CN116178326A - 一种从洛伐他汀粗品结晶母液中回收洛伐他汀的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种从洛伐他汀粗品结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其工艺步骤为：首先将洛伐他汀粗品结晶母液浓缩然后加入无机碱溶液调节pH，加热搅拌过滤，接下来采用大孔树脂吸附层析得到滤液，然后向洗脱液中加入无机酸溶液进行第一次结晶，最后再把结晶粉加热溶解于有机溶剂，并加入活性炭脱色，过滤重结晶得到洛伐他汀成品。本发明采用的大孔树脂廉价易得且可以反复使用，操作方便，工艺流程简单，得到的洛伐他汀产品纯度大于98％，总收率达到80％以上，适宜工业生产。

Description

一种从洛伐他汀粗品结晶母液中回收洛伐他汀的方法

技术领域

本发明属于生物医药提纯技术领域，具体涉及到一种从洛伐他汀粗品结晶母液中回收洛伐他汀的方法。

背景技术

洛伐他汀(Lovastatin)是目前临床上重要的降血脂药物，是由真菌红曲霉菌产生的一种羟甲基二戊酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。洛伐他汀对人体的内源性胆固醇的合成进行阻断，主要通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶来进行，能够有效地将人体细胞内的胆固醇含量降低，并使肝细胞表面的低密度脂蛋白受体数量呈反馈性的增加，由此促进血液循环中低密度脂蛋白颗粒的摄取和降解，使人体内血浆的总胆固醇与其极低密度脂蛋白、甘油三酯和低密度脂蛋白均有效减少，从而达到降低血脂的功效，并且不会受到副作用的影响。

洛伐他汀具有开环和闭环两种化学形式，在适当条件下，两种化学形式可以相互转化，在碱性条件下内酯环打开可成盐，洛伐他汀盐在酸性条件下形成β-羟基酸，酸型经脱水处理又可逐渐转变为闭环的内酯形式。在这两者中只有闭环的洛伐他汀才具有经济价值。

目前从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的工艺一般是对结晶母液进行二次浓缩，多次反复结晶，回收到部分洛伐他汀，产品回收率低、溶媒用量大、生产成本高、耗时长等。因此，亟需优化洛伐他汀结晶母液的回收工艺，有效提高洛伐他汀的产品质量、减少溶媒种类和用量、简化工艺流程，缩短了生产周期，降低了工艺安全风险。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种从洛伐他汀粗品结晶母液中回收洛伐他汀的方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明提供了一种从洛伐他汀粗品结晶母液中回收洛伐他汀的方法，包括以下步骤：

1)粗品结晶母液处理：将洛伐他汀粗品结晶母液浓缩，然后加入无机碱溶液，调节pH至11.5～12.0，加热搅拌过滤，得到滤液；

2)大孔树脂吸附层析：使用大孔吸附树脂对步骤1的滤液进行柱层析洗脱，收集合并，得到洗脱液；

3)结晶处理：向步骤2的洗脱液中加入无机酸溶液调节pH至2.5～3.0，加热溶解，然后结晶得到结晶粉；

4)重结晶处理：将步骤3的结晶粉加热溶解于有机溶剂，并加入活性炭脱色，先过滤除去活性炭，然后重结晶得到洛伐他汀成品。

在一些实例中，所述步骤1的无机碱溶液选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或多种组合。

在一些实例中，所述步骤1的加热温度为55℃～60℃。

在一些实例中，所述步骤2的大孔吸附树脂选自径高比为1:(3～5)的非极性大孔吸附树脂。

在一些实例中，所述步骤2中柱层析过程的上样流速1.0BV/h～1.2BV/h，洗脱剂选自丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种组合，洗脱流速0.5BV/h～1.0BV/h。

在一些实例中，所述步骤3的无机酸溶液选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸中的任意一种或多种组合。

在一些实例中，所述步骤3和步骤4的加热溶解温度为60℃～65℃。

在一些实例中，所述步骤3的结晶温度与步骤4的重结晶温度为8℃～12℃。

在一些实例中，所述步骤4的有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种组合。

在一些实例中，所述步骤4的有机溶剂与所述结晶粉的体积质量比为(5～7)L：1kg，活性炭加入量与所述结晶粉的质量比为(0.02～0.03)：1。

本发明的有益效果是：本发明利用大孔吸附树脂对洛伐他汀粗品母液进行回收，洗脱后获得较高纯度的洛伐他汀。选择的大孔树脂吸附量大，可达到每升树脂吸附100g～110g洛伐他汀，吸附率和解吸率高，洗脱液中色素和杂质少，洗脱液质量好，且洗脱集中，溶媒使用量少。大孔树脂廉价易得且可以反复使用，操作方便，工艺流程简单，并且这种方法可以大规模的操作，更加适合工业生产。

本发明得到的洛伐他汀产品纯度大于98％，通过该工艺方法得到的产品总收率达到80％以上，适宜工业生产。

具体实施方式

实施例1

本实施例提供一种洛伐他汀粗品结晶母液的回收方法，具体过程为：

1)取洛伐他汀粗品结晶母液40L，在60℃浓缩，得到黑色油状物，加入18L水，加入6mol/L的氢氧化钠溶液450mL，此时pH值为11.96，在60℃搅拌5h，过滤，得到21L滤液(洛伐他汀单位4912mg/L)；

2)大孔吸附树脂型号为XBJ-36，柱体积1L，树脂径高比1:4，流速1.5L/h。上样结束后首先用纯化水1L来冲洗树脂柱，流速1L/h，然后用丙酮冲柱洗脱，当纯度大于90％时，开始收集，HPLC检测洛伐他汀单位小于3000mg/L时停止收集。共收集合格洗脱液3.5L，含产品99.02g，纯度为93.65％。

3)向合格洗脱液中加入6mol/L的盐酸调节pH值至3.0，升温至65℃，保温搅拌3h，缓慢降温至8℃进行结晶，保温6h，过滤，50℃烘干，得到93.8g结晶粉，纯度为96.95％。

4)将93.8g结晶粉溶解于470mL丙酮中，升温至65℃将结晶粉溶解，加入2.8g活性炭，保温搅拌0.5h，过滤，滤液降温至8℃，保温6h，结晶，过滤，50℃烘干，得到84.45g洛伐他汀产品，纯度为98.26％，收率为80.4％。

实施例2

本实施例提供一种洛伐他汀粗品结晶母液的回收方法，具体过程为：

1)取洛伐他汀粗品结晶母液40L，在55℃浓缩，得到黑色油状物，加入17L水，加入6mol/L的氢氧化钾溶液380mL，此时pH值为11.5，在55℃搅拌3h，过滤，得到20.3L滤液(洛伐他汀单位5304mg/L)；

2)大孔吸附树脂型号为XBJ-36，柱体积1L，树脂径高比1:4，流速1.0L/h。上样结束后首先用纯化水1L来冲洗树脂柱，流速0.5L/h，然后用甲醇冲柱洗脱，当纯度大于90％时，开始收集，HPLC检测洛伐他汀单位小于3000mg/L时停止收集。共收集合格洗脱液3.25L，含产品103.27g，纯度为94.16％。

3)向合格洗脱液中加入6mol/L的盐酸调节pH值至2.5，升温至60℃，保温搅拌2h，缓慢降温至12℃，保温4h进行结晶，过滤，50℃烘干，得到96.76g结晶粉，纯度为97.84％。

4)将96.76g结晶粉溶解于485mL丙酮中，升温至63℃将结晶粉溶解，加入1.95g活性炭，保温搅拌0.5h，过滤，滤液降温至12℃，保温4h，结晶，过滤，50℃烘干，得到87.04g洛伐他汀产品，纯度为99.17％，收率为80.2％。

实施例3

本实施例提供一种洛伐他汀粗品结晶母液的回收方法，具体过程为：

1)取洛伐他汀粗品结晶母液40L，在60℃浓缩，得到黑色油状物，加入14L水，加入6mol/L的氢氧化钠溶液420mL，此时pH值为11.78，在60℃搅拌4h，过滤，得到17L滤液(洛伐他汀单位5923mg/L)；

2)大孔吸附树脂型号为XBJ-36，柱体积1L，树脂径高比1:3，流速1.2L/h。上样结束后首先用纯化水1L来冲洗树脂柱，流速0.8L/h，然后用乙醇冲柱洗脱，当纯度大于90％时，开始收集，HPLC检测洛伐他汀单位小于3000mg/L时停止收集。共收集合格洗脱液3.5L，含产品97.94g，纯度为94.85％。

3)向合格洗脱液中加入6mol/L的硝酸溶液调节pH值至2.5，升温至65℃，保温搅拌3h，缓慢降温至10℃，保温5h进行结晶，过滤，50℃烘干，得到90.1g结晶粉，纯度为97.72％。

4)将90.1g结晶粉溶解于540mL甲醇中，升温至65℃将结晶粉溶解，加入1.85g活性炭，保温搅拌0.5h，过滤，滤液降温至10℃，保温5h，结晶，过滤，50℃烘干，得到81.44g洛伐他汀产品，纯度为99.05％，收率为80.1％。

实施例4

1)取洛伐他汀粗品结晶母液40L，在55℃浓缩，得到黑色油状物，加入15.5L水，加入6mol/L的氢氧化钾溶液450mL，此时pH值为12.01，在55℃搅拌5h，过滤，得到18.6L滤液(洛伐他汀单位5570mg/L)；

2)大孔吸附树脂型号为XBJ-36，柱体积1L，树脂径高比1:5，流速1.0L/h。上样结束后首先用纯化水1L来冲洗树脂柱，流速0.6L/h，然后用甲醇冲柱洗脱，当纯度大于90％时，开始收集，HPLC检测洛伐他汀单位小于3000mg/L时停止收集。共收集合格洗脱液3.0L，含产品99.85g，纯度为94.33％。

3)向合格洗脱液中加入6mol/L的硫酸溶液调节pH值至3.0，升温至60℃，保温搅拌3h，缓慢降温至8℃，保温6h进行结晶，过滤，50℃烘干，得到91.86g结晶粉，纯度为97.75％。

4)将91.86g结晶粉溶解于550mL乙醇中，升温至60℃将结晶粉溶解，加入2.75g活性炭，保温搅拌0.5h，过滤，滤液降温至8℃，保温6h，结晶，过滤，50℃烘干，得到84.52g洛伐他汀产品，纯度为98.81％，收率为80.6％。

实施例5

本实施例提供一种洛伐他汀粗品结晶母液的回收方法，具体过程为：

1)取洛伐他汀粗品结晶母液40L，在55℃浓缩，得到黑色油状物，加入14.5L水，加入6mol/L的碳酸钾溶液480mL，此时pH值为11.57，在60℃搅拌5h，过滤，得到17.5L滤液(洛伐他汀单位5742mg/L)；

2)大孔吸附树脂型号为XBJ-36，柱体积1L，树脂径高比1:3，流速1.2L/h。上样结束后首先用纯化水1L来冲洗树脂柱，流速0.8L/h，然后用乙醇冲柱洗脱，当纯度大于90％时，开始收集，HPLC检测洛伐他汀单位小于3000mg/L时停止收集。共收集合格洗脱液3.3L，含产品96.72g，纯度为94.52％。

3)向合格洗脱液中加入6mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.7，升温至62℃，保温搅拌3h，缓慢降温至10℃，保温5h进行结晶，过滤，50℃烘干，得到89.25g结晶粉，纯度为97.45％。

4)将90.1g结晶粉溶解于530mL丙酮中，升温至65℃将结晶粉溶解，加入1.9g活性炭，保温搅拌0.5h，过滤，滤液降温至10℃，保温5h，结晶，过滤，50℃烘干，得到81.67g洛伐他汀产品，纯度为98.87％，收率为80.4％。

实施例6

本实施例提供一种洛伐他汀粗品结晶母液的回收方法，具体过程为：

1)取洛伐他汀粗品结晶母液40L，在55℃浓缩，得到黑色油状物，加入15L水，加入6mol/L的碳酸钠溶液460mL，此时pH值为11.67，在55℃搅拌4h，过滤，得到18L滤液(洛伐他汀单位5823mg/L)；

2)大孔吸附树脂型号为XBJ-36，柱体积1L，树脂径高比1:5，流速1.0L/h。上样结束后首先用纯化水1L来冲洗树脂柱，流速0.6L/h，然后用甲醇冲柱洗脱，当纯度大于90％时，开始收集，HPLC检测洛伐他汀单位小于3000mg/L时停止收集。共收集合格洗脱液3.1L，含产品99.47g，纯度为93.87％。

3)向合格洗脱液中加入6mol/L的硫酸溶液调节pH值至2.8，升温至63℃，保温搅拌3h，缓慢降温至8℃，保温6h进行结晶，过滤，50℃烘干，得到90.98g结晶粉，纯度为97.75％。

4)将91.86g结晶粉溶解于550mL乙醇中，升温至60℃将结晶粉溶解，加入2.3g活性炭，保温搅拌0.5h，过滤，滤液降温至8℃，保温6h，结晶，过滤，50℃烘干，得到85.42g洛伐他汀产品，纯度为99.11％，收率为80.8％。

以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种从洛伐他汀粗品结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)粗品结晶母液处理：将洛伐他汀粗品结晶母液浓缩，然后加入无机碱溶液，调节pH至11.5～12.0，加热搅拌过滤，得到滤液；

2)大孔树脂吸附层析：使用大孔吸附树脂对步骤1的滤液进行柱层析洗脱，收集合并，

得到洗脱液；

3)结晶处理：向步骤2的洗脱液中加入无机酸溶液调节pH至2.5～3.0，加热溶解，然后结晶得到结晶粉；

4)重结晶处理：将步骤3的结晶粉加热溶解于有机溶剂，并加入活性炭脱色，先过滤除去活性炭，然后重结晶得到洛伐他汀成品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的无机碱溶液选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或多种组合。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的加热温度为55℃～60℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2的大孔吸附树脂选自径高比为1:

(3～5)的非极性大孔吸附树脂。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中柱层析过程的上样流速1.0BV/h～1.2BV/h，洗脱剂选自丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种组合，洗脱流速0.5BV/h～1.0BV/h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3的无机酸溶液选自硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种或多种组合。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3和步骤4的加热溶解温度为60℃～65℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3的结晶温度与步骤4的重结晶温度为8℃～12℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4的有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种组合。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4的有机溶剂与所述结晶粉的体积质量比为(5～7)L：1kg，活性炭加入量与所述结晶粉的质量比为(0.02～0.03)：1。