CN100350910C - 头孢硫脒的冻干方法 - Google Patents

头孢硫脒的冻干方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100350910C
CN100350910C CNB031468241A CN03146824A CN100350910C CN 100350910 C CN100350910 C CN 100350910C CN B031468241 A CNB031468241 A CN B031468241A CN 03146824 A CN03146824 A CN 03146824A CN 100350910 C CN100350910 C CN 100350910C
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefathiamidine
hour
slowly
lyophilizing
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB031468241A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1593422A (zh
Inventor
曾建江
曾良兵
楼秋霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHENZHEN LIGUO DRUG RESEARCH Co Ltd
Original Assignee
SHENZHEN LIGUO DRUG RESEARCH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHENZHEN LIGUO DRUG RESEARCH Co Ltd filed Critical SHENZHEN LIGUO DRUG RESEARCH Co Ltd
Priority to CNB031468241A priority Critical patent/CN100350910C/zh
Publication of CN1593422A publication Critical patent/CN1593422A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100350910C publication Critical patent/CN100350910C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

本发明涉及头孢硫脒的冷冻干燥方法，特别是涉及以水为溶剂，自-60℃至60℃使头孢硫脒冷冻干燥的方法。本发明的技术解决方案是用水将纯化过的头孢硫脒粗品溶解，调pH为4.0～6.0后，过滤，用少量水洗涤，将溶液冷却至-60～-20℃使之固化，然后在-1.0×10-2巴真空下，缓慢分阶段升温至0～60℃，使水分气化，同时严格控制冻干曲线，最终得到冻干法制备的头孢硫脒结晶性粉末。本发明的优点是成本较结晶法更低廉，收率较结晶法为高，由于头孢硫脒粗品已经过纯化，最终产品质量同样得到保证，并且冻干全过程仅以水为溶剂，对环境不构成任何污染威胁，同时采用冻干法制备的头孢硫脒比结晶法制备的溶解速度要快。

Description

头孢硫脒的冻干方法
技术领域
本发明涉及头孢硫脒的冷冻干燥方法，特别是涉及以水为溶剂，自-60℃至60℃使头孢硫脒冷冻干燥的方法。
背景技术
头孢硫脒化学名为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。分子式为C19H28N4O6S2。
Figure C0314682400051
头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，此外对溶血性链球菌，流感嗜血杆菌、绿色链球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等也有一定作用。该药口服不吸收，血清蛋白结合率低，体内分布以胆汁最高，而脑组织中浓度较低。体内不代谢，主要由尿排出。头孢硫脒主要用于金黄色葡萄球菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。临床上使用头孢硫脒无菌结晶性粉末。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，目前主要采用溶剂结晶的方法制备。该法的技术原理是对头孢硫脒粗品采用溶剂处理，经成核作用，控制饱和过程和晶体生长速度而使头孢硫脒结晶并达到纯化的目的。结晶法优点是成本较低廉，质量相对较好；缺点是在结晶过程中使用了大量溶剂，从而形成了环境污染威胁，同时结晶法制备的头孢硫脒溶解速度不佳。
本发明的目的是提供一种头孢硫脒的冻干方法，是将纯化过的头孢硫脒粗品溶解于水中，经过冷冻干燥而生成头孢硫脒结晶性粉末的过程。
发明内容
本发明的技术解决方案是用水将纯化过的头孢硫脒粗品溶解，调pH为4.0～6.0后，过滤，用少量水洗涤，将溶液冷却至-60～-20℃使之固化，然后在-1.0×10-2巴真空下，缓慢分阶段升温至0～60℃，使水分气化，同时，按冻干曲线步骤，最终得到冻干法制备的头孢硫脒结晶性粉末。
本冻干方法无论分批冻干还是小瓶冻干等冻干操作如何，都可以实施。
本发明向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃——20℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。缓慢升温5-10小时至0℃-10℃，维持0℃-10℃冻干3-5小时再缓慢升温2-4小时至35℃-40℃，维持35℃-40℃继续真空干燥5-6小时。
本发明可以将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃--30℃使之初步固化，再迅速冷却至-40°--60℃使之完全固化。启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4-8小时至-10℃--20℃，维持-10℃--20℃冻干3-5小时再缓慢升温3-8小时至0℃-60℃，维持0℃-15℃冻干1-6小时后，再缓慢升温3-8小时至25℃-60℃继续干燥1-6小时。
本发明不可以向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水于-10～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃--30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。缓慢升温7-15小时至-10℃-10℃，维持-10℃-10℃冻干3-8小时再缓慢升温2-5小时至25℃-50℃，维持25℃-50℃继续真空干燥1.5-8小时。
本发明的优点是成本较结晶法更低廉，收率较结晶法为高，由于头孢硫脒粗品已经过纯化，最终产品质量同样得到保证，并且冻干全过程仅以水为溶剂，对环境不构成任何污染威胁，同时采用冻干法制备的头孢硫脒比结晶法制备的溶解速度要快。
具体实施方式
实施例一
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温10小时至0℃，维持0℃冻干5小时再缓慢升温4小时至35℃，维持35℃继续真空干燥5小时，得头孢硫脒冻干粉末58.2克。
实施例二
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-40℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温5小时至10℃，维持10℃冻干3小时再缓慢升温2小时至40℃，维持40℃继续真空干燥6小时，得头孢硫脒冻干粉末57.8克。
实施例三
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于0～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温15小时至5℃，维持5℃冻干7小时再缓慢升温2小时至25℃，维持25℃继续干燥8小时，得头孢硫脒冻干粉末58.5克。
实施例四
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于0～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温7小时至-10℃，维持-10℃冻干3小时再缓慢升温5小时至45℃，维持45℃继续干燥2小时，得头孢硫脒冻干粉末57.3克。
实施例五
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用120ml纯化水于-10～-5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-40℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温12小时至10℃，维持10℃冻干8小时再缓慢升温5小时至50℃，维持50℃继续干燥1.5小时，得头孢硫脒冻干粉末58.1克。
实施例六
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用120ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃使之初步固化，再迅速冷却至-60℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温6小时至-15℃，维持-15℃冻干5小时再缓慢升温3小时至0℃，维持0℃冻干3小时后再缓慢升温3小时至25℃继续干燥6小时，得头孢硫脒冻干粉末58.7克。
实施例七
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用20ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-30℃使之初步固化，再迅速冷却至-60℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4小时至-20℃，维持-20℃冻干3小时再缓慢升温3小时至10℃，维持10℃冻干5小时后再缓慢升温8小时至60℃继续干燥1小时，得头孢硫脒冻干粉末57.7克。
实施例八
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用20ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃使之初步固化，再迅速冷却至-45℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温8小时至-10℃，维持-10℃冻干4小时再缓慢升温6小时至15℃，维持15℃冻干5小时后再缓慢升温5小时至35℃继续干燥3小时，得头孢硫脒冻干粉末58.0克。

Claims (9)

1、一种头孢硫脒的冻干方法，将头孢硫脒粗品用溶剂处理，其特征在于用水将纯化过的头孢硫脒粗品溶解，调pH为4.0～6.0后，过滤，用少量水洗涤，将溶液冷却至-60～-20℃使之固化，然后在-1.0×10-2巴真空下，缓慢分阶段升温至0～60℃，使水分气化，按冻干曲线步骤，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温5-10小时至0℃-10℃，维持0℃-10℃冻干3-5小时再缓慢升温2-4小时至35℃-40℃，维持35℃-40℃继续真空干燥5-6小时，得到冻干法制备的头孢硫脒结晶性粉末。
2、根据权利要求1所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于所述的冻干方法采用分批冻干操作方法或者小瓶冻干操作方法。
3、根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃--20℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。
4、根据权利要求3所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃--30℃使之初步固化，再迅速冷却至-45°--60℃使之完全固化。
5、根据权利要求4所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4-8小时至-10℃--20℃，维持-10℃--20℃冻干3-5小时再缓慢升温3-8小时至0℃-60℃，维持0℃-15℃冻干1-6小时后，再缓慢升温3-8小时至25℃-60℃继续干燥1-6小时。
6、根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水于-10～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃--30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。
7、根据权利要求6所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温7-15小时至-10℃-10℃，维持-10℃-10℃冻干3-8小时再缓慢升温2-5小时至25℃-50℃，维持25℃-50℃继续真空干燥1.5-8小时。
8、根据权利要求7所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温7小时至-10℃，维持-10℃冻干3小时再缓慢升温5小时至45℃，维持45℃继续干燥2小时。
9、根据权利要求7所述的头孢硫脒的冻干方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温12小时至10℃，维持10℃冻干8小时再缓慢升温5小时至50℃，维持50℃继续干燥1.5小时。
CNB031468241A 2003-09-10 2003-09-10 头孢硫脒的冻干方法 Expired - Fee Related CN100350910C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031468241A CN100350910C (zh) 2003-09-10 2003-09-10 头孢硫脒的冻干方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031468241A CN100350910C (zh) 2003-09-10 2003-09-10 头孢硫脒的冻干方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1593422A CN1593422A (zh) 2005-03-16
CN100350910C true CN100350910C (zh) 2007-11-28

Family

ID=34659681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031468241A Expired - Fee Related CN100350910C (zh) 2003-09-10 2003-09-10 头孢硫脒的冻干方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100350910C (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101347613B (zh) * 2008-09-17 2011-10-26 上海天伟生物制药有限公司 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法
CN102319221A (zh) * 2009-08-31 2012-01-18 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种头孢磺啶钠冻干粉、其制剂及制备方法
CN104059088B (zh) * 2014-07-07 2016-05-11 江苏汉斯通药业有限公司 头孢硫脒的制备工艺
CN104524585B (zh) * 2014-12-08 2018-11-09 悦康药业集团有限公司 头孢硫脒组合物
CN104530083A (zh) * 2014-12-31 2015-04-22 天津大学 一种头孢硫脒化合物的新晶型及其结晶制备方法
CN105646534A (zh) * 2016-02-18 2016-06-08 海南灵康制药有限公司 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0725875A (ja) * 1993-07-15 1995-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 芳香族アルカロイド化合物
JPH0782149A (ja) * 1993-06-30 1995-03-28 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフェム系抗生物質の安定化製剤
JPH08143575A (ja) * 1994-10-06 1996-06-04 Seiko Epson Corp 有機亜鉛化合物
CN1385434A (zh) * 2002-06-10 2002-12-18 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 头孢硫脒结晶的制造方法
CN1431211A (zh) * 2003-01-28 2003-07-23 广州白云山制药股份有限公司 头孢硫脒胺盐、制备方法及应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0782149A (ja) * 1993-06-30 1995-03-28 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフェム系抗生物質の安定化製剤
JPH0725875A (ja) * 1993-07-15 1995-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 芳香族アルカロイド化合物
JPH08143575A (ja) * 1994-10-06 1996-06-04 Seiko Epson Corp 有機亜鉛化合物
CN1385434A (zh) * 2002-06-10 2002-12-18 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 头孢硫脒结晶的制造方法
CN1431211A (zh) * 2003-01-28 2003-07-23 广州白云山制药股份有限公司 头孢硫脒胺盐、制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN1593422A (zh) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100350910C (zh) 头孢硫脒的冻干方法
CN102268019B (zh) 一种头孢羟氨苄化合物及其制法
CN101723958B (zh) 头孢地嗪钠药物及制备方法
CN101054386A (zh) 头孢呋辛钠的合成方法
CN100506210C (zh) 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法
CN104370941A (zh) 注射用头孢曲松钠的制备方法
CN102030762B (zh) 一种头孢丙烯水合物的制备方法
CN1608066A (zh) 结晶亚胺培南的制备方法
CN102329329B (zh) 盐酸头孢甲肟化合物的制法
CN101891742B (zh) 美罗培南三水合物结晶的制备方法
CN100506215C (zh) 一种头孢硫脒冻干粉针的制备方法
CN101906109B (zh) 一种头孢呋辛钠的制备方法
CN115433208B (zh) 一种注射用氨苄西林钠的制备方法
WO2024093156A1 (zh) 一种头孢他啶连续制备方法
CN1385434A (zh) 头孢硫脒结晶的制造方法
CN100480251C (zh) 化合物头孢匹胺钠的合成方法
CN102286002B (zh) 头孢匹胺钠粉针组合物及其制备方法
CN108440569A (zh) 头孢曲松钠球形晶体的制备方法
CN104650115A (zh) 头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法
CN102329328B (zh) 一种纯化头孢唑肟钠化合物的新方法
CN1315845C (zh) C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素、制备方法及应用
CN103665001A (zh) 抗菌药头孢地尼的制备方法
CN101491502B (zh) 头孢呋辛钠冻干粉的制备方法
KR880001299B1 (ko) 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법
CN1298723C (zh) 一种非晶态头孢菌素

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Guangdong Liguo Pharmacy Co., Ltd.

Assignor: Shenzhen Liguo Drug Research Co., Ltd.

Contract fulfillment period: 2008.7.11 to 2014.7.10 contract change

Contract record no.: 2008440000243

Denomination of invention: Method for preparing freeze dried cefathiamidine

Granted publication date: 20071128

License type: Exclusive license

Record date: 2008.9.22

LIC Patent licence contract for exploitation submitted for record

Free format text: EXCLUSIVE LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.7.11 TO 2014.7.10

Name of requester: GUANGDONG LIGUO PHARMACY CO., LTD.

Effective date: 20080922

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071128

Termination date: 20100910