CN101780034B - 一种头孢硫脒混悬制剂及其应用 - Google Patents

一种头孢硫脒混悬制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢硫脒混悬制剂,其包括头孢硫脒、载体、乳化剂、助乳化剂和冻干附加剂,其中头孢硫脒∶载体∶乳化剂重量比例范围为1∶0.5-2∶0.5-1。本发明还公开了所述头孢硫脒混悬制剂的制备方法及其在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的应用。本发明的头孢硫脒混悬制剂具有稳定性高、保存期长、靶向性好、复溶性好等优点。

Description

一种头孢硫脒混悬制剂及其应用 
技术领域
本发明涉及到了一种混悬制剂,具体而言涉及一种头孢硫脒混悬制剂及其制法,以及其在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的新应用。 
背景技术
近年来,国内外报道均认为分泌性中耳炎发病率有逐渐增加趋势,若不及时处理,往往演变为粘连性病变,严重影响听力,是致聋的常见原因之一。临床上对中耳炎的治疗主要是应用对革兰氏阳性菌有杀菌作用的抗菌素,遇有耐药菌株者,有病程迁延的病例。头孢硫脒为第一代头孢菌素,为我国首先创用于临床。本品对革兰氏阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性,对革兰阳性球菌的作用尤强。本品体外抗菌活性试验表明:对肺炎球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌(MSSA菌株)、表皮葡萄球菌(MSSE菌株)和卡他布兰汉菌有较强的抗菌活性,对肺炎链球菌MIC90为0.25μg/ml,对化脓性链球菌MIC90为0.5μg/ml,对其他3种细菌的MIC90均小于8.0μg/ml,对流感嗜血杆菌亦有较强的抗菌活性,MIC90为2.0μg/ml。对肠球菌亦显示有很强的体外抗菌活性,MIC90为2.0μg/ml。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。头孢硫脒作用机制为抑制敏感菌的细胞壁合成,而产生杀菌作用。 
头孢硫脒,英文名:Cefathiamidine,化学名称为:(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N′-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐,分子式C19H28N4O6S2,结构式为: 
Figure GSA00000048286200011
是一种β-内酰胺类抗生素,第一代头孢菌素,抗菌谱与头孢噻吩相似,对G+菌(革兰氏阳性菌)有较强的抗菌作用,特别是对G+肠球菌有独特疗效,是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染,临床使用无菌结晶性粉末。 
头孢硫脒目前应用非常广泛,但目前临床应用的头孢硫脒制剂存在杂质较多、其稳定性较差、副作用相对较大、安全性存在问题等缺点,特别是头孢硫脒粉针制剂存在复溶性差,稳定性差,有效期短的缺点,从而严重影响其应用。 
本发明人经过反复研究发现,将头孢硫脒与本发明所选用的特定赋形剂按照一定的比例制备成头孢硫脒混悬剂,可解决现有制剂所存在的问题,并且将该制剂用于治疗分泌性中耳炎取得了意想不到的治疗效果,从而完成了本发明。 
发明内容:
本发明的一个目的是提供一种头孢硫脒混悬制剂,其包括头孢硫脒、载体、乳化剂、助乳化剂和冻干附加剂。 
在本发明的混悬制剂中,其中所述载体选自明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖、葡聚糖、羧甲基纤维素盐、纤维醋法酯、羟丙甲纤维素、聚合酸酐中的一种或多种,优选明胶、海藻酸钠、壳聚糖;所述乳化剂选自磷脂、胆固醇、平平加、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆中的一种或多种,优选为胆固醇、聚山梨酯;所述助乳化剂选自甲基纤维素、琼脂、黄原胶、骨胶原中的一种或多种,优选琼脂、黄原胶。 
在本发明的混悬制剂中,其中头孢硫脒∶载体∶乳化剂的重量比例范围为1∶0.5-2∶0.5-1,优选为1∶1∶0.7。 
在本发明的混悬制剂中,其中头孢硫脒∶助乳化剂的重量比例为1∶0.2-2,优选为1∶0.5。 
在本发明的头孢硫脒混悬制剂中,所述冻干附加剂为冻干赋形剂和冻干保护剂,所述冻干赋形剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖中的一种或多种,优选氯化内、甘露醇;所述冻干保护剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、二丁基羟基甲苯中的一种或多种,优选维生素E。其中头孢硫脒与冻干赋形剂的重量比例为1∶0.5-1.5;优选为1∶0.8;头孢硫脒与冻干保护剂的 重量比例为1∶0.2-0.5,优选为1∶0.4。 
在本发明的混悬制剂的一个优选实施方案中,所述混悬制剂的各组分按重量份计为:头孢硫脒10份、明胶5份、胆固醇5份、琼脂2份、甘露醇5份和维生素E 2份 
在本发明的混悬制剂的另一个优选实施方案中,所述混悬制剂各组分按重量份计为:头孢硫脒20份、海藻酸钠20份、聚山梨酯14份、黄原胶10份、氯化钠16份和亚硫酸钠8份。 
在本发明的混悬制剂的另一个优选实施方案中,所述混悬制剂组分为:头孢硫脒5份、壳聚糖10份、磷脂5份、琼脂10份、甘露醇7.5份、亚硫酸氢钠2.5份。 
本发明的另一个目的是提供所述的头孢硫脒混悬制剂的制备方法,其包括如下步骤: 
a先将头孢硫脒溶于适量注射用水中,将载体、乳化剂、助乳化剂溶于适量有机溶剂中,混合上述两种溶液,然后将其置于高速乳匀机旋转40-100min,获得乳化液; 
b将乳化液进行蒸发洗脱至完全除去有机溶剂后,将得到的物质与冻干附加剂混合,再将该混合物溶于适量注射用水中,溶解均匀,调节PH为5.0-6.5; 
c进行分装,在冻干机内冻干,获得了头孢硫脒混悬制剂成品。 
在本发明的制备方法中,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种,优选乙醇、异丙醇或丙酮;在制备方法的步骤c中,调节PH可以采用本领域已知能够调节PH至所需PH范围的任何溶液,比如枸橼酸纳溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、磷酸氢二钠溶液,优选地采用1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节PH值为5.2-6.3。 
在本发明的制备方法中,所述的蒸发洗脱所用的设备为旋转蒸发仪和离心机,在第一次蒸发后,为了能够完全除尽有机溶剂,可以再次加入适量的注射用水溶解后,在离心机内进行第二次洗脱。 
本发明的还一个目的是提供本文所述的头孢硫脒混悬制剂或根据本文所述的制备方法制备得到的头孢硫脒混悬制剂在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的应用。 
在本文中,“一种或多种”是指可以是所列物质中的一种,也可以是所列物质中的任意两种或多种以任意比例的混合物。 
在本文中,特别地在制备方法中,“适量”是指本领域技术人员根据本领域常规技术可判断的用量,比如“适量注射用水”、“适量有机溶剂”分别指能够将需要溶解的物质溶解在注射用水、有机溶剂中形成溶液的用量。 
在本文中,如果没有特别地说明,含量或用量都以重量或重量份计;如果没有特别地说明,所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的,或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。 
根据本发明所制备的头孢硫脒混悬剂,主要具有如下优点:稳定性得到了提高,延长了有效期并确保了在保存期内药品的稳定性;复溶性好;具有靶向性,提高了疗效;所用辅料简单廉价,利用度高,污染小,经济价值高,并且制备方法的设备简单,易于操作,极其有利于工业化大生产;特别地,本发明的盐酸头孢硫脒混悬剂在对分泌性中耳炎的治疗中,与传统药物相比较,复溶性好,同时具有了靶向性和缓释性,施药次数有所改善,方便了医患人员。 
具体实施方式
本发明将采用如下具体实施例进行详细描述,应当理解,这些实施例仅仅是用于阐述的目的,而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下,可以在不违背本发明的精神和主旨下,对本发明的实施方案作出多种修饰或改变,这些都将包括在本发明的范围内。 
实施例1头孢硫脒混悬剂1的制备 
组分                用量 
头孢硫脒            10g 
明胶                5g 
胆固醇              5g 
琼脂                2g 
甘露醇              5g 
维生素E             2g 
制备方法: 
a将10g头孢硫脒充分溶于150ml注射用水中,将5g明胶、5g胆固 醇、2g琼脂溶于150ml乙醇中,混合上述乙醇溶液和水溶液,然后将混合液置于高速乳匀机以1000r/min的速度旋转50min,获得乳化液; 
b将乳化液在旋转蒸发仪内进行蒸发洗脱30min后,再加入100ml注射用水在离心机内进行离心洗脱至无有机溶剂蒸出,将得到的物质与5g甘露醇、2g维生素E混合,将该混合物溶于350ml注射用水中,溶解均匀,用1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节PH为6.0; 
c 进行分装,分装成100瓶(规格:0.1g),压半塞,在冻干机内冻干,冻干曲线为在-45℃预冻4小时,然后由-45℃缓慢降至10℃减压真空干燥24小时,最后在30℃高温干燥7.5小时,获得头孢硫脒混悬制剂成品。 
实施例2头孢硫脒混悬制剂2的制备 
组分                    用量 
头孢硫脒                20g 
海藻酸钠                20g 
聚山梨酯                14g 
黄原胶                  10g 
氯化钠                  16g 
亚硫酸钠                8g 
制备方法: 
a将20g头孢硫脒充分溶于300ml注射用水中,将20g海藻酸钠、14g聚山梨酯、10g黄原胶溶于300ml异丙醇中,混合上述乙醇溶液和水溶液,然后将混合液置于高速乳匀机以1000r/min的速度旋转70min,获得乳化液; 
b对乳化液在旋转蒸发仪内进行蒸发洗脱30min后,再加入400ml注射用水在离心机内进行离心洗脱至无有机溶剂蒸出,将得到的物质与16g氯化钠、8g亚硫酸钠混合,将该混合物溶于400ml注射用水中,溶解均匀,用1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节PH为6.1; 
c进行分装,分装成100瓶,压半塞,在冻干机内冻干,冻干曲线为-45℃预冻4小时,然后由-45℃缓慢降至10℃减压真空干燥25小时,最后在30℃高温干燥8小时,获得头孢硫脒混悬制剂成品。 
实施例3头孢硫脒混悬剂3的制备 
组分                    用量 
头孢硫脒                5g 
壳聚糖                  10g 
磷脂                    5g 
琼脂                    10g 
甘露醇                  7.5g 
亚硫酸氢钠              2.5g 
制备方法: 
a将5g头孢硫脒充分溶于100ml注射用水中,将10g壳聚糖、5g磷脂、10g琼脂溶于200ml丙酮中,混合上述乙醇溶液和水溶液,然后将混合液置于高速乳匀机以1000r/min的速度旋转50min,获得乳化液; 
b对乳化液在旋转蒸发仪内进行蒸发洗脱30min后,再加入200ml注射用水在离心机内进行离心洗脱至无有机溶剂蒸出,将得到的物质与7.5g甘露醇、2.5g亚硫酸氢钠混合,将该混合物溶于200ml注射用水中,溶解均匀,用1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节PH为6.0; 
c进行分装,分装成100瓶,压半塞,在冻干机内冻干,冻干曲线为-45℃预冻4小时,然后由-45℃缓慢降至10℃减压真空干燥23小时,最后30℃高温干燥6.5小时,获得头孢硫脒混悬制剂成品。 
实施例4头孢硫脒混悬剂4的制备 
组分                    用量 
头孢硫脒                5g 
阿拉伯胶                6g 
葡聚糖                  4g 
泊洛沙姆                5g 
琼脂                    8g 
骨胶原                  2g 
乳糖                    7.5g 
硫脲                    2.5g 
制备方法: 
按照类似于实施例1的制备方法制备该混悬剂4。 
实施例5头孢硫脒混悬剂5的制备 
组分                    用量 
头孢硫脒                10g 
羧甲基纤维素钠          4g 
聚合酸酐                1g 
脂肪酸山梨坦            3g 
平平加                  2g 
黄原胶                  1g 
甲基纤维素              1g 
甘露醇                  5g 
二丁基羟基甲苯          2g 
制备方法: 
按照类似于实施例2的制备方法制备该混悬剂5。 
实施例6头孢硫脒混悬剂6的制备 
组分                    用量 
头孢硫脒                20g 
羟丙甲纤维素            14g 
纤维醋法酯              6g 
磷脂                    10g 
胆固醇                  4g 
琼脂                    10g 
氯化钠                  16g 
维生素E                 8g 
制备方法: 
按照类似于实施例3的制备方法制备该混悬剂6。 
试验例一稳定性研究 
将以上实施例1-3所制备的头孢硫脒混悬制剂与购买的上市样注射用头孢硫脒(广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂生产),按照中国药典2005版分别进行以下试验: 
在高温60℃,光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察; 
在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月,进行加速试验考察; 
在高温25℃、相对湿度60%±10%条件下放置18个月,进行长期试验考察。 
试验结果统计如下表: 
表1影响因素结果 
Figure GSA00000048286200081
表2加速试验结果 
Figure GSA00000048286200082
Figure GSA00000048286200091
表3长期试验结果 
Figure GSA00000048286200092
以上试验统计结果显示,本发明实施例1-3中制备的头孢硫脒混悬制 剂在性状、酸度、澄明度、有关物质和含量这几项检测项目上均没有明显的变化,而上市制剂变化较大。充分证实了本发明的混悬剂具有更好的稳定性,也体现了本品的优越性。 
试验例二毒性研究 
按照本领域常规方法,对本发明所提供的盐酸头孢甲肟混悬制剂进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查,均符合规定,证明了本发明制剂的良好安全性。 
试验例三用于治疗分泌性中耳炎的应用 
·临床试验前准备 
1.病例选择: 
56例(70耳)分泌性中耳炎患者均为医院耳鼻喉科门诊治疗患者,其中男30例(36耳),女26例(34耳);年龄7岁~58岁,平均年龄25.1岁;病史5d~2年,其中3d~90d 28例,91d~6个月22例,6个月~2年6例。症状以耳闷、听力下降为主,其中34例伴有低调耳鸣。治疗前34例有不同程度及不同性质的鼓室积液。 
纯音听力检测:传导性聋49耳、混合性聋21耳,气导下降30~50dB。声导抗检查:B型曲线47耳,C型曲线23耳。27耳曾做过骨膜穿刺抽液治疗,次数不等,效果不佳。另43耳中有30耳曾有不规律的用其他药物治疗史;13例为初治病例。发病原因中急性呼吸道感染所致42耳;慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉所致14耳;腺样肥大7耳;7耳病因不清。 
将这些患者随机分为两组,治疗组(头孢硫脒混悬剂)36耳,对照组34耳,两组患者在年龄、性别、病程无显著性差异,具有可比性。 
2治疗方法 
对照组:给予2%酚甘油滴耳,每日三次,每日早晨一次口服泼尼松10~20mg; 
治疗组:给予静脉滴注本发明实施例1制备的注射用头孢硫脒混悬剂,一次0.2g,一日3次;小孩按体重一日50~100mg/kg,分2次给药。 
3疗效评定标准 
显效:耳闷、耳鸣症状消失,听力恢复至正常,纯音听力检测:骨气导差在10dB以内;声导抗检查:鼓室压力图为A型曲线,峰值为0.3mm~ 1.5mm。 
有效:耳闷、耳鸣症状减轻,听力较前提高,纯音听力检测:气导较前提高10~15d B,但未达正常;声导抗检查:鼓室压力图为As型曲线。 
无效:耳闷、耳鸣症状无减轻,听力较前无提高,各项检查无改善。 
·临床试验的结果 
两组疗效统计比较见表4。 
表4头孢硫脒混悬剂与泼尼松治疗分泌性中耳炎的疗效比较(耳%) 
Figure GSA00000048286200111
两组有效率经χ2检验,P<0.01,表明治疗组疗效明显优于对照组。 
综上,与传统治疗方法进行比较,本发明的头孢硫脒混悬剂治疗分泌性中耳炎36耳,临床疗效满意,且用药后无严重不良反应,是一种安全有效的药物。 

Claims (15)

1.一种头孢硫脒混悬制剂,其包括头孢硫脒、载体、乳化剂、助乳化剂和冻干附加剂,其中头孢硫脒∶载体∶乳化剂的重量比例范围为1∶0.5-2∶0.5-1,头孢硫脒和助乳化剂的重量比例为1∶0.2-2,所述载体选自明胶、海藻酸钠或壳聚糖中的一种或多种,所述乳化剂选自磷脂、胆固醇、聚山梨酯中的一种或多种,所述助乳化剂选自琼脂和黄原胶中的一种或多种。
2.根据权利要求1的头孢硫脒混悬制剂,其中头孢硫脒∶载体∶乳化剂的重量比例范围为1∶1∶0.7。
3.根据权利要求1的头孢硫脒混悬制剂,其中头孢硫脒和助乳化剂的重量比例为1∶0.5。
4.根据权利要求2的头孢硫脒混悬制剂,其中头孢硫脒和助乳化剂的重量比例为1∶0.5。
5.根据权利要求1-4中任一项的头孢硫脒混悬制剂,其中所述冻干附加剂为冻干赋形剂和冻干保护剂,所述冻干赋形剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖中的一种或多种;所述冻干保护剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、二丁基羟基甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求5的头孢硫脒混悬制剂,其中所述冻干赋形剂选自氯化钠或甘露醇;其中所述冻干保护剂为维生素E。
7.根据权利要求5的头孢硫脒混悬制剂,其中头孢硫脒与冻干赋形剂的重量比例为1∶0.5-1.5;头孢硫脒与冻干保护剂的重量比例为1∶0.2-0.5。
8.根据权利要求7的头孢硫脒混悬制剂,其中头孢硫脒与冻干赋形剂的重量比例为1∶0.8;头孢硫脒与冻干保护剂的重量比例为1∶0.4。
9.根据权利要求6的头孢硫脒混悬制剂,其中头孢硫脒与冻干赋形剂的重量比例为1∶0.5-1.5;头孢硫脒与冻干保护剂的重量比例为1∶0.2-0.5。
10.根据权利要求9的头孢硫脒混悬制剂,其中头孢硫脒与冻干赋形剂的重量比例为1∶0.8;头孢硫脒与冻干保护剂的重量比例为1∶0.4。
11.一种权利要求1-10中任一项的头孢硫脒混悬制剂的制备方法,其包括如下步骤:
a先将头孢硫脒溶于适量注射用水中,将载体、乳化剂、助乳化剂溶于适量有机溶剂中,混合上述两种溶液,然后将其置于高速乳匀机旋转40-100min,获得乳化液;
b将乳化液进行蒸发洗脱至完全除去有机溶剂后,将得到的物质与冻干附加剂混合,再将该混合物溶于适量注射用水中,溶解均匀,调节PH为5.0-6.5;
c进行分装,在冻干机内冻干,获得了头孢硫脒混悬制剂成品。
12.根据权利要求11的头孢硫脒混悬制剂的制备方法,其中在步骤b中,采用1mol/L的磷酸氢二钠溶液调节PH为5.2-6.3。
13.根据权利要求11-12中任一项的头孢硫脒混悬制剂的制备方法,其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种。
14.根据权利要求13的头孢硫脒混悬制剂的制备方法,其中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或丙酮。
15.根据权利要求1-10中任一项的头孢硫脒混悬制剂或根据权利要求11-14中任一项的制备方法制备得到的头孢硫脒混悬制剂在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的应用。
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