CN1830982A

CN1830982A - 头孢克洛的回收方法

Info

Publication number: CN1830982A
Application number: CN 200610039805
Authority: CN
Inventors: 方长明
Original assignee: CHINA UNION CHEMPHARMA (SUZHOU) Co Ltd
Current assignee: CHINA UNION CHEMPHARMA (SUZHOU) Co Ltd
Priority date: 2006-04-17
Filing date: 2006-04-17
Publication date: 2006-09-13

Abstract

本发明公开了一种从水溶液中回收头孢克洛的回收方法。首先将头孢克洛的含水溶液中的头孢克洛转化成头孢克洛复合物，再将头孢克洛复合物转化成头孢克洛N，N－二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N－二甲基乙酰胺复合物，然后将所得的头孢克洛N，N－二甲基甲酰胺或头孢克洛N，N－二甲基乙酰胺复合物再转化成头孢克洛水合物的方法回收头孢克洛。本发明与现有技术相比，能够从头孢克洛水溶液中回收更高比例的头孢克洛，且回收方法简单，易于操作。

Description

头孢克洛的回收方法

技术领域

本发明涉及一种头孢克洛的回收方法，特别是从头孢克洛含水溶液中回收头孢克洛的方法。

背景技术

头孢克洛是一种半合成第二代β-内酰胺类抗生素，对于革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性，具有高效、广谱、较好的化学稳定性，是目前临床治疗细菌感染的重要药物之一。

头孢克洛的化学结构式见I：

x＝1，2

I

头孢克洛从二十世纪七十年代成功上市以来，作为高效、广谱和良好的临床安全性，一直受到人们的推崇。在已知的头孢克洛合成方法中(如：US5608055；US5693790；WO9931109)，头孢克洛成品均在含水溶液中经反应结晶制得。由于头孢克洛在水中有一定的溶解性，其溶解度在2％(重量比)左右，但在这些专利中均未曾提到母液中头孢克洛完整的回收方法，如果不能回收母液中的头孢克洛，会造成比较大的损失。

酶法合成头孢菌素是目前新兴的合成头孢菌素类抗生素的“绿色工艺”，具有环保，低毒和产品纯度高和临床使用安全的特点，已经引起全球只要领域的广泛关注。在专利WO9931109中，采用酶法合成头孢克洛，用1-萘酚和2-萘酚将头孢克洛从反应体系中析出，但没有涉及将头孢克洛从头孢克洛1-萘酚复合物和头孢克洛2-萘酚复合物中转化出来的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种回收率较高的从头孢克洛含水溶液中回收头孢克洛的方法，回收的头孢克洛质量与市售头孢克洛原料药一致。

本发明可以通过以下技术方案得以实施：一种头孢克洛的回收方法，它包括下列步骤：

(1)、将头孢克洛含水溶液与络合剂进行反应，将反应产物的固液进行分离，再用洗涤溶剂进行洗涤，制得头孢克洛复合物；

(2)、将所制得的头孢克洛复合物在加酸的条件下溶解于N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液中，用碱调节pH值使其结晶后，进行固液分离，再依次分别用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺水溶液和洗涤溶剂进行洗涤，形成头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物；

(3)、将所述的头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物在加酸的条件下使其溶解于水中，再用碱调节pH值使其结晶后，进行固液分离，再用洗涤溶剂进行洗涤，得到结晶的头孢克洛水合物。

所述的头孢克洛含水溶液的浓度为0.5～10％，其pH值为2～8。

所述的络合剂是1-萘酚、2-萘酚、喹啉、异喹啉、蒽醌-1，5二磺酸钠中的一种或至少两种以上的混合物。

所述的头孢克洛含水溶液与络合剂进行反应时的反应温度为-10～60℃；反应时的pH值范围为2～8；反应时间为0.5～12小时。

所述的络合剂的摩尔数为头孢克洛含水溶液中头孢克洛摩尔数的0.5～10倍。

洗涤溶剂是水、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种或两种以上的混合物。

在步骤(2)中，所述的头孢克洛复合物与N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比为1∶1～10；水与N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比为1∶1～20。

所述的酸是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸的一种或两种以上的混合物，头孢克洛复合物溶解到N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液中时及头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物溶解到水中时的溶解温度为-10～60℃，其溶解时的pH值为0.5～3。

所述的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺中的一种或两种以上的混合物，在步骤(2)或(3)中用碱调节pH值使其结晶时的结晶温度为10～50℃，调节后的溶液的pH值为3～8。

本发明还可以通过以下方案得以实施：

一种头孢克洛的回收方法，它包括下列步骤：

(1)、将头孢克洛含水溶液与N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺进行反应，将反应产物的固液进行分离，再用洗涤溶剂进行洗涤，制得头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物；

(2)、将所述的头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物在加酸的条件下使其溶解于水中，用碱调节pH值使其结晶后，固液进行分离，再用洗涤溶剂进行洗涤，得到结晶的头孢克洛水合物。

所述的头孢克洛含水溶液的浓度为0.5～10％，其pH值为2～8。

所述的头孢克洛含水溶液与N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的体积比为1∶0.5～10，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺与头孢克洛含水溶液进行反应时的反应温度为10～50℃，反应时的溶液的PH值范围为4～8，反应时间为0.5～12小时。

所述的酸是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸的一种或两种以上的混合物；头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物溶解到水中时的溶解温度为-10～60℃，其溶解时的pH值为0.5～3。

所述的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺中的一种或两种以上的混合物；在步骤(2)中用碱调节pH值使其结晶时的结晶温度为10～50℃，调节后的溶液的pH值为3～8。

本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明的头孢克洛的回收方法是一种从水溶液中回收头孢克洛的完整方法。利用此发明提供的回收方法，能够从溶液中更大比例的回收头孢克洛，减小以往在头孢克洛水溶液中回收头孢克洛比例不高或回收不彻底所造成的损失，且此回收方法比较简单，易于操作。

具体实施方式

实施例1：

在10000ml反应瓶中，加入头孢克洛含量为14.78g/l的头孢克洛含水溶液6000ml，搅拌下，室温加入80g粉碎的1-萘酚(粒度小于100μm)，调节溶液使得溶液的pH值为4～5，室温搅拌1～2小时，然后降温到0～5℃，搅拌反应2～3小时，过滤，用适量水和丙酮洗涤，30～35℃真空干燥，得到淡黄色头孢克洛复合物137.1g(折干含量为80.87％)。头孢克洛含水溶液残留头孢克洛1.02g/l，回收率约为95％。

将所制备的头孢克洛复合物100g，分次加入100ml水和500mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的混合溶液中，保持温度为10～20℃，用浓盐酸调节pH1.5～2.0使溶解，过滤，用50mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺洗涤，合并滤液和洗液，升温至25～30℃，用氨水调节pH6.4～6.8，搅拌下，降温至5～10℃，搅拌1～2小时，过滤，用适量80％N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺水溶液和丙酮洗涤，30～35℃真空干燥，得到白色头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物95.3g(折干含量为74.17％)。

将上述制备的头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物90g加入到500ml去离子水中，降温至10℃以下，同时用盐酸调节pH1.0～1.5使溶解；加入活性炭5g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液转入1000ml反应瓶中，保持10～15℃，用三乙胺调节pH4.5～5.0。搅拌30分钟，过滤，用丙酮洗涤，得头孢克洛湿品约74g，真空干燥得头孢克洛干品约61.5g。(含量：99.2％，K.F：5.0％)。

实施例2：

在10000ml反应瓶中，加入头孢克洛含量为14.78g/l的头孢克洛含水溶液6000ml，搅拌下，室温加入85g粉碎的2-萘酚(粒度小于100μm)，调节pH4～5，，室温搅拌1～2小时，然后降温到0～5℃，搅拌反应2～3小时，过滤，用适量水和丙酮洗涤，30～35℃真空干燥，得到淡黄色头孢克洛复合物121.5g(折干含量为80.46％)。头孢克洛含水溶液残留头孢克洛2.35g/l，回收率约为84％。

将所制备的头孢克洛复合物100g，分次加入100ml水和500mlN，N-二甲基甲酰或N，N-二甲基乙酰胺混合溶液中，保持温度为10～20℃，用浓盐酸调节pH1.5～2.0使溶解，过滤，用50mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺洗涤，合并滤液和洗液，升温至25～30℃，用氨水调节pH6.4～6.8，搅拌下，降温至5～10℃，搅拌1～2小时，过滤，用适量80％N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺水溶液和丙酮洗涤，30～35℃真空干燥，得到白色头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物约95.3g(折干含量为74.17％)。

将上述所制备的头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物90g加入到500ml去离子水中，降温至10℃以下，同时用盐酸调节pH1.0～1.5使溶解；加入活性炭5g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液转入1000ml反应瓶中，保持10～15℃，用三乙胺调节pH4.5～5.0。搅拌30分钟，过滤，用丙酮洗涤，得头孢克洛湿品约74g，真空干燥得头孢克洛干品约61.5g。(含量：99.2％，K.F：5.0％)。

实施例3：

在1000ml反应瓶中，加入头孢克洛含量为14.78g/l的头孢克洛含水溶液200ml，搅拌下，降温至0～10℃，加入600mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，调节pH6～7，保持20～28℃，搅拌1小时，降温至5～10℃，搅拌1～2小时，过滤，适量乙酸乙酯洗涤，30～35℃真空干燥，得到白色头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物约3.51g(折干含量为74.17％)。母液残留头孢克洛1.47g/l，回收率约为87％。

再将所得的头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物在加酸的条件下使其溶解于水中，用碱调节pH值使其结晶后，固液进行分离，再用洗涤溶剂进行洗涤，得到结晶的头孢克洛水合物，真空干燥即可得到头孢克洛干品。

Claims

1、一种头孢克洛的回收方法，其特征在于：它包括下列步骤：

2、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的头孢克洛含水溶液的浓度为0.5～10％，其pH值为2～8。

3、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的络合剂是1-萘酚、2-萘酚、喹啉、异喹啉、蒽醌-1，5二磺酸钠中的一种或至少两种以上的混合物。

4、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的头孢克洛含水溶液与络合剂进行反应时的反应温度为-10～60℃；反应时的pH值范围为2～8；反应时间为0.5～12小时。

5、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的络合剂的摩尔数为头孢克洛含水溶液中头孢克洛摩尔数的0.5～10倍。

6、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的洗涤溶剂是水、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种或两种以上的混合物。

7、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的头孢克洛复合物与N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比为1∶1～10；水与N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比为1∶1～20。

8、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的酸是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸的一种或两种以上的混合物，头孢克洛复合物溶解到N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液中时及头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物溶解到水中时的溶解温度为-10～60℃，其溶解时的pH值为0.5～3。

9、根据权利要求1所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺中的一种或两种以上的混合物，在步骤(2)或(3)中用碱调节pH值使其结晶时的结晶温度为10～50℃，调节后的溶液的pH值为3～8。

10、一种头孢克洛的回收方法，其特征在于：它包括下列步骤：

11、根据权利要求10所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的头孢克洛含水溶液的浓度为0.5～10％，其pH值为2～8。

12、根据权利要求10所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的头孢克洛含水溶液与N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的体积比为1∶0.5～10，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺与头孢克洛含水溶液进行反应时的反应温度为10～50℃，反应时的溶液的PH值范围为3～8，反应时间为0.5～12小时。

13、根据权利要求10所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的洗涤溶剂是水、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种或两种以上的混合物。

14、根据权利要求10所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的酸是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸的一种或两种以上的混合物；头孢克洛N，N-二甲基甲酰胺复合物或头孢克洛N，N-二甲基乙酰胺复合物溶解到水中时的溶解温度为-10～60℃，其溶解时的pH值为0.5～3。

15、根据权利要求10所述的头孢克洛回收方法，其特征在于：所述的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺中的一种或两种以上的混合物；在步骤(2)中用碱调节pH值使其结晶时的结晶温度为10～50℃，调节后的溶液的pH值为3～8。