JP2014193838A - ピロロキノリンキノンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
タンパク成分や重金属等の不純物を効率よく除去した高純度で高品質のピロロキノリンキノン類又はそれらの塩、及びそれらの製造方法を提供することを課題とする。
【解決手段】
ピロロキノリンキノン類を含む溶液を樹脂吸着剤又は活性炭を用いて精製する工程を行うことにより、上記課題を解決した。
【選択図】 なし
Description
[1]ピロロキノリンキノン類を含む溶液を樹脂吸着剤又は活性炭と接触させる工程を含む高純度ピロロキノリンキノン類の製造方法。
[2]樹脂吸着剤又は活性炭の比表面積が100m2/g以上であることを特徴と
する[1]記載の製造方法。
[3]樹脂吸着剤がスチレン系またはアクリル系の骨格を有すること特徴とする[1]又は[2]記載の製造方法。
[4]ピロロキノリンキノン類が、式(1)の構造を有する酸化型PQQ、式(2)の構造を有する還元型PQQ又はこれらの塩であることを特徴とする[1]から[3]いずれか記載の製造方法。
[6]ピロロキノリンキノン類を含む溶液がピロロキノリンキノン培養液をpH2から8にして析出物を除去した溶液であることを特徴とする[1]から[4]いずれか記載の製造方法。
[7]ピロロキノリンキノン類を含む溶液がピロロキノリンキノン培養液をpH2から8にして析出物を除去した溶液を晶析し、得られた結晶を溶解させた溶液であることを特徴とする[1]から[4]いずれか記載の製造方法。
[8]ピロロキノリンキノン類を含む溶液を樹脂吸着剤または活性炭と接触させる工程の後、更にピロロキノリンキノン類を含む溶液を再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーで精製する工程を含む請求項1から7いずれか記載のピロロキノリンキノンの製造方法。
[9]カラムクロマトグラフィーで精製する工程において、塩基性条件で該ピロロキノリンキノンを脱離させることを特徴とする請求項8記載の製造方法。
[10]樹脂吸着剤又は活性炭と接触させることを特徴とする、ピロロキノリンキノン類と重金属を含む混合溶液からの重金属除去方法。
[11][1]から[10]いずれかに記載の方法で作られたピロロキノリンキノンまたはその塩。
溶媒としては、水、エタノール、メタノール等が挙げられるが、溶解度の観点から水が好ましい。
タンパク質成分の除去は、pH2から8とすることによって除去可能である。より好ましくはpH3から5にすることによってタンパク質成分が析出し、効果的である。タンパク質成分を除去した液は含まれる高分子成分が低いことから、長時間安定に運転するのに好ましい。さらには再結晶操作により高純度化を行うことは好ましい。
PQQ類を含む溶液中のタンパク質の濃度には制限がないが、好ましくは0.0001から10g/Lである。この濃度範囲であれば、不溶成分が生じることなく、配管が詰まることなく、好ましい。この範囲より低い場合は、このような方法をとるまでもなく容易に除去出来る。
接触させる時間は不純物の濃度、PQQ類の濃度を勘案して設定すればよく、1秒から1週間と適宜に決めることができる。
pH調整或いはリンスのために加える酸の種類は特に制限されないが、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸などの無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸などが挙げられ、その中でも塩酸が好ましい。
pH調整のために加える塩基の種類は特に制限されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア、炭酸アンモニウム、コリン、テトラメチルアンモニウムハイドロキサイド等が使用できる。
カラムクロマトグラフィーとしては、例えば、DEAEーSephadex(ジエチルアミノエチル系陰イオン交換樹脂−セフアデツクス 以下同様、フアルマシア社、登録商標)A−25カラムに吸着後、KCl溶液で溶出する方法(M.Ameyama et al.,Agric.Biol.Chem.,第48巻、p.561〜565(1984))のようなイオン交換樹脂での精製が可能である。カラムクロマトグラフィーを用いてPQQ類を吸着させ、塩基性条件で該ピロロキノリンキノン類を脱離させ、PQQ類の精製、濃縮を行うこともできる。さらにその後、塩化ナトリウムや塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムを使用する塩析による溶解度を下げる方法、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリルのような貧溶媒を加えて結晶を析出させる方法が使用できる。または懸濁又は溶液状態でpHを変えて溶解度を調整して析出させる方法も使用できる。
その後アルカリ性溶液や有機溶媒を含む溶液を用いて塩基性条件で洗浄することで脱着させて、2g/L以上の濃度のPQQ類濃縮液を作ることが出来る。溶離に使用するアルカリ性溶液もまた、特に制限はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア、炭酸アンモニウム、コリン、テトラメチルアンモニウムハイドロキサイド等が使用できる。この工程を行うことによりその後の晶析工程において、結晶純度並びに工程収率を向上させることが可能である。
本実施例および比較例において、UV測定は、HITACHI U−2000 SPectropHotometerを使用して測定した。
[PQQ類の分析]
装置: 島津製作所、高速液体クロマトグラフィー、LC−20A
カラム:YMC−Pack ODS−TMS(5μm)、150x4.6mm I.D.
測定温度:40℃
検出:260nmにおける吸光度
溶離液:100mM CH3COOH/100mM CH3COONH4 (30/70, pH5.1)
溶出速度:1.5mL/min
[タンパク分析]
Bradford法
Bio−rad社Bradford試薬を使用し595nm吸光度を測定し、その値からタンパク含量を決定した。なお、検量線はγ-グロブリンの希釈系列液で作成した。
[PQQ純度の計算]
サンプル中のPQQ純度については、以下の通りに計算した。
PQQ純度(%)=100×PQQ濃度/全有機固形分濃度
PQQ濃度:HPLCで測定したPQQ濃度(g/L)
全有機固形分濃度:Bradford法で測定したタンパク濃度(g/L)と 、PQQ濃度(g/L)をPQQのHPLC純度(%)で割った値(g/L) の和
[重金属濃度の測定]
ICP法
装置:バリアン、ICP装置、VISTA−PRO
カドミウム濃度は、227nmの強度を元に求めた。
クロム濃度は、267nmの強度を元に求めた。
銅濃度は、327nmの強度を元に求めた。
鉄濃度は、238nmの強度を元に求めた。
マンガン濃度は、258nmの強度を元に求めた。
ニッケル濃度は、230nmの強度を元に求めた。
特許第2692167号公報の実施例1に基づき、DSM株を培養し、3Lジャーを使用して培養液を得た。得られた培養液は5000Gで遠心分離して、菌体を除去し、PQQを含有する培養液を得た。
参考例1で得られた培養液を遠心分離によって菌体除去した上清(PQQ濃度1.6g/L、純度54%、タンパク濃度1.0g/L)に、日本エンバイロケミカルズ社の活性炭カルボラフィンR(比表面積1000m2/g)を0.2g/Lに
なるように追加、pH6〜8で2時間室温で攪拌し、遠心分離した。その上清のPQQ濃度は1.7g/L(純度61%)で、タンパク濃度は0.78g/Lであった。タンパク除去率は22%であった。
実施例1と同様に、培養液を遠心分離によって菌体除去した上清(PQQ濃度1.6g/L、純度54%、タンパク濃度1.0g/L)に、日本エンバイロケミカルズ社の活性炭カルボラフィンR(比表面積1000m2/g)を0.9g/Lに
なるように追加、pH6〜8で2時間室温で攪拌し、遠心分離した。その上清のPQQ濃度は1.6g/L(純度64%)で、タンパク濃度は0.64g/Lであった。タンパク除去率は36%であった。
参考例1と同様の方法で得られた培養液を遠心分離によって菌体除去したPQQを含有する上清について、活性炭を用いない場合の結果を比較例1とした。結果を表1に示す。
使用する装置を図1に示す。カラム1にはポンプ2よりタンク3からのタンパク含有液が入る。カラム1を通過した液は、精製液としてタンク4に回収される。カラムには樹脂吸着剤としてセパビーズRSP207(三菱化学製、比表面積600m2/g)20ml(樹脂重量は16g)を使用した。
参考例1で得られたPQQを含有する液に硫酸を加えpHを4に調整して室温で1日保存した。これを濾過して析出物を除去し、PQQ濃度が1.0g/Lになるように純水で希釈した。この時、PQQ純度75%でタンパク量0.13g/Lであった。なお、ここで酸性にした理由は、樹脂接触法による精製はpH弱酸性条件の方が高い純度が得られるためである。
溶出量160ml/h(液と樹脂の接触時間は7.5分)に調製した溶液を先に述べた樹脂吸着剤で充填したカラムに、pH4で400ml通過させた。カラムから溶出される液は、はじめの20mlは廃棄し、それ以降より精製液として回収を行った。最後に85ppmリン酸水溶液40ml通液し、そこでカラムから溶出した液も精製液に合一した。
結果を表2に示す。不純物量は、(100−カラム処理後純度(%))/(100−カラム処理直前純度(%))×100で計算した。
PQQ回収率100%でタンパク濃度は0.005g/Lであった。タンパク除去率は96%であり、原料よりも高純度で且つはるかにタンパク含量の少ないPQQ溶液を作ることができた。不純物全体の量も、44%カットできていた。
表2に示す各樹脂を用いた他は、実施例3と同様にしてPQQ純度75%でタンパク量0.13g/LのPQQ液を精製した。結果を表2に示す。
セパビーズRSP207(三菱化学製、比表面積600m2/g)10mlをカラ
ムに充填した。次に、実施例3で得たPQQ精製液(PQQ濃度1.0g/L)を、硫酸を用いてpH2.5に調節し、60ml/h(液と樹脂の接触時間は10分)の速度で150ml、カラムに通過させた。原液通過時、溶出液は全量廃棄した。アプライ後、0.4%苛性ソーダ水溶液(pH13)を20ml/h(液と樹脂の接触時間は30分)で1時間カラムに通過させ、PQQが含まれていないはじめの10mlの溶出液は廃棄した後、カラム溶出液の高PQQ濃度部分43mlを精製液として回収した。その結果、PQQ濃度3.5g/L(純度88%)のPQQ溶液が得られた。PQQの純度改善と濃縮に成功した。
その後、同様の操作で得た濃縮液(PQQ濃度3.5g/L、純度88%)を100ml取り、食塩を6g加えた後、硫酸を加えてpHを3.5にした。3時間攪拌後、PQQが析出した。この操作によりPQQ純度は93%となった。また、この晶析でのPQQ減少は3%であった。また、得られたPQQ量1gに対し、使用した食塩の量は17gである。PQQ濃度が1.0g/Lのまま濃縮せずに上記の通りに塩析すると、PQQ1gに対し62gの食塩が必要となる。濃縮によって使用食塩量が大幅に削減され、コストダウンにつながる。また、同じ食塩濃度・pHで塩析をする場合、塩析上清に残るPQQ量は変わらないので、原液を濃縮することによって結果的に塩析工程のPQQ回収率は向上する。
設備配管などから重金属分が混入したPQQジナトリウムを溶解し、25%苛性ソーダでpH6〜8に調節した水溶液(PQQ濃度4.5g/L、カドミウム濃度2.2ppb、クロム濃度180ppb、銅濃度25ppb、鉄濃度370ppb、マンガン濃度210ppb、ニッケル濃度16ppb)に、日本エンバイロケミカルズ社の活性炭カルボラフィンR(実施例7)、三菱化学社製合成吸着材セパビーズRSP207(実施例8)、キレート樹脂ダイヤイオンRCR20(実施例9)、オルガノ社製強塩基性陰イオン交換樹脂アンバーライトRIRA958(実施例10)、強酸性陽イオン交換樹脂アンバーライトRIR124(実施例11)を表3のように混合し、5時間静置した後、沈降上清を取った。また、活性炭等を用いることなく、そのまま放置した場合の結果を比較例2とした。結果を表3、4に示す。
2:ポンプ
3:タンク(原料)
4:タンク(ろ液)
Claims (11)
- ピロロキノリンキノン類を含む溶液を樹脂吸着剤又は活性炭と接触させる工程を含む高純度ピロロキノリンキノン類の製造方法。
- 樹脂吸着剤又は活性炭の比表面積が100m2/g以上であることを特徴とする請
求項1記載の製造方法。 - 樹脂吸着剤がスチレン系またはアクリル系の骨格を有すること特徴とする請求項1又は2記載の製造方法。
- ピロロキノリンキノン類を含む溶液がピロロキノリンキノン培養液であることを特徴とする請求項1から4いずれか記載の製造方法。
- ピロロキノリンキノン類を含む溶液がピロロキノリンキノン培養液をpH2から8にして析出物を除去した溶液であることを特徴とする請求項1から4いずれか記載の製造方法。
- ピロロキノリンキノン類を含む溶液がピロロキノリンキノン培養液をpH2から8にして析出物を除去した溶液を晶析し、得られた結晶を溶解させた溶液であることを特徴とする請求項1から4いずれか記載の製造方法。
- ピロロキノリンキノン類を含む溶液を樹脂吸着剤または活性炭と接触させる工程の後、
更にピロロキノリンキノン類を含む溶液を再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーで精製する工程を含む請求項1から7いずれか記載のピロロキノリンキノンの製造方法。 - カラムクロマトグラフィーで精製する工程において、塩基性条件で該ピロロキノリンキノンを脱離させることを特徴とする請求項8記載の製造方法。
- 樹脂吸着剤又は活性炭と接触させることを特徴とする、ピロロキノリンキノン類と重金属を含む混合溶液からの重金属除去方法。
- 請求項1から10いずれかに記載の方法で作られたピロロキノリンキノンまたはその塩。
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