头孢硫脒胺盐、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及头孢菌素的盐类,具体地说是涉及头孢硫脒的胺盐、其制备方法及其在纯化头孢硫脒中的应用。
技术背景
头孢硫脒是β-内酰胺类抗生素,结构式如I所示:
头孢硫脒抗菌谱与头孢噻吩相似,对G+菌有较强的抗菌作用,特别是对G+肠球菌有独特疗效,是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。本品口服不吸收,血清蛋白结合率低,体内分布以胆汁最高,脑组织中浓度较低,体内不代谢,主要由尿排出。头孢硫脒主要用于敏感菌所至呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染,临床使用无菌结晶性粉末。头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构,遇热不稳定,产品在存放过程中易变色,导致颜色加深。
头孢硫脒在合成过程中使用溴乙酰溴,在产品中易残留溴离子,此外如缩合反应中,溶剂系统的选择不好,对杂质的去除率不高,粗品含量较低。现有技术中头孢硫脒常用的精制方法是用酸、碱调等电点的方法;用酸、碱精制法易破坏头孢硫脒的β-内酰胺结构,如开环,造成产物降解,产品含量降低,对产品稳定性造成影响。此外还有采用溶析法,该方法需大量溶剂,成本高;蒸馏结晶法,缺点是成本较高,难操作、质量难以保证。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种头孢硫脒胺盐,制备方法及应用。
本发明利用该胺盐可制备得到内盐结构的7-N,N二异丙基硫乙酰氨基头孢烷酸,或制备头孢硫脒水合物。该方法具有操作简便、使用溶剂量少,成本较低,可得到高纯度产品,产品的稳定性好。
本发明的技术方案如下:
本发明提供一种头孢硫脒的胺盐,其特征是具有下列通式;
其中R1、R2、R3选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳香基烷基。
以上所说的头孢硫脒胺盐是头孢硫脒的三乙胺盐、二环己胺盐、特辛胺盐、二苯胺盐、二异丙胺。
本发明还提供了一种头孢硫脒胺盐的制备方法,其特征是将头孢硫脒I与具有下列通式III的胺直接反应制得一种具有生物活性的头孢硫脒胺盐;
其中R1、R2、R3选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳香基烷基。
以上的制备方法包括以下步骤:
1、通式III的胺溶解或悬浮于适当的溶剂体系中。
所述的溶剂可为含水或不含水溶剂体系,如酮类、特别是烷基酮,如丙酮、甲基异丁基酮、二乙酮;醇类,特别是烷基醇、如甲醇、乙醇、异丙醇等;腈类,如含2~10个碳原子的腈类,如乙腈;一种羧酸酯,如含1~10个碳原子的羧酸的烷基酯,如乙酸乙酯;一种酰胺,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等;醚类,如乙醚、四氢呋喃,二恶烷;或上述溶剂的混合溶剂。上述烷基是指低级烷,如C1~12烷基,优选C1~6,更优选C1~4。
2、将步骤1得到胺溶液同头孢硫脒进行反应
每摩尔头孢硫脒需0.5~4.0摩尔的胺,以二环己胺为例,一般胺盐的量为1.0~3.0摩尔之间,优选1.2~1.5摩尔。
反应对温度没有特别要求,可为常温。将上述配比的头孢硫脒粗品逐步加入到步骤1的胺溶液中反应,时间约为10~60分钟,得到头孢硫脒胺盐澄清溶液。
3、将步骤2得到的盐分离
步骤2得到的头孢硫脒胺盐可通过常用的一些方法,如加入溶剂使胺盐沉淀出来,而杂质则溶解在溶剂中,所得到的胺盐纯度非常高,可达99%。所述溶剂可以是酮类如丙酮;醚类、如异丙醚、四氢呋喃;烷类,如正己烷、环己烷;卤代烷烃,如二氯甲烷等。
步骤2的头孢硫脒是游离状态,溶剂化合物状态,如水合物或离子状态如头孢硫脒的盐酸盐、硫酸盐等。其所含杂质,如溴离子等,杂质含量为8~10%,制备其胺盐,可得到高纯度产品,其杂质含量少于4%,以该复盐可直接制备头孢硫脒精制品。
本发明还提供了一种纯化头孢硫脒的方法,即用一种所述头孢硫脒胺盐进一步制备高纯度头孢硫脒的方法。
将含少量杂质,如含2~4%杂质的头孢硫脒胺盐制备头孢硫脒的方法,包括将所述胺盐溶于水、适当的溶剂或水和溶剂的混合溶液中,用活性碳脱色,过滤,用酸如无机酸或有机酸调节PH值为4~6,优选4.4~5.0,得到头孢硫脒,然后用适当的溶剂将其析出,经过滤、干燥得高纯度的头孢硫脒,其含量≥99%。
以上所述的溶剂为酮类,包括烷基酮,如丙酮;醇类,包括烷基醇,如乙醇、异丙醇等。腈类,如乙腈;醚类,如四氢呋喃,二恶烷;所述的无机酸或有机酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸等。
将含少量杂质的头孢硫脒胺盐,如杂质含量为2~4%,经进一步纯化得头孢硫脒或其水合物杂质含量少于1%,甚至少于0.5%。
本发明的有益效果是用头孢硫脒胺盐纯化头孢硫脒具有操作简便、使用溶剂量少,成本较低,可得到高纯度产品,产品的稳定性好。
具体实施方式
下面的实施例具体的描述了本发明,但本发明并不局限于此。
本发明的头孢硫脒胺盐可以是指头孢硫脒的二环己胺盐,如通式IV所示:
和头孢硫脒特辛胺盐,如通式V所示:
上述胺盐的制备方法如下具体描述:
实施例1:头孢硫脒二环己胺盐的制备
20℃,11.9ml的二环己胺(0.06mol)溶于20ml丙酮中,搅拌下逐步加入头孢硫脒粗品17g(0.037mol,含量为92%),溶解后,搅拌15分钟,将料液滴到200ml正己烷中,析出白色沉淀,过滤,用45ml正己烷洗三次,过滤、干燥得头孢硫脒二环己胺盐21克,其纯度为98.4%;其中头孢硫脒含量为69.02%。
MP:141℃以上分解;
HNMR(δppm CDCl3):1.22[m.16H.硫脲上-(CH3)2-];1.22~2.09(m 20H环己烷上-CH2-);3.04(m 2H环己烷上-N-CH-);3.23、3.51(dd 2H J=18Hz头孢烯2位CH2);3.77(d 4H J=10Hz,-S-CH2-,CH-N=);4.95(m 2H -CH2-O-);5.20(dJ=12.5Hz头孢烯6位H);5.62(s头孢烯7位H)。
实施例2:头孢硫脒二环己胺盐的制备
25℃,11.9ml的二环己胺(0.06mol)溶于20ml四氢呋喃和2mlH2O中,搅拌下逐步加入头孢硫脒粗品17g(0.037mol,含量为92%),溶解后,搅拌15分钟,将300ml丙酮滴到料液中,析出白色沉淀,过滤,用50ml丙酮洗三次,过滤、干燥得头孢硫脒二环己胺盐20克,其纯度为:98.00%;其中头孢硫脒含量为68.79%
MP:141℃以上分解;
HNMR(δppm CDCl3):同例1相同。
实施例3:头孢硫脒特辛胺盐制备
25℃,20ml丙酮中加8.01ml(0.05mol)特辛胺,搅拌下,逐步加17克头孢硫脒粗品,溶解后,反应半小时,析出果冻状固体,加200ml异丙醚,研磨1小时,得白色沉淀;过滤,用50异丙醚洗二次,抽干,干燥得头孢硫脒特辛胺盐19.2克,其纯度为97.1%;其中头孢硫脒含量为74.5%。
MP:85℃
H-NMR(δppm D2O):1.02(s,9H,特辛胺上烷基);1.11~1.23(m,12H,硫脲侧链上烷基);1.42(s,6H,特辛胺上N-C-CH3);1.65(s,2H,特辛胺上-C-CH2-C-);1.89,2.09(S,3H,-COCH3);3.39、3.65(d,2H,J=18Hz,头孢烯2位CH2);4.03~4.72(m,4H,-S-CH2-,-CH-N-);4.89(dd,1H,-CH2O-);5.14(d,1h,J=5Hz,头孢烯6位H);5.62(d,1H,J=5Hz,头孢稀7位H)。
实施例4:头孢硫脒特辛胺盐制备
25℃,20ml乙腈和4mlH2O中加8.01ml(0.05mol)特辛胺,搅拌下,逐步加17克头孢硫脒粗品,溶解后,反应半小时,析出果冻状固体,加100mlCH2Cl2,得白色沉淀,研磨1小时,过滤,用30丙酮洗二次,抽干,得头孢硫脒特辛胺盐18.26克,纯度为96.5%;其中头孢硫脒含量为74.1%。
MP:86℃
H-NMR(δppm D2O):同例3相同。
头孢硫脒胺盐用于纯化头孢硫脒的应用如下实施例:
实施例5:头孢硫脒精制
25℃,15.2克(纯度98.4%)实施例1得到的头孢硫脒二环己胺胺盐,悬浮于5mlH2O和50mlTHF的混合溶剂中,搅拌下用6mol/L盐酸调PH=4.5,加1克活性炭脱色0.5h,过滤,滤液中滴加THF300ml析出晶体,降温至0℃,搅拌1h,过滤,用丙酮40ml洗两次,抽干、干燥,得头孢硫脒精制品9.18克,Y=86%,含量(HPLC)99.5%。
实施例6:头孢硫脒精制
25℃,15.2克(纯度98.0%)实施例2得到的头孢硫脒二环己胺胺盐,悬浮于2mlH2O和50ml丙酮的混合溶剂中,搅拌下用36%盐酸调PH=5.0,加1克活性炭脱色0.5h,过滤,滤液中滴加丙酮300ml析出晶体,降温至0℃,搅拌1h,过滤,用丙酮40ml两次,抽干、干燥,得头孢硫脒精制品9.6克,Y=90%,含量(HPLC)99.0%。
实施例7:头孢硫脒精制
25℃,11.1克(纯度97.1%)实施例3得到的头孢硫脒特辛胺盐,溶于10mlH2O和100ml乙腈的混合溶剂中,搅拌下用20%硫酸调PH=5,加0.5克活性炭脱色0.5h,过滤,乙腈300ml滴加到滤液中析出晶体,降温至0℃,搅拌1h,过滤,用丙酮40ml两次,抽干、干燥,得头孢硫脒精制品7.7克,Y=90%,含量(HPLC)99%。实施例8:头孢硫脒精制
25℃,11.1克(纯度96.5%)实施例4得到的头孢硫脒特辛胺盐,溶于50ml乙醇中,搅拌下用30%乙酸调PH=5.5,加0.5克活性炭脱色0.5h,过滤,滤液中滴加异丙醇250ml析出晶体,过滤,用丙酮40ml两次,抽干、干燥,得头孢硫脒精制品7.1克,Y=83%,含量(HPLC)99.2%。