CN100506215C - 一种头孢硫脒冻干粉针的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢硫脒冻干粉针的制备方法，其特征在于，在40-60℃时将头孢硫脒溶解，经活性炭脱色、过滤，之后将其热溶液在冷冻干燥机内迅速降温至-41-30℃，继续降温至-60-50℃，抽真空，温度逐渐升温至20-30℃，所得头孢硫脒冻干粉针平均收率达到98%以上，所含水分低于0.4%，药品的质量稳定，结晶均匀、色泽一致，外形饱满。
Description
技术领域
本发明涉及冻干制剂领域，具体涉及头孢硫脒冻干粉针及其制备方法。
背景技术
头孢硫脒(Cephathiamidine)是β-内酰胺类抗生素，化学名：(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基1-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰胺基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，其化学结构如下：
头孢硫脒是我国目前唯一自行研制的头孢菌素，它具有抗菌谱广、杀菌力强、血药浓度高、组织分布广、副反应少等优点。被机体吸收后，分布于身体各脏器组织中，以胆汁分布最高，在体内不代谢，主要经肾排泄，由尿排出。对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，临床上主要用于金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的感染、尿路感染、妇科感染。
该药口服不吸收，专利US3646025、US3499893、US3956291报道，静脉滴注1.0g后，血药峰浓度(Cmax)为(68.93±6.86)mg/L，12小时尿药累计排泄率为93.1±3.2％，肌内注射1.0g后，血药峰浓度(Cmax)为(35.12±4.34)mg/L，12小时尿中药累计排泄率为84.2±5.9％，所以，临床上头孢硫脒以注射形式给药。一般来说头孢类药物的质量对温度和水分含量比较敏感，在温度、水分偏高时，长时间放置，药物作用变差，甚至失去了药用价值，所以要将头孢硫脒制备成粉针制剂。
专利200410035759公开了头孢硫脒冻干原料药的制备方法，通过改变头孢硫脒与注射用水的用量之比、头孢硫脒与药用炭的用量之比，使得头孢硫脒冻干无菌原料药的收率达到97％以上，水分控制于0.5％-2％。其中头孢硫脒投入量与注射用水的量之比为1：1-10；头孢硫脒投入量与药用炭的重量之比为1：0.01-0.1。
专利CN1593422公开了冻干法制备头孢硫脒结晶性粉末的方法，通过控制溶液冷却温度、冷却时间、升温时间及温度，使得头孢硫脒冻干粉末的平均收率在97％以上，水分控制在。采用的技术方案为：将头孢硫脒在室温或-10-5℃下搅拌溶解，调PH为4.0-6.0，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤；将滤液放入冻干机料盘中，冷冻干燥。冷冻过程为：迅速冷却至-60--20℃使之固化，或者缓慢冷却至-20--30℃使之初步固化，再迅速冷却至-45--60℃使之完全固化。升华与干燥过程为：缓慢升温5-10小时至0-10℃，维持0-10℃冻干3-5小时，再缓慢升温2-4小时至35-40℃，维持35-40℃继续真空干燥5-6小时；或者缓慢升温4-8小时至-10--20℃，维持-10--20℃冻干3-5小时再缓慢升温3-8小时至0-15℃，维持0-15℃冻干1-6小时后，再缓慢升温3-8小时至25-60℃继续干燥1-6小时；或者缓慢升温7-15小时至-10-10℃，维持-10-10℃冻干3-8小时再缓慢升温2-5小时至25-50℃，维持25-50℃继续真空干燥1.5-8小时。
在现有技术中，头孢硫眯冻干粉针的冷冻干燥工艺需要温度变化的比较频繁，最终得到的产品的产率低，水分控制不稳定。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢硫脒冻干粉针的制备方法，该制备方法所得的头孢硫脒冻干粉针的收率高，水分含量低、质量稳定，复溶性好等优点。
为实现本发明的目的，该头孢硫脒冻干粉针的制备方法如下：
(1)将头孢硫脒成品加入到注射用水中溶解；
(2)步骤(1)得到的头孢硫脒溶液中加入活性炭，无菌过滤；
(3)将步骤(2)的滤液冷冻干燥，即得头孢硫脒冻干粉针。
其特征在于，所述的溶解包括将注射用水加热到40-60℃时使头孢硫脒溶解，溶液经活性炭脱色、过滤后，将其热溶液在冷冻干燥机内迅速降温至-41--30℃，继续降温至-60--50℃，抽真空，温度逐渐升温至20-30℃。
本发明的头孢硫脒溶液的冷却过程是将溶液从40-60℃快速冷却至-41--30℃，对比文件CN1593422所公开的冷冻工艺是将头孢硫脒溶液从常温或更低的温度下快速冷冻，由于冷冻时溶液初始温度的不同，会导致不同效果。
在溶液冷冻过程中，溶液从40-60℃快速冷却至-41--30℃，与溶液从室温或低于室温冷却至-41--30℃相比较，其前者较后者先有冰晶出现，且液体与晶体自由能差越大，促使头孢硫脒溶液更容易形成大量的晶核，同时冰晶的生长速率下降，最终形成大量细小的冰晶，头孢硫脒有规律地散布在整个产品中，从而整体出现高度精细的微小多孔结构，冻品结构均一，所得到的冻干粉针能保持原来的结构，外观细腻，溶解速度也相应提高。
本发明步骤(2)所述的向头孢硫脒溶液中加入活性炭，其溶液的温度仍然保持在40-60℃。
所述的活性炭的用量为配液量的1.5％-2.5％(g/mL)，其优选2％(g/mL)。
加入活性炭的目的在于对溶液脱色、去热源、除杂质等，活性炭的种类、用量、颗粒度等的选择对产品性能影响很大，同时，溶液的温度也影响产品的质量。活性炭的主要成分为碳，还含少量氧、氢、氮、硫、氯。也具有石墨那样的精细机构，只是晶粒较小，层层间不规则堆积。具有强的吸附性能，其吸附作用有选择性。活性炭表面的原子或基团与外来分子间的存在引力即吸附力，吸附力的大小与活性炭表面和分子两者的性质有关。所谓的性质是表面原子和被吸附分子的电荷、偶极矩、四极矩，表面的几何特性以及被吸附分子的极化率和分子的形状及尺寸。各种活性炭表面和分子的这些性质的差异引起了吸附力的差异。
在研究活性炭的选择时，本发明人发现活性炭对头孢硫脒在室温下有吸附作用，但是将头孢硫脒溶液加热到40-50℃时，这种吸附作用几乎不存在。在实验例2中本发明人对活性炭在不同温度对头孢硫脒的吸附作用做了筛选试验。
活性炭的用量对产品的影响，如果活性炭用量太多，会导致吸附溶液中的活性成分，使其产品的产率降低，如果活性炭用量太少，不能完全将溶液脱色、去热源、除杂质，进而影响产品的质量、纯度等性能。所以对活性炭的用量的选择应该综合考虑。
本发明人发现，在头孢硫脒溶液在40-50℃时，使用1.5％-2.5％(g/mL)活性炭，此时活性炭对主药头孢硫脒几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后的头孢硫脒进行有关物质的检测，其总杂质在0.8％以下，最大杂质在0.2％以下，细菌内毒素符合规定。详见实验例1。
上述所述的过滤活性炭具体步骤是，先粗滤脱炭，再将粗滤后的滤液用0.22μm的微孔滤膜精滤，然后放入冷冻干燥机干燥。
冷冻干燥控制的是否恰当直接影响着冻干粉针各项性能好坏，本发明对冷冻干燥技术做了改进，使得所得头孢硫脒冻干粉针的各项性能超出了本领域技术人员所能预见的结果。
在上述头孢硫脒冷冻过程中，将头孢硫脒溶液迅速降温至-41--30℃，维持-41--30℃冷冻3-5小时，使其初步冻结。之后，继续降温到-60--50℃，使其完全冻结。
40-60℃的头孢硫脒溶液放入已降温至-41--30℃的冻干箱中迅速降温，由于溶液的温度梯度提高，使得很容易形成晶核而冰晶的生长速度减慢，并在此温度保持3-5小时，得到的产品外观细腻、均匀，多孔结构好。根据实验例3对不同初始温度冷冻所得到头孢硫脒冻干粉针的性能进行试验，其稳定性比现有技术的头孢硫脒冻干粉针的稳定性有很大的提高，本发明人推测可能是在这个冷却过程中，头孢硫脒晶体以I型晶体形态存在，该晶体是头孢硫脒所有形态中质量和稳定性最佳的形式。
上述头孢硫脒冷冻干燥过程中，完全冻结后的头孢硫脒，抽真空后，在5-7小时内将冻结的头孢硫脒的温度升至-20--15℃，维持-20--15℃真空干燥7-9小时，继续升温，在2-4小时内升至25-30℃，维持25-30℃真空干燥至真空度无明显变化为止。
冷冻之后的升华期将90％左右的水分除去，升华温度与升华所用的时间会影响到产品的质量。先将冻结产品温度快速升到共晶点10℃左右，之后保持此温度7-9小时，开始干燥层比较薄，水蒸气很容易通过，随着干燥过程的进行，干层不断的增厚，升华表面缩小，所需的能量逐渐减少，相对来说，供给的热能逐渐增加，即冷冻温度逐渐接近共晶点温度，但是没有达到共晶点温度，同时，本发明在头孢硫脒溶液在冷冻工艺的改进，而形成均匀的冰晶结构，使得整个升华过程水蒸气不断的能够通畅的通过干层。
在干燥期即除去结合水的过程，在升华干燥后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水是未被冻结的，在一次干燥中不能除去。本发明在升华干燥后，将温度在2-4小时迅速升至25-30℃，迅速的升温有利于降低产品残余水分含量和缩短干燥时间，并保持此温度至真空度无明显变化为止。
本发明优选的头孢硫脒冻干粉针的冷冻干燥工艺为：将头孢硫脒滤液迅速降温至-41℃，维持-41℃冷冻4小时，使其初步冻结，再继续降温至-60℃，使其完全冻结，抽真空，在6小时内冻结的头孢硫脒的温度升至-20℃，维持-20℃真空干燥8小时，继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止。
上述头孢硫脒冻干粉针在无菌操作室内，按处方量称取化验合格的无菌头孢硫脒，按头孢硫脒(C19H28N4O6S2)0.5g、1.0g、2.0g分别无菌分装于西林瓶中，并加塞、轧盖即得。
具体的操作方法为：在无菌操作室内，称取化验合格的无菌头孢硫脒500g～2000g，按照附图所示操作工艺流程图将其分装为不同规格的头孢硫脒产品。
本发明所制得的头孢硫脒冻干粉针稳定性和溶解速度都大大提高，对本发明的冻干产品做稳定性试验，详见实验例4，从该实验例分析，稳定性大大提高，在常温下放置30个月，经检测各项指标基本不变。
与专利CN03146824相比，本发明将头孢硫脒热溶液快速冻结，之后，真空分段升温至25-30℃升华水分，所得头孢硫脒冻干粉针的结晶均匀、色泽一致，外形饱满；采用该冷冻干燥工艺所得的头孢硫脒产品的收率高，平均收率达到98％以上，所含水分低于0.4％，药品的质量稳定，溶解速度也提高了。
附图说明
附图1为头孢硫脒冻干粉针分装的工艺流程图。
具体实施方式
下面通过具体实例进一步描述本发明头孢硫脒冻干粉针制备过程，但并不局限于一下实施例。
实施例1
将头孢硫脒成品40g溶于50mL注射用水中，加热到50℃并搅拌，使其溶解，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，无菌过滤、洗涤。将最后的滤液放入冻干机料盘中，迅速降温至-41℃，维持-41℃冷冻4小时，再继续降温至-60℃，抽真空，在6小时内逐渐将温度升至-20℃，维持-20℃真空干燥8小时，继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止，得头孢硫脒冻干粉针39.2g，水分为0.37％，收率98％。
实施例2
将头孢硫脒成品40g溶于50mL注射用水中，加热到40℃并搅拌，使其溶解，加入0.8g活性炭搅拌脱色30分钟，无菌过滤、洗涤。将最后的滤液放入冻干机料盘中，迅速降温至-35℃，维持-35℃冷冻5小时，再继续降温至-50℃，抽真空，在5小时内逐渐将温度升至-18℃，维持-18℃真空干燥9小时，继续升温，在4小时内升至30℃，维持30℃真空干燥至真空度不变化为止，得头孢硫脒冻干粉针39.4，水分为0.40％，收率98.5％。
实施例3
将头孢硫脒成品40g溶于50mL注射用水中，加热到60℃并搅拌，使其溶解，加入1.1g769型活性炭搅拌脱色30分钟，无菌过滤、洗涤。将最后的滤液放入冻干机料盘中，迅速降温至-30℃，维持-30℃冷冻3小时，再继续降温至-55℃，抽真空，在7小时内逐渐将温度升至-15℃，维持-15℃真空干燥7小时，继续升温，在2小时内升至28℃，维持28℃真空干燥至真空度不变化为止，得头孢硫脒冻干粉针39.1，水分为0.36％，收率98.2％。
实施例4
在无菌操作室内，称取化验合格的无菌头孢硫脒500g，按照附图所示的操作方式将头孢硫脒分装为0.5g/瓶。
在无菌操作室内，称取化验合格的无菌头孢硫脒1000g，按照附图所示的操作方式将头孢硫脒分装为1.0g/瓶。
实施例6
在无菌操作室内，称取化验合格的无菌头孢硫脒2000g，按照附图所示的操作方式将头孢硫脒分装为2.0g/瓶。
实验例1
本实验例为活性炭用量的筛选实验(表中头孢硫脒含量的变化以未加活性炭时头孢硫脒为100％计算)。
表1 头孢硫脒活性炭用量选择试验结果
实验例2
本实验例是本发明对活性炭在不同温度头孢硫脒溶液的吸附试验，活性炭的用量为2％(g/ml)。(表中头孢硫脒含量的变化以未加活性炭时头孢硫脒为100％计算)
表2 头孢硫脒溶液温度对活性炭吸附性影响的试验结果
实验例3
本实验例为预冻时溶液初始温度和预冻方式的筛选实验。其它参数同实施例1。
表3 头孢硫脒溶液预冻的初始温度筛选试验
| 批次 | 初始温度(℃) | 水分(％) | 有关物质(％) | 性状 | 澄明度 |
| 第一批 | -5 | 2.4 | 0.85 | 微萎缩 | 乳光 |
| 第二批 | 10 | 2.1 | 0.82 | 微萎缩 | 乳光 |
| 第三批 | 25 | 1.9 | 0.82 | 微萎缩 | 合格 |
| 第四批 | 40 | 0.4 | 0.75 | 饱满 | 合格 |
| 第五批 | 50 | 0.37 | 0.72 | 饱满 | 合格 |
| 第六批 | 60 | 0.32 | 0.72 | 饱满 | 合格 |
| 第七批 | 65 | 1.6 | 0.83 | 饱满 | 浑浊 |
实验例4
本实验例是本发明产品的稳定性试验。
1.加速试验
取三批本产品，模拟市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定。见表4。
结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置6个月，有关物质、水分及其它指标均无明显变化，本品质量基本稳定。
表4 本发明产品的加速试验
2.长期试验
取本品，模拟市售包装，于温度为25℃、相对湿度为60％±10％放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、30、36个月末取样测定。
结果表明，本品在温度为25℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置30个月，经取样检测，各项指标基本不变。
实施例5
本发明人分别按照本发明实施例1和专利CN1593422中实施例6所公开的冷冻干燥工艺制备头孢硫脒冻干粉针，然后考察了这两种粉针在注射用水中的溶解速度以及其他参数，详见下表。
溶解速度试验方法：两种工艺制得的头孢硫脒冻干粉针分别等质量取5瓶，以本发明的冻干工艺所制得的冻干粉针记为1号、2号、3号、4号、5号；以对比文件冻干工艺所得的冻干粉针记为6号、7号、8号、9号、10号，按临床用药的溶解方法，分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上振摇。以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表5)。
表5 头孢硫脒冻干粉针在注射用水中的溶解速度
同时，对两种冻干工艺制备的头孢硫脒冻干粉针的其他参数进行了考察，见表6。
表6 两种冻干工艺制备的头孢硫脒冻干粉针的其他参数
| 项目 | 收率 | 水分 | 色泽分布 | 外形 | 溶液澄明度 |
| 本发明 | 98％ | 0.85％ | 色泽均匀 | 饱满 | 澄明 |
| CN03146824 | 97.7％ | 1.6％ | 底部略偏暗 | 稍有塌陷 | 澄明 |
Claims (4)
1、一种头孢硫脒冻干粉针的制备方法：
(1)将头孢硫脒成品加入到注射用水中溶解；
(2)步骤(1)得到的头孢硫脒溶液中加入活性炭，无菌过滤；
(3)将步骤(2)的滤液冷冻干燥，即得头孢硫脒冻干粉针；
其特征在于，步骤(1)所述的溶解包括将注射用水加热到40-60℃时使头孢硫脒溶解；步骤(2)中头孢硫脒溶液在温度为40-60℃时，加入活性炭脱色、过滤，其中活性炭的加入量为所配溶液量的1.5％-2.5％g/mL；步骤(3)所述的滤液冷冻干燥包括将40-60℃的头孢硫脒溶液在冷冻干燥机内迅速降温至-41--30℃，维持-41--30℃冷冻3-5小时，继续降温至-60--50℃，抽真空，在5-7小时内升温至-20--15℃，维持-20--15℃真空干燥7-9小时，继续升温，在2-4小时内升温至25-30℃，维持25-30℃真空干燥至真空度不变化为止。
2、根据权利要求1所述的头孢硫脒冻干粉针的制备方法，其特征在于，所述的头孢硫脒在注射用水中溶解，加热温度为50℃。
3、根据权利要求1所述的头孢硫脒冻干粉针的制备方法，其特征在于，所述活性炭的加入量为所配溶液量的2％g/mL。
4、根据权利要求1所述的头孢硫脒冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的冷冻干燥包括将头孢硫脒滤液迅速降温至-41℃，维持-41℃冷冻4小时，再继续降温至-60℃，抽真空，在6小时内冻结的头孢硫脒的温度升至-20℃，维持-20℃真空干燥8小时，继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止。
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| 头孢硫脒的合成方法改进. 刘丹青，许春生等.中国药物化学杂志，第11卷第5期. 2001 |
| 头孢硫脒的合成方法改进. 刘丹青，许春生等.中国药物化学杂志，第11卷第5期. 2001 * |
| 我国自行研制的头孢菌素---头孢硫脒. 王文梅.世界临床药物，第3期. 2003 |
| 我国自行研制的头孢菌素---头孢硫脒. 王文梅.世界临床药物，第3期. 2003 * |
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Owner name: SHANDONG LUOXIN PHARMACY GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHANDONG LUOXIN PHARMACY STOCK CO., LTD. |
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