アンド・ハース社
（５４０〜６６０ｍ２／９）、。

Ｈｇ　ダイヤイオンＨＰ２１、ミソビシ社（７００ｖｈ
２／？　。

０、８５　ｍｌ／　ｆ／風 １３ｂ　ダイヤイ、ｔ　ン■ｌＰ２Ｏ、ミツビシ社（７
１８ｒｎ２／７゜１．１６　ｍｌ／　Ｗ　）。

Ｐｌ　カスチルＳ−１１１、モンテジソン社（５００〜
８００７１１２／ｒ　、　０．６〜１．２吻′１，２謁
３ｎｍ）。

現　カスチルＳ−１１２、モンデジソン社（４５０〜６
０Ｄ７’Ｌ２／Ｓ’、　１〜１．８ｍ／Ｓ’、４〜６ｎ
ｍ　）。

Ｒｋ　アンバーライトＸＡＤ　−４、ローム・アンド・
ハース社（７８４′ｎＬ２／ｉｆ、α９７６ｍｌ／　Ｙ
　、　４ｎｍ　）。

物性は乾燥樹脂についての引用である。

Ｅａ　アセトン−水 Ｅｂ　アセトニトリル−水 Ｅｃ　ジエチルエーテル−水 ｇｃｌ　テトラヒドロ７ランー水 Ｅ８　酢酸エチル−水 Ｅｆ　工業用メチル変性アルコール−水Ｅｇ　ソオキサ
ンー水 ＦＪｈ　イソプロピルアルコール−水 Ｅ１　メタノール−水 第１表への脚注 （１）　供ｉ溶赦中のセフタジジムの車量（ＨＰＬＣ測
定による）はセフタノゾム五水和物の重量として与えら
れている。

（２）　ＨＰＬＣｔ、ｔｃよる純度は水分を補正しであ
る。

実施例１〜３５に用いられる供給溶液は次のとおり陶製
した。

セフタジジムビス塩醒塩（純度９５．３％）を水に浴解
し、そして２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを６
．０に調整した。セフタジヅム五水和物をこの溶液から
２Ｎ硫酸を用いて３．０〜４．０の範囲のＰｌ′ｉに調
整することにより結晶化させた。

結晶性セフタソソム五水和物な濾過しそして固体を水、
次いでアセトンで洗浄した。合−炉液および水性洗液が
供給浴液を形成した。

実施例６５に対する供給溶液 セフタソジム五水和物（２０Ｏｆ）と炭酸ナトリウム（
２０ｙ′）の混合物を水に溶解した。セフタジソム五水
和物を、その浴液な２Ｎａ＆を用いて６．０〜４．０の
範囲のＰｌｌに鈎整することにより結晶化させた。

結晶性セ７タノヅム五水和物をＦ去し、そして水、次い
でアセトンで洗浄した。合−Ｆ−ｉおよび水性洗液が供
給溶液を形成した。

セフタノジム五水和物（２０Ｏｒ）お工びＬ−アルギニ
ン（５９，１Ｆ）の混合物を水に溶解した。

セフタノノム五水和物を実施例６６と同様にして結晶化
させそして合−Ｆ液お工び水性洗液が供給溶液を形成し
た。

セフタジジム五水和物（２５Ｆ、約９６．１１純度）を
水に洛解し炭酸ナトリウム（２，５ｆ）を声６となるま
で添加した。その溶液を次いで２Ｎ硫酸を用いて一３１
ＣＭ整して供給溶液を形成した。

実施例　３６ （ａ）　セフタノジムビス塩酸塩（２００ｒ、ＨＰＬ、
ＣＫよれば約９６．０　％純度であり、また許容しえな
いレベルの着色不純物を有する）を水に溶解しそしてそ
の溶液の−を２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて６．０に調
整した。その溶液の声が６．０〜４，０の範囲となるま
で２Ｎ硫酸を添加すること“に工りセ７タノノム五水和
物を沈殿させた。結晶性セフタジジム五水和物な濾過し
そして水洗した。

合−Ｐ液および洗液を（ｂｌへの供給溶液とした。

（ｂ）　（ａ）で得られたセフタノジムを含む水性浴液
を実施例１〜３５について前述した一般的方法に従って
処理した。実鋏の詳細お工び結果は第１表に与えられて
いる。生成物（セフタノジム五水和物）は（ａ）の出発
材料に比べて着色不純物のレベルが３倍低下しておりま
た品質は許容しうるものであった。

似）　セ７タジジム五水和物（２００Ｆ、純度約９、＆
１＊）をｐＨ６となるまで２Ｎ水酸化ナトリウムを添加
すること罠りつ水に溶解した。その溶液の−を２０〜２
２℃で五６〜五８に調整することにより五水和物を再結
晶した。結晶性固体を濾過しそして水洗して七７タノジ
ム五水和物の第１収獲物を得た（１５５．９ｒ、含水率
（カール」フィッシャ）　１５．−７１　ＨＰＬＣ測定
（水分について補正）９６．６チ）。合一ヂ液おＬび洗
液を（ｂ）への供給溶液とした。

（ｂ）　（ａｔで得られたセフタジジム（３４，９６ｆ
・）を含む水性溶液を、ローム・アンド・−・−ス社樹
脂ＸＡＤ−１１８０（８００温５）を詰めたガラスカラ
ムＶＣＰＨ五６で８００ｃｍ３／＃の速度で充填した。

そのカラムを水（８００ｍ３）を用いて４００ｃＩｒＬ
６／時で洗浄し、次いで１６　％　Ｖ／Ｖアセトン／水
を用いて４００ｃｍ’／時で浴出した。初期溶出液画分
（８１０ｃ！ＦＬ３）を集めて捨てた。主溶出液画分（
９１０ｃＩＬ５）を集めそして２Ｎ水酸化ナトリウム浴
叡を用いてＰｌ（５，５に調整した。次いでこの溶液を
１７５儂５の容量となるまで濃縮しそして２０〜２２℃
でｐＨ五６となるまで２Ｎｍ酸を添加することにより結
晶化させた。５℃に冷却後、固体を、濾過し、冷水次に
ア七トンで洗浄し、次いで乾燥させてセフタノノム五水
和物（２７，４２ｔ　）を得た。

含水率（カール・フィッシャ）１ｉ６％。

ＨＰＬＣ測定（水分について補正）９７．７％。

（ｃｌ　（ａｌで得られた生成物を（旬で得られた生成
物と合わせ、この材料の一部（２０ｔ）を２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を用いてＰＨ６となるまで調整することに
より水に溶解した。２０〜２２℃で−５，６〜五８とな
るまで２Ｎ硫酸を添加すると結晶性沈殿が得られた。５
℃に冷却後、固体な濾過し、冷水次にア七トンで洗浄し
、次いで乾燥させてセ７タジジム五水和物（１７，５１
）を得た。

含水率（カール・フィッシャ）１４．３％。

ＨＰＬＣ測定（水分について補正＞９＆１％。

方法 セフタジジム（２３り）を不純物と共に含む−５８の溶
液をローム・アンド・ハース社樹脂アンバーライトＸＡ
Ｄ−１１８０（５００ｃｍ５　）を詰めたがラスカラム
に１０００　ａｒｔ５／時の速度および特定の温度で充
填した。そりカラムを水（５００ｃｍ５）を用いて１０
００　ｅｒａ’／時の速度で洗浄し、次いで５００　ｃ
ｍ’／時および特定の温度で１６チη〜アセトン／水を
用いて溶出した。初期溶出液画分を集めそして捨てた。

生溶出液画分を集め、そして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を用いてｐ）１ｔＳ、Ｏにｉｉ１整した。次にこの溶液
を真空濃縮しそして２０〜２２℃でＰ）１′５．６〜五
８となるまで２Ｎ＠酸を添加することによりセフタノジ
ム五水和物を喪た６５℃に冷却後、固体を濾過し、冷水
、次にア七トンで洗浄し次いで乾燥させた。その生成物
は２測定によりセフタノジムであることが示され、また
含水率はカール・フィッシャ分析により測定された。

結果を第２衣に示す。

実施例５８〜４１のための出発溶液は実施例１〜３２の
ためのものと同様に調整した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 旬　セフタ−７ジムを含有し２．０〜５，５の範囲の−
   にある水性溶液を七７タノノムの吸着に適した非官能性
   巨大網状樹脂と接触させ、そのセフタジジムな溶出しそ
   してそれを、所望により塩または水和物の形で、単離す
   ることからなる前記水性溶液からのセフタノノムの回収
   方法。 ２）非官能性巨大網状樹脂が、ソビニルベンゼンで架橋
   されたスチレンの共重合体であって、この共重合体は置
   換されていても↓い共重合体である特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ６）樹脂が２００〜１２００′ｒｒＬ２／ｒの表面積お
   よび２〜１８ｎｍの平均細孔直径を有する特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 ４）水性溶液の−がＺ７〜４．８の範囲にある特許請求
   の範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法。 ５）　ＰＩ（が五〇〜４，２の範囲にある特許請求の範
   囲第４項に記載の方法。 ６）溶出が１種またはそれ以上の水混和性有機溶媒と水
   の混合物を用いて行われる特許請求の範囲第１〜５項の
   いずれかに記載の方法。 ７）１種またはそれ以上の有機溶媒が水混和性のケトン
   、エーテル、エステル、ニトリルおよびアルコールから
   選択される特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８）有機溶媒が溶出剤の全容量の５〜５０チを構成する
   特許請求の範囲第６項または第７項記載の方法。 ９）巨大網状樹脂と接触させる水性溶液中のセフタジジ
   ム濃度が１０重量−以下である特許請求の範囲第１〜８
   項のいずれかに記載の方法。 １０）セフタジジムが溶出液からセフタジジム五水和物
   として単離される特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
   に記載の方法。 １１）以上の任意の特許請求の範囲に記載の方法により
   得られたセフタジソムまたはその塩または水和物。