CN101397304B - 钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法 - Google Patents
钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101397304B CN101397304B CN 200810099014 CN200810099014A CN101397304B CN 101397304 B CN101397304 B CN 101397304B CN 200810099014 CN200810099014 CN 200810099014 CN 200810099014 A CN200810099014 A CN 200810099014A CN 101397304 B CN101397304 B CN 101397304B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- sodium
- cefpirome
- sulfate
- sodium salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法。该方法用钠盐与硫酸头孢匹罗反应生成硫酸钠和游离的头孢匹罗,加入有机溶剂沉淀出生成的硫酸钠或其水合物。脱色后的滤液重新加入硫酸成盐得到硫酸头孢匹罗。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素类化合物的制备方法,特别涉及一种钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法。
背景技术
头孢匹罗(cefpirome,式I)是第四代头孢类注射用抗生素,由联邦德国Hoechst公司研制(DE 3118732),是已知第三和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性菌抗菌活性最强的抗生素。头孢匹罗是带有季铵阳离子和羧基阴离子的水溶性内盐,临床上使用其硫酸盐作为静脉注射剂。
头孢匹罗不是自然界中天然存在的物质,通常通过半合成的方法制备。美国专利US5071979的Example 50中,通过季铵化反应得到头孢匹罗,用硅胶层析分离出游离的头孢匹罗。美国专利US 4609653的Example 8中,游离的头孢匹罗与硫酸反应成盐,得到硫酸头孢匹罗。
硫酸头孢匹罗的制备方法还可以通过转盐的方式实现。美国专利US 4609653的Example 9中,以硝酸头孢匹罗为原料,使用液体离子交换树脂Amberlite LA-2吸收硝酸分子,得到游离的头孢匹罗的水溶液,然后加入过量的稀硫酸成盐,用有机溶剂析出硫酸头孢匹罗晶体。类似地,中国专利CN 1267436C依次用液体离子交换树脂和大孔树脂处理氢碘酸头孢匹罗,然后浓缩溶液、硫酸成盐、有机溶剂析晶得到硫酸头孢匹罗。
中国专利CN 1267436C还提供了一种重结晶的方法精制硫酸头孢匹罗。用100倍以上的水溶解粗品,脱色,过滤。滤液减压浓缩剩下10分之一体积。再加入稀硫酸和有机溶剂析出硫酸头孢匹罗。该方法的能耗较大。
发明内容
本发明利用硫酸钠及其水合物的溶解度在含水有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈)中均很小的特点,采用钠盐沉淀法制备出高纯度的硫酸头孢匹罗。
本发明通过下述技术方案实现:一种钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法,其特征在于包括:
1)含水的溶剂体系中,将硫酸头孢匹罗与氢氧化钠或碱性钠盐反应,其中,硫酸头孢匹罗与氢氧化钠反应时,调节pH6~7;硫酸头孢匹罗与碱性钠盐的钠离子摩尔比为1∶1~1∶2。
2)加入水溶性有机溶剂析出钠盐固体;当步骤1)中将硫酸头孢匹罗与氢氧化钠反应时所述钠盐固体为硫酸钠或硫酸钠水合物;
3)将步骤2)中产生的钠盐固体通过固液分离去除;
4)将步骤3)中获得的头孢匹罗滤液用硫酸溶液调节pH 0.5~1.5,再加入水溶性有机溶剂析出硫酸头孢匹罗结晶。
所述步骤1)中的含水的溶剂体系是指只有水一种溶剂或含水的能够与水混溶的有机溶剂,所述的有机溶剂包括:甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈等中的一种或一种以上以任意比例混合的混合溶剂(如甲醇+丙酮的混合溶剂、乙醇+甲醇的混合溶剂、乙醇+丙酮+四氢呋喃的混合溶剂等)。这种“含水的溶剂体系”的含水量可以是50~100%(体积百分含量),优选80~100%,进一步优选90~100%。
所述步骤1)中的碱性钠盐是指醋酸钠(乙酸钠)、乳酸钠、异辛酸钠(2-乙基己酸钠)、碳酸氢钠或碳酸钠等中的一种或一种以上以任意比例混合的混合物(如醋酸钠+乳酸钠的混合物、异辛酸钠+碳酸钠的混合物、碳酸钠+醋酸钠+异辛酸钠的混合物等)。本发明使用碱性钠盐时可以直接加入反应,或者预先配制成溶液;使用氢氧化钠时适宜预先配制成溶液。
所述步骤1)中硫酸头孢匹罗与氢氧化钠的摩尔比为1∶1~1∶2。
所述步骤1)中优选硫酸头孢匹罗与碱性钠盐的钠离子摩尔比为1∶1.5~1∶2,更优选硫酸头孢匹罗与碱性钠盐的钠离子摩尔比为1∶1.8~1∶2,上述反应完成后体系的pH为弱酸性至中性。
硫酸头孢匹罗与碱性钠盐的反应温度可以是-10~30℃,优选15~25℃。
所述步骤2)和4)中的水溶性有机溶剂是指甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈等中的一种或一种以上以任意比例混合的混合溶剂(如:甲醇+丙酮的混合溶剂、乙醇+甲醇的混合溶剂、乙醇+丙酮+四氢呋喃的混合溶剂等)。优选异丙醇、乙醇或丙酮中的一种或一种以上以任意比例混合的混合溶剂。最优选丙酮。所述步骤2)与步骤4)中的水溶性有机溶剂可以相同也可以不同。
当硫酸头孢匹罗与碱性钠盐反应时,所述步骤2)中所产生的钠盐固体是指硫酸钠、硫酸钠水合物、硫酸氢钠或硫酸氢钠水合物或上述物质的混合物。所述的固液分离的方法是指过滤或离心等本领域技术人员熟知的方法。必要时还可以包括对滤饼进行洗涤。
本发明步骤2)中加入水溶性有机溶剂是为了使反应生成的硫酸钠、硫酸氢钠及其水合物完全沉淀出来。所述步骤2)中加入的水溶性有机溶剂的体积是体系中水的体积的2~4倍,优选2~3倍。
本发明步骤4)中加入水溶性有机溶剂是为了降低硫酸头孢匹罗在体系中的溶解度。所述步骤4)中加入的水溶性有机溶剂的体积是体系中水的体积的3~20倍,优选4~10倍。
优选步骤4)中将步骤3)中获得的头孢匹罗滤液用硫酸溶液调节pH 1~1.5。
本发明在具体操作时可以在步骤1)反应的后期加入活性炭脱色,沉淀的钠盐与炭渣一并过滤。必要时也可以在本发明步骤3)所得的滤液中加入活性炭脱色和吸附热原。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果:
本发明操作简便,生产时间短,单位体积设备产量大,具有良好的工业应用价值,尤其是适合于无菌硫酸头孢匹罗的生产。
申请人在中试研究中发现,当使用氢氧化钠与硫酸头孢匹罗反应时,得到的料液颜色比小试时要深,需要使用更多的活性炭脱色和更严格控制实验操作(如大大降低加料速度、大幅加强搅拌效果)以获得与小试一样的浅色产品。申请人意外的发现,采用碱性钠盐代替氢氧化钠与硫酸头孢匹罗反应,上述料液颜色在放大过程中加深的现象不再出现,而且精制的硫酸头孢匹罗的质量的其他参数和产率与采用氢氧化钠的情况相比基本一致。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但发明的实施方式不限于此。
实施例1
常温下(15~25℃)把300g硫酸头孢匹罗粗品(0.49mol,重量按无水物计)加到1500mL水中,剧烈搅拌下滴加约20%的氢氧化钠水溶液至体系pH 6.5~7.0之间(氢氧化钠用量约39g,0.98mol)。然后加入3000mL丙酮和适量活性炭,搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液800 mL洗涤滤饼,合并滤液。搅拌下往滤液中加入30%H2SO4至pH 1.0~1.5。然后加入9L丙酮。析出晶体后体系再降温至5~10℃,继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤,40℃下真空干燥,得约270g白色结晶性粉末。纯度99%以上,含水量为3~4%。产品是硫酸头孢匹罗硫酸盐一水合物。
实施例2
常温下(15~25℃)把300g硫酸头孢匹罗粗品(0.49mol,重量按无水物计)加到1500mL水中,然后加入丙酮150ml。搅拌下分批加入NaHCO382.3g(0.98 mol)。搅拌20分钟。然后加入2850mL丙酮和适量活性炭,搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液600mL洗涤滤饼,合并滤液。搅拌下往滤液中加入50%H2SO4至pH 1.0~1.5。然后加入9L丙酮。析出晶体后体系再降温至5~10℃,继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤,40℃下真空干燥,得约270g白色结晶性粉末。结果同实施例1。
实施例3
常温下(15~25℃)把300g硫酸头孢匹罗粗品(0.49mol,重量按无水物计)加到1500mL水中,然后加入丙酮100ml。搅拌下分批加入Na2CO348g(0.45mol)。搅拌20分钟。然后加入3000mL丙酮和适量活性炭,搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液600mL洗涤滤饼,合并滤液。搅拌下往滤液中加入40%H2SO4至pH1.0~1.5。然后加入9L丙酮。析出晶体后体系再降温至5~10℃,继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤,40℃下真空干燥,得约270g白色结晶性粉末。结果同实施例1。
实施例4
15~20℃下把300g硫酸头孢匹罗与碳酸钠的粉末混合物(含碳酸钠的重量百分比约16%)搅拌下分批加到1200mL水中。用20%硫酸或者碳酸钠调节溶液pH 5.0~6.5。搅拌20分钟。然后加入2500mL丙酮和适量活性炭,搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液400mL洗涤滤饼,合并滤液。搅拌下往滤液中加入40%H2SO4至pH 1.0~1.5。然后加入7L丙酮。析出晶体后体系再降温至5~10℃,继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤,40℃下真空干燥,得约270g白色结晶性粉末。结果同实施例1。
实施例5
根据实施例2的操作,把丙酮改为乙醇。得到约80%的收率和相同的产品质量。
实施例6
根据实施例3的操作,把丙酮改为乙醇。得到约80%的收率和相同的产品质量。
实施例7
根据实施例4的操作,把丙酮改为乙醇。得到约190g产品和相同的产品质量。
实施例8
常温下(15~25℃)把300g硫酸头孢匹罗粗品(0.49mol,重量按无水物计)加到1200mL水中,然后加入等体积的异丙醇与乙醇混合溶剂100ml。搅拌下分批加入醋酸钠与乳酸钠的等物质的量的混合物0.75mol。搅拌20分钟。然后加入3500mL等体积的异丙醇与乙醇的混合溶剂和适量活性炭,搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用等体积的异丙醇与乙醇的混合溶剂-水3∶1(v/v)混合溶液600mL洗涤滤饼,合并滤液。搅拌下往滤液中加入40%H2SO4至pH 1.0~1.5。然后加入10 L等体积的异丙醇与乙醇的混合溶剂。析出晶体后体系再降温至5~10℃,继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤,40℃下真空干燥,得约220g白色结晶性粉末。结果同实施例1。
实施例9
常温下(15~25℃)把300g硫酸头孢匹罗粗品(0.49mol,重量按无水物计)加到1200mL水中,然后加入等体积的甲醇+乙醇+丙酮的混合溶剂100ml。搅拌下分批加入碳酸钠+醋酸钠+异辛酸钠等物质的量的混合物0.5mol。搅拌20分钟。然后加入2300mL等体积的甲醇+乙醇+丙酮的混合溶剂和适量活性炭,搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用等体积的甲醇+乙醇+丙酮的混合溶剂-水2∶1(v/v)混合溶液600mL洗涤滤饼,合并滤液。搅拌下往滤液中加入40%H2SO4至pH 1.0~1.5。然后加入25L等体积的异丙醇+乙醇+丙酮的混合溶剂。析出晶体后体系再降温至5~10℃,继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤,40℃下真空干燥,得约200g白色结晶性粉末。结果同实施例1。
实施例10
常温下(15~25℃)把300g硫酸头孢匹罗粗品(0.49mol,重量按无水物计)加到1800mL水中,搅拌下分批加入碳酸氢钠0.95mol。搅拌10分钟。然后加入7200mL等体积的甲醇与乙醇的混合溶剂和适量活性炭,搅拌20分钟。离心或抽滤分离出固体。用等体积的甲醇与乙醇的混合溶剂-水4∶1(v/v)混合溶液600mL洗涤滤饼,合并滤液。搅拌下往滤液中加入40%H2SO4至pH 1.0~1.5。然后加入15L丙酮。析出晶体后体系再降温至5~10℃,继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤,40℃下真空干燥,得约240g白色结晶性粉末。结果同实施例1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法,其特征在于包括:
1)含水的溶剂体系中,将硫酸头孢匹罗与氢氧化钠或碱性钠盐反应,其中,硫酸头孢匹罗与氢氧化钠反应时,调节pH6~7;硫酸头孢匹罗与碱性钠盐的钠离子摩尔比为1∶1~1∶2;所述的碱性钠盐是醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或一种以上以任意比例混合的混合物;
2)加入水溶性有机溶剂析出钠盐固体;当步骤1)中将硫酸头孢匹罗与氢氧化钠反应时所述钠盐固体为硫酸钠或硫酸钠水合物;
3)将步骤2)中产生的钠盐固体通过固液分离去除;
4)将步骤3)中获得的头孢匹罗滤液用硫酸溶液调节pH 0.5~1.5,再加入水溶性有机溶剂析出硫酸头孢匹罗结晶。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征是:所述步骤1)中的含水的溶剂体系是水或含水的能够与水混溶的有机溶剂,所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈中的一种或一种以上以任意比例混合的混合溶剂;所述含水的溶剂体系中水的体积百分含量是50~100%。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征是:所述步骤1)中硫酸头孢匹罗与氢氧化钠的摩尔比为1∶2。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征是:所述步骤1)硫酸头孢匹罗与碱性钠盐的钠离子的摩尔比为1∶1.5~1∶2。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征是:所述步骤1)中含水的溶剂体系中水的体积百分含量是80~100%;所述步骤1)中硫酸头孢匹罗与碱性钠盐的钠离子的摩尔比为1∶1.8~1∶2。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征是:所述步骤2)和4)中水溶性有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈中的一种或一种以上以任意比例混合的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征是:所述步骤2)中水溶性有机溶剂的体积是体系中水的体积的2~4倍;所述步骤4)中水溶性有机溶剂的体积是体系中水的体积的3~20倍。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征是:所述步骤2)中水溶性有机溶剂的体积是体系中水的体积的2~3倍;所述步骤4)中水溶性有机溶剂的体积是体系中水的体积的4~10倍。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤4)中将步骤3)中获得的头孢匹罗滤液用硫酸溶液调节pH 1~1.5。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200810099014 CN101397304B (zh) | 2007-05-08 | 2008-05-08 | 钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2007100743019A CN101104621A (zh) | 2007-05-08 | 2007-05-08 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
CN200710074301.9 | 2007-05-08 | ||
CN 200810099014 CN101397304B (zh) | 2007-05-08 | 2008-05-08 | 钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101397304A CN101397304A (zh) | 2009-04-01 |
CN101397304B true CN101397304B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=38998724
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007100743019A Pending CN101104621A (zh) | 2007-05-08 | 2007-05-08 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
CN 200810099014 Expired - Fee Related CN101397304B (zh) | 2007-05-08 | 2008-05-08 | 钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007100743019A Pending CN101104621A (zh) | 2007-05-08 | 2007-05-08 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN101104621A (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101104621A (zh) * | 2007-05-08 | 2008-01-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
CN103044456A (zh) * | 2011-10-17 | 2013-04-17 | 苏州中联化学制药有限公司 | 硫酸头孢匹罗的返工方法 |
CN102796119B (zh) * | 2012-09-03 | 2013-07-17 | 江西省康华医药科技有限公司 | 一种硫酸头孢匹罗化合物及其组合物 |
CN103224505B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-10-14 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种硫酸头孢匹罗的制备方法 |
CN108707158B (zh) * | 2018-06-14 | 2020-01-21 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种硫酸头孢匹罗的纯化方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4609653A (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Crystalline cephem-acid addition salts and processes for their preparation |
CN1587267A (zh) * | 2004-06-29 | 2005-03-02 | 魏雪纹 | 硫酸头孢匹罗的合成方法 |
CN1772754A (zh) * | 2005-11-04 | 2006-05-17 | 江西科技师范学院 | 一种头孢匹罗及其类似物的合成新工艺 |
CN101104621A (zh) * | 2007-05-08 | 2008-01-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
-
2007
- 2007-05-08 CN CNA2007100743019A patent/CN101104621A/zh active Pending
-
2008
- 2008-05-08 CN CN 200810099014 patent/CN101397304B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4609653A (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Crystalline cephem-acid addition salts and processes for their preparation |
CN1587267A (zh) * | 2004-06-29 | 2005-03-02 | 魏雪纹 | 硫酸头孢匹罗的合成方法 |
CN1772754A (zh) * | 2005-11-04 | 2006-05-17 | 江西科技师范学院 | 一种头孢匹罗及其类似物的合成新工艺 |
CN101104621A (zh) * | 2007-05-08 | 2008-01-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
王飞等.硫酸头孢匹罗的合成.《中国医药工业杂志》.2005,第36卷(第8期),第455-456页. * |
胡应喜等.头孢匹罗的合成工艺.《石油化工高等学校学报》.2003,第16卷(第3期),第29-33页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101104621A (zh) | 2008-01-16 |
CN101397304A (zh) | 2009-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106542512B (zh) | 利用废旧电池的锂废液的高纯度磷酸锂制备方法 | |
CN101397304B (zh) | 钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法 | |
CN100537798C (zh) | 一种从含三氧化二砷烟尘中脱砷的方法 | |
CN112390841B (zh) | 一种黄体酮的纯化方法 | |
CN107698642B (zh) | 一种用于制备甲钴胺的方法 | |
CN104530084B (zh) | 一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法 | |
CN103818944A (zh) | 一种碱式氯化铜的生产方法 | |
CN111808158A (zh) | 一种维生素b12粗品的制备方法 | |
CN106810442B (zh) | 一种高品质己二酸的生产方法 | |
CN101941983B (zh) | 一种高纯度头孢西丁钠的制备方法 | |
CN103265444B (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的结晶方法 | |
US4530902A (en) | Method for producing fructose-1,6-diphosphoric acid | |
CN109232610B (zh) | 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法 | |
CN101906109A (zh) | 一种头孢呋辛钠的制备方法 | |
CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
CN112625002A (zh) | 一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法 | |
CN102391288A (zh) | 头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法 | |
CN108707158B (zh) | 一种硫酸头孢匹罗的纯化方法 | |
CN103193800A (zh) | 一种从头孢克洛酶促反应液中分离纯化各组分的方法 | |
CN102219716A (zh) | 一种5-磺基水杨酸的纯化方法 | |
CN105905947A (zh) | 一种由硫酸处理黑钨矿制备钨酸盐溶液的方法 | |
CN101492400A (zh) | 一种高纯度阿坎酸钙的制备方法 | |
CN1830982A (zh) | 头孢克洛的回收方法 | |
CN111302365A (zh) | 一种电池级氢氧化锂的生产工艺 | |
CN112174812B (zh) | 一种超低氯酸盐含量的柠檬酸钾的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20180508 |