CN101594869B - 可用于治疗感染性疾病的噻吨衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适宜用作抗感染剂、特别是适宜用于治疗感染性疾病的某些噻吨衍生物和吩噻嗪衍生物。本发明还涉及包含所述抗感染剂的组合物。

Description

可用于治疗感染性疾病的噻吨衍生物
技术领域
本发明涉及抗感染剂、特别是噻吨衍生物和吩噻嗪衍生物在治疗感染性疾病中的用途。
背景
在患有感染性疾病的患者中，对化学治疗的抗性是一个常见的临床问题。在治疗感染的过程中，经常发现原核或真核微生物细胞的药物靶标对具有不同结构和功能的多种药物是耐药的。这种现象被称为多重耐药性(MDR)。
在医院/重症监护病房中导致感染的细菌的多重抗微生物剂耐药性的发生率正在增加，并且发现对10种以上的不同抗生素不敏感的微生物不是不常见的。这些耐药菌的实例包括耐甲氧西林和耐甲氧西林-万古霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；耐万古霉素的肠球菌，例如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)；耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，以及耐头孢菌素类和喹诺酮类的革兰氏阴性杆菌(大肠杆菌类)，例如大肠杆菌(E.coli)、沙门菌(Salmonella)属、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、假单胞杆菌(Pseudomonas)属和肠杆菌(Enterobacter)属。近来，已经出现了耐所有抗生素的革兰氏阴性和革兰氏阳性杆菌。
这些多重抗生素耐药性出现的迅速性并不被新抗生素发展的同一速度所反映，因此，可以想象，用目前可用的抗感染剂将很快不能再治疗患有严重感染的患者。数份国际报告已经强调了在医学的许多领域中存在的与抗微生物剂耐药性的出现有关的潜在问题，并且还概述了在治疗患有由这些微生物所导致的感染的患者中存在的困难。
尽管大部分更耐药的微生物存在于医院中，但是多重耐药的菌株如肺炎链球菌和结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)也已经导致了严重的社区获得性感染。自1980年以来，耐药肺炎链球菌的发生率已经增加了60倍，51％和8％的分离菌分别显示出对青霉素或第三代头孢菌素类的中度或高度耐药性。因此，用一线抗感染剂治疗肺炎球菌性肺炎正变得更加困难。来自医院的耐药菌可以通过出院在家中继续治疗的携带它们的患者而被传入到社区中，例如多重耐药的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌。
已经证明吩噻嗪类是已知在某些细菌中可改变对一种或多种抗细菌剂的耐药性的药物。吩噻嗪类和噻吨类在临床上用作精神安定剂和止吐剂。吩噻嗪和结构上相关的抗精神病药抑制数种细胞酶并阻断关键的细胞受体的功能。与抗精神病治疗有关的锥体束外副作用是由多巴胺受体结合而引起的。通常，在非精神病领域如抗癌治疗中使用吩噻嗪类和噻吨类的临床试验中，这些锥体束外副作用已经证明是限制剂量的。
尽管吩噻嗪类和其它药物调节MDR的机制还不清楚，但是已经表明它们的药理性质可以至少部分通过抑制外流泵而被介导。此外，在含有细菌种属如大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、金黄色葡萄球菌和根瘤土壤杆菌(Agrobacterium tumefaciens)的培养物中，异丙嗪已经被公认是有效的抗质粒剂。但是，所用的浓度通常高于临床有关浓度。
近来已经表明，用作抗感染化合物的某些吩噻嗪和噻吨衍生物当与抗感染剂组合使用时出人意料地可有效地帮助杀死感染物如多重耐药的感染物，甚至在临床有关浓度时也是如此。因此，WO05105145公开了作为抗感染化合物的某些噻吨衍生物和吩噻嗪衍生物在与抗感染剂组合治疗感染性疾病中的用途。
US 6,569,853公开了数种吩噻嗪和噻吨衍生物。
英国专利925,538公开了具有作为镇定剂、安定药、止吐药、抗组胺药、解痉药和一般的中枢神经系统抑制剂的功效的氟哌噻吨。但是没有提到任何抗感染或抗耐药性活性。
英国专利863,699公开了作为镇定剂的数种噻吨衍生物。但是没有提到任何抗感染或抗耐药性活性。
WO2005/105145A公开了某些吩噻嗪和噻吨如氟哌噻吨和氯哌噻吨作为抗细菌剂的用途。所解决的问题涉及感染性疾病的组合治疗，涉及本公开内容的教导是所公开的化合物不适于作为单独抗细菌剂施用，而是所公开的化合物适于其中其它抗生素与所公开化合物同时组合使用的组合治疗。本发明通过提供新的化合物(在WO2005/105145中所概括公开的化合物中的化合物)解决了另一问题而与此方面不同，其中所述新的化合物已经被发现适于作为单独的抗感染剂施用。
EP-A-0338532公开了其它化合物中氯哌噻吨作为抗原虫剂的用途。
“Kolaczkowski M等人，International Journal of Antimicrobial Agents(2003)第2卷，第3期”公开了作为酵母多重耐药性调节剂的一系列化合物之一的反式-氟哌噻吨。
“Kristensen等人，International Journal of Antimicrobial Agents(2000)第14卷，第3期”公开了作为HIV抑制剂的顺式-和反式-氟哌噻吨。
吩噻嗪类和噻吨类本身已经显示出具有中度的、但是广泛的抗微生物活性。MIC(抑制感染物的最低化合物浓度)通常高于临床有关浓度，因为所公开的体外最低有效浓度大约为约20mg/l至数百mg/l的级别。吩噻嗪类和噻吨类的有关血清水平通常在约0.3μg/l至0.5mg/l(0.3ng/ml至0.5μg/ml)的范围内，以避免可能的副作用。
噻吨类显示出有几何立体异构。以前已经证明顺式和反式形式具有大致相同的中度抗菌效力。MIC通常远高于临床有关浓度。
Mortensen&Kristiansen(Acta Pathologica MicrobiologicaScandinavia，B部分，95B，第6期(1987))表明了N-脱烷基-氯哌噻吨的顺式/反式混合物对不同的实验室菌株具有中度的抑制作用。这些菌株对抗感染剂不耐药(即它们不具有任何获得性耐药性并被描述为“敏感的”)。以IC50值测定了抑制作用，这些IC50值给出了单一菌株群体的50％被抑制的浓度。其作者指出，N-脱烷基-氯哌噻吨的顺式/反式混合物不能够抑制50％的受试革兰氏阴性菌株，甚至在100μM(59.7μg/ml)的浓度时也是如此。其作者还指出，对于抑制所有受试革兰氏阳性菌株均需要12.5μg/ml浓度的N-脱烷基-氯哌噻吨的顺式/反式混合物，通过IC50测定。IC50的计算基于通过裸眼对板上生长的菌落大小进行半定量。该方法未被NCCLS或欧洲指南批准。Mortensen&Kristiansen没有描述化合物的最小抑制浓度(MIC)。最小抑制浓度(MIC)是化合物抗感染的国际认可的量度。根据NCCLS指南，MIC定义为未显示出可见生长的最低抑制浓度。IC50浓度在大多数情况下(如果不是所有的话)比相应的MIC值低数倍。按照Kristensen在DanishMedical Bulletin，第37卷，第2期(1990年4月)中的出版物，根据例如Mortensen&Kristiansen进行的上述研究的结果，用作抗生素所需的浓度是所测得的在人中被耐受且没有副作用的浓度的100-1000倍。如第170页所示，该作者指出，“在体外实验(I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII)中所用的精神病治疗药物的浓度比在处于治疗下的精神病患者中可测得的游离药物的血浆浓度高至少100-1000倍”。这使得作者在第176页作出如下结论：“...用反式-氯哌噻吨治疗肺炎球菌(pneumococci)感染的小鼠的体外实验的评价表明难于想象单独的已知精神病治疗药物及其类似物的治疗剂量如何可以用作抗生药物”。
Kristiansen等人的这些报道，即为了抑制细菌生长显然需要很高水平的化合物、甚至通过IC50测定也如此，已经能够使得人们对该类吩噻嗪和噻吨衍生物在治疗感染性疾病中的用途失去兴趣并不做研究。
显然，对抗感染剂如抗生素的耐药性的增加是治疗感染的一个重要障碍。因此，迫切需要新的抗感染剂。
本发明的目标是提供能够通过给需要其的受治疗者施用临床有关量的该抗感染剂来杀死或抑制临床有关的微生物、尤其是耐药的、包括多重耐药的细胞或微生物的抗感染剂。
发明公开内容
由以上讨论应当理解，迄今现有技术已经认为噻吨类和吩噻嗪类作为单独的抗感染剂不适用于治疗感染，因为必需治疗量的这类抗感染剂将导致严重的副作用。
因此，尽管本领域有如下偏见：“为了对抗微生物、特别是耐药或多重耐药的微生物，噻吨和吩噻嗪作为单独的抗感染剂其浓度远高于临床有关水平将是必需的”，但是本发明人决定通过使用临床有关量的本文所述的抗感染剂来研究这类抗感染剂对临床有关分离物、包括耐药和多重耐药的菌株的作用，从而更为详细地研究这个问题。此外，本发明人还研究了立体异构对活性的影响。
出人意料的是，发现通过应用临床有关量的本文所述的抗感染剂，可有效杀死微生物、包括耐药或多重耐药的临床有关分离物。与以前所认为的相反，这个出人意料的发现打开了通过使用本文所述的抗感染剂作为单独的抗感染剂来有效地对抗微生物的可能性。
因此，在第一方面，本发明涉及用于治疗或预防感染性疾病的通式(I)的抗感染剂或其代谢物或盐，
Figure G2008800017965D00051
其中
V选自S、SO2、SO、O和NH；
W为N或C＝CH；
n为1至6的整数；
X各自单独地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、任选被取代的C1-6烷基和任选被取代的C1-6烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自单独地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6链烯基、任选被取代的C2-6炔基和任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C2-6链烯基氧基、羧基、任选被取代的C1-6烷氧基羰基、任选被取代的C1-6烷基羰基、甲酰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基氧基羰基、任选被取代的芳基氧基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的芳基氨基、芳基磺酰基氨基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基氧基羰基、任选被取代的杂芳基氧基、任选被取代的杂芳基羰基、任选被取代的杂芳基氨基、杂芳基磺酰基氨基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基氧基羰基、任选被取代的杂环基氧基、任选被取代的杂环基羰基、任选被取代的杂环基氨基、杂环基磺酰基氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基羰基、氨基-C1-6烷基-氨基羰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基-C1-6烷基-羰基氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-羰基氨基、氨基-C1-6烷基-氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基氧基、氨基磺酰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基和任选被取代的C1-6烷硫基；且
R12为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、任选被取代的C1-6-烷基或任选被取代的C1-6-烷氧基。
本发明还涉及本发明的物质在制备用于治疗或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明还涉及本发明的物质在治疗或预防感染性疾病中的用途。
在优选的方面，W为C＝CH和R12为氢、羟基、氨基、硝基、卤素、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y为卤素原子。
本发明的其它方面由以下描述和所附的权利要求将是显而易见的。
发明详述
定义
在本文中，术语“C1-6烷基”意欲表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
在本文中，术语“C3-6-环烷基”意欲包括仅包含碳原子的3、4、5和6元环，而术语“杂环基”意欲表示其中碳原子与1至3个杂原子一起组成所述环的3、4、5和6元环。杂原子独立地选自氧、硫和氮。C3-6-环烷基和杂环基环可以任选含有一条或多条不饱和键，这些键以不会出现芳香π-电子系统的方式排列。
“C3-6-环烷基”的说明性实例有碳环环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯和1，4-环己二烯。
“杂环基”的说明性实例有含氮杂环2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。与杂环的结合可以在杂原子的位置上或通过杂环的碳原子结合。
在本文中，术语“C2-6链烯基”意欲表示具有2至6个碳原子并且含有一条或多条双键的直链或支链烃基。C2-6链烯基的说明性实例包括烯丙基、同型-烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基。具有多条双键的C2-6链烯基的说明性实例包括丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。双键的位置可以在沿碳链的任意位置。
在本文中，术语“C2-6炔基”意欲表示含有2至6个碳原子并且含有一条或多条三键的直链或支链烃基。C2-6炔基的说明性实例包括乙炔、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。三键的位置可以在沿碳链的任意位置。可以有一条以上的键是不饱和的，以使“C2-6炔基”为二-炔或烯二-炔，这是本领域技术人员已知的。
当在本文中使用时，术语“C1-6烷氧基”意欲表示C1-6烷基-氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和正己氧基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
在本文中，术语“芳基”意欲表示碳环芳香环或环系统。此外，术语“芳基”包括其中至少两个芳环或者至少一个芳基和至少一个C3-6-环烷基或者至少一个芳基和至少一个杂环基共享至少一条化学键的稠环系统。“芳基”环的说明性实例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、苊基、四氢化萘基、芴基、茚基、吲哚基、香豆冉基、香豆素基、色满基、异色满基和薁基。
在本文中，术语“杂芳基”意欲表示其中芳香环中的一个或多个碳原子已经被选自氮、硫、磷和氧的一个或多个杂原子替换的芳基。此外，在本文中，术语“杂芳基”包括其中至少一个芳环和至少一个杂芳环、至少两个杂芳基、至少一个杂芳基和至少一个杂环基或者至少一个杂芳基和至少一个C3-6-环烷基共享至少一条化学键的稠环系统。
杂芳基的说明性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吩噁嗪酮基(phenoxazonyl)、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基和三嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基噻吩并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和噻蒽基。
在本文中，术语“任选被取代”意欲表示所述基团可以被选自如下的一个或多个基团取代一次或数次如1至5次、优选1至3次、最优选1至2次：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代(其可以以互变异构的烯醇形式来表示)、羧基、氨基、羟基(当其以烯醇系统存在时，可以以互变异构的酮形式来表示)、硝基、sulphono、硫烷基、C1-6羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、芳基、芳基氧基、芳基氧基羰基、芳基羰基、杂芳基、氨基，单-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基羰基、氨基-C1-6烷基-氨基羰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、二卤素-C1-6烷基、三卤素-C1-6烷基和卤素，其中芳基和杂芳基取代基本身可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基或卤素取代1-3次。通常，以上取代基可以允许进行进一步的任选取代。
术语“感染物”意欲表示致病微生物，例如细菌、病毒、真菌和细胞内或细胞外的寄生虫。在本发明的优选的方面，术语“感染物”意欲表示致病微生物，例如细菌、真菌和病毒。在本发明的更优选的方面，术语“感染物”意欲仅表示致病的细菌、真菌和病毒。在本发明的甚至更优选的方面，术语“感染物”意欲仅表示致病的细菌、真菌和病毒。在本发明的一方面，术语“感染物”意欲仅表示致病的细菌。在本发明的一方面，术语“感染物”意欲仅表示致病的真菌。在本发明的一方面，术语“感染物”意欲仅表示致病的病毒。
类似地，术语“感染性疾病”用于表示由感染物引起的疾病。
在本文中，术语“抗感染剂”包括能够杀死、抑制感染物或在其它方面延缓感染物生长的物质。在本发明的优选的方面，术语“抗感染剂”包括当以不超过20mg/l的量施用于受治疗者时能够杀死、抑制感染物或在其它方面延缓感染物生长的物质。因此，术语“抗感染剂”包括当按照本文实施例中描述的方法测定时显示出MIC值等于或小于20μg/ml的物质。术语“抗感染剂”可以与术语“抗生素”或“抗病毒剂”或“抗真菌剂”互用，这取决于感染物的性质。常用于治疗细菌和真菌感染的抗生素的具体实例包括但不限于氨基糖苷类，例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素和妥布霉素；cabecephems(碳头孢烯类)，例如氯碳头孢；碳青霉烯类，例如厄他培喃(ertapenem)、亚胺培喃/西司他丁和倍能；头孢菌素类，例如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松和头孢吡肟；大环内酯类，例如阿奇毒素、克拉霉素、地红霉素、红霉素和醋竹桃霉素；单菌胺环；青霉素类，例如阿莫西林、氨苄西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林和替卡西林；多肽类，例如杆菌肽、多粘菌素E和多粘菌素B；喹诺酮类，例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星；磺胺类，例如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑；四环素类，例如地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素和四环素。
常用于治疗病毒感染的抗病毒剂的具体实例包括但不限于阿昔洛韦、金刚烷胺、西多福韦、泛昔洛韦、福米韦生、膦甲酸、更昔洛韦、干扰素α、奥塞米韦、喷昔洛韦、利巴韦林、金刚乙胺、曲氟尿苷、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、阿糖腺苷和扎那米韦。
常用于治疗严重真菌感染的抗真菌剂的具体实例包括但不限于两性霉素B、卡泊芬净、氟康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑和伏立康唑。
在本文中，如果感染物已经经历了减小或消除通常用于治疗由感染物引起的感染的抗感染剂效能的变化，则感染物被称为“耐药的”。类似地，术语“耐药性”表示疾病如感染性疾病对治疗剂如抗感染剂没有响应时的情况。耐药性可以是固有的，这表示疾病对治疗剂从来没有响应过，或者耐药性是获得性的，这表示疾病对疾病以前对其响应的治疗剂停止响应。
在本文中，如果感染物已经经历了减小或消除通常用于治疗由感染物引起的感染的两种或更多种抗感染剂效能的变化，则感染物被称为“多重耐药的”。类似地，“多重耐药性”是其中疾病如感染性疾病对多种药物如多种抗感染剂耐药的一类耐药性。
术语“临床有关量”意欲表示以一方面能够减小感染性疾病的症状或治愈患者被治疗的感染性疾病而另一方面对患者无毒并且不会导致不可接受的副作用的量来给患者施用抗感染剂。如以上所表明的，当以太高的浓度、即以不是“临床有关”的量施用时，已知本文所述的抗感染剂中有许多种(如果不是全部的话)在患者中可导致严重的副作用。
在本文中，当术语“天然存在的”与术语“感染物”、即与致病微生物一起使用时，表示产生感染性疾病的感染物是可以在自然界中、包括在人中发现的微生物。应当理解，感染物如经过基因操作的实验室株或者通过其它方法已经被改变的和/或由人介入所操作的感染物不认为被术语“天然存在的”所涵盖。
术语“血清”以其正常含义、即不含纤维蛋白原和其它凝固因子的血浆来使用。
在本文中，术语(抗感染剂的)“稳态血清浓度”定义为使用各剂量而重复出现的并且表示在给定的时间间隔内所施用的抗感染剂的量与正被消除的量之间的平衡状态的游离非结合药物的那些值。
在本文中，术语“治疗”指给受治疗者施用药物并且包括i)预防感染性疾病(即：使感染性疾病的临床症状不出现)、ii)抑制感染性疾病(即：阻止感染性疾病的临床症状的发展)和iii)减轻疾病(即：使感染性疾病的临床症状回退)及其组合。
术语“预防”或“预防性治疗”指治疗还未感染、但是可以是易感染的或处于受感染危险的受治疗者。
如本文所用的术语“受治疗者”表示活的脊椎动物，例如哺乳动物如人。
“可药用”表示适用于哺乳动物、特别适用于人。
抗感染剂
关于以上的通式(I)，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自单独地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6链烯基、任选被取代的C2-6炔基和任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C2-6链烯基氧基、羧基、任选被取代的C1-6烷氧基羰基、任选被取代的C1-6烷基羰基、甲酰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基氧基羰基、任选被取代的芳基氧基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的芳基氨基、芳基磺酰基氨基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基氧基羰基、任选被取代的杂芳基氧基、任选被取代的杂芳基羰基、任选被取代的杂芳基氨基、杂芳基磺酰基氨基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基氧基羰基、任选被取代的杂环基氧基、任选被取代的杂环基羰基、任选被取代的杂环基氨基、杂环基磺酰基氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基羰基、氨基-C1-6烷基-氨基羰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基-C1-6烷基-羰基氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-羰基氨基、氨基-C1-6烷基-氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基氧基、氨基磺酰基、单-和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基和任选被取代的C1-6烷硫基。
R12为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、任选被取代的C1-6-烷基或任选被取代的C1-6-烷氧基。
优选R12选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基和任选被取代的C1-6-烷基。更优选R12为氢、羟基、氨基、硝基、卤素、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y各自单独地选自氢、羟基、氨基、硝基或卤素。
在本发明的优选的实施方案中，R12选自氢、CH3和CH2OH。
在本发明的更优选的实施方案中，R12选自氢和CH3。
在最优选的实施方案中，R12为氢。
在本发明的优选的实施方案中，R2取代基为吸电子基团，例如卤素、硝基或卤素取代的C1-6烷基。更优选地，R2选自F、Cl、Br、I、CH2Y、CHY2和CY3(其中Y表示卤素原子)，例如CH2Cl、CH2F、CHCl2、CHF2、CCl3或CF3，特别是CCl3或CF3。最优选地，R2为Cl或CF3。
取代基R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14优选各自单独地选自氢、任选被取代的C1-6-烷基和任选被取代的C1-6-烷氧基。更优选R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14全部均为氢。
因此，在本发明的高度优选的实施方案中，R2为Cl或CF3且R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自为氢。
如以上所提到的，V选自S、SO2、SO、O和NH，例如S或SO。在本发明的高度优选的实施方案中，V为S。
应当理解，如果W为N且V为S，则通式(I)的抗感染剂变为通式(II)的吩噻嗪：
Figure G2008800017965D00121
其中n为2至6的整数，例如2、3、4、5或6，且X各自单独地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、任选被取代的C1-6-烷基和任选被取代的C1-6-烷氧基。
在本发明的优选的实施方案中，n为2或3，X为氢或CH3且R12为氢或CH3。特别是已经显示，当n为2且X各自为氢且R12为氢或CH3时，通式(II)的物质显示出有效的抗感染活性。因此，在本发明的优选的实施方案中，W与所连接的官能团一起形成具有任选被取代的哌嗪基的烷基链(N-(CHX)n-)。哌嗪基优选为未取代的或在对位被取代(R12)。因此，在优选的实施方案中，W与所连接的官能团一起为N-(CH2)3-4-甲基-哌嗪基、N-CH2-CH(CH3)-4-甲基-哌嗪基、N-(CH2)3-哌嗪基或N-CH2-CH(CH3)-4-甲基-哌嗪基。特别优选其中W与所连接的官能团一起为N-(CH2)3-哌嗪基的结构。
以上提到的吩噻嗪的具体实例包括奋乃静和丙氯拉嗪。
还应当理解，如果W为C＝CH且n为1至5的整数且V为S，则通式(I)的抗感染剂变为通式(III)的噻吨：
Figure G2008800017965D00131
通式(III)的噻吨可产生顺式和反式异构。在本文中，通式(IIIa)的物质称为顺式构型(其中哌嗪基可以被解释为位于双键的与含有R2基团的分子部分相同的一侧)，而通式(IIIb)的物质称为反式构型(其中哌嗪基可以被解释为位于双键的与含有R2基团的分子部分相对的一侧)：
Figure G2008800017965D00141
其中n为1至5的整数，例如1、2、3、4或5，且X各自单独地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、任选被取代的C1-6-烷基和任选被取代的C1-6-烷氧基。
在本发明的优选的实施方案中，n为2或3，X为氢或CH3且R12为氢或CH3。特别是已经显示，当n为2且X各自为氢且R12为氢或CH3时，通式(IIIa)和(IIIb)的物质在临床有关浓度显示出有效的抗感染活性。因此，在本发明的优选的实施方案中，W与所连接的官能团一起形成具有任选被取代的哌嗪基的链烯基链(C＝C-(CHX)n-)。哌嗪基优选为未取代的或在对位被取代(R12)。因此，在优选的实施方案中，W与所连接的官能团一起为CCH-(CH2)2-4-甲基-哌嗪基、CCH-CH2-CH(CH3)-4-甲基-哌嗪基、CCH-(CH2)2-哌嗪基或CCH-CH2-CH(CH3)-哌嗪基。特别优选其中W与所连接的官能团一起为CCH-(CH2)2-4-甲基-哌嗪基的结构。
本发明的噻吨类的具体实例包括N-脱烷基-氟哌噻吨(4-[3-(2-(三氟甲基)噻吨-9-亚基)丙基]1-哌嗪)、N-脱烷基-氯哌噻吨(4-[3-(2-氯噻吨-9-亚基)丙基]1-哌嗪)、N-脱甲基-氟哌噻吨(4-[3-(2-(三氟甲基)噻吨-9-亚基)丙基]1-甲基哌嗪)、N-脱甲基-氯哌噻吨(4-[3-(2-氯噻吨-9-亚基)丙基]1-甲基哌嗪)。特别优选用于本发明的抗感染剂为N-脱烷基-氟哌噻吨和N-脱烷基-氯哌噻吨。最优选N-脱烷基-氯哌噻吨。
出人意料的是，已经显示：本发明的噻吨抗感染剂作为抗感染剂的效力随着异构纯度程度的增加而增强。换言之，已经出人意料地显示：虽然通式（IIIa)的物质(顺式异构体)和通式(IIIb)的物质(反式异构体)二者均显示出有效的抗感染性质，但是通式(IIIa)和(IIIb)的物质的异构混合物显示出降低的抗感染活性。该出人意料的作用可以例如在实施例6、7和8中看出。
特别是在产生本发明的实验过程中已经出人意料地显示：反式异构体的存在抑制了顺式异构体的抗感染性质，而顺式异构体的存在抑制了反式异构体的抗感染性质。甚至一种异构体的少量异构杂质就可以抑制其它有关抗感染异构体的抗感染性质。
因此，通常优选通式(III)的化合物作为纯的或基本上纯的异构体来使用。因此，该实施方案的化合物优选以至少60％、例如至少70％、例如至少80％、例如至少90％或甚至至少95％或甚至至少98％的异构纯度来使用。
以上提到的噻吨类的具体实例包括N-脱烷基-反式-氟哌噻吨(或反式-1-(3-(2-氟-噻吨-9-亚基)丙基)哌嗪)、N-脱烷基-顺式-氟哌噻吨(或顺式-1-(3-(2-氟-噻吨-9-亚基)丙基)哌嗪)、N-脱烷基-反式-氯哌噻吨(或反式-1-(3-(2-氯-噻吨-9-亚基)丙基)哌嗪)、N-脱烷基-顺式-氯哌噻吨(或顺式-1-(3-(2-氯-噻吨-9-亚基)丙基)哌嗪)、N-脱甲基-反式-氟哌噻吨、N-脱甲基-顺式-氟哌噻吨、N-脱甲基-反式-氯哌噻吨和N-脱甲基-顺式-氯哌噻吨。
在产生本发明的实验过程中已经显示：本发明的化合物的反式形式是最有效的抗感染剂。此外，反式形式明显没有抗精神病活性或锥体束外副作用，这使得将它们用作抗感染剂是特别有吸引力的。因此，通常优选通式(III)的化合物具有反式构型，即通式(IIIb)所示的结构。
因此，在本发明的特别优选的实施方案中，n为2且X各自为氢且R12为氢或CH3，通式(IIIb)的物质在临床有关浓度显示出有效的抗感染活性。因此，在本发明的优选的实施方案中，W与所连接的官能团一起形成反式构型的具有任选被取代的哌嗪基的链烯基链(C＝C-(CHX)n-)。哌嗪基优选为未取代的或在对位被取代(R12)。因此，在优选的实施方案中，W与所连接的官能团一起为CCH-反式-(CH2)2-4-甲基-哌嗪基、CCH-反式-CH2-CH(CH3)-4-甲基-哌嗪基、CCH-反式-(CH2)2-哌嗪基或CCH-反式-CH2-CH(CH3)-哌嗪基。特别优选其中W与所连接的官能团一起为CCH-反式-(CH2)2-4-哌嗪基的结构。
特别优选用于本发明的抗感染剂为N-脱烷基-反式-氟哌噻吨和N-脱烷基-反式-氯哌噻吨。最优选N-脱烷基-反式-氯哌噻吨(或反式-1-(3-(2-氯-噻吨-9-亚基)丙基)哌嗪)。
从本文所示的结构式和与其有关的定义中容易看出，本文描述的某些抗感染剂是手性的。而且，某些不饱和或环状片段或者多个产生立体结构的原子的存在使得一些抗感染剂存在非对映异构形式。本发明意欲包括所有立体异构体、包括旋光异构体及其混合物以及纯的、部分富集的或者当有关时外消旋的形式。特别是本文所述的抗感染剂中有多种可以是E-或Z-立体异构体或者这类异构体的混合物。
此外，还应当理解，本文所述的抗感染剂包括其可能的盐，其中可药用盐当然尤其与治疗应用有关。盐包括酸加成盐和碱盐。酸加成盐的实例有盐酸盐、富马酸盐、草酸盐等。碱盐的实例有其中(剩余的)抗衡离子选自碱金属如钠和钾、碱土金属如钙盐、钾盐和铵离子(+N(R′)4的盐，其中R′独立地指任选被取代的C1-6-烷基、任选被取代的C2-6-链烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。可药用盐有例如在下述文献中描述的那些：《雷氏药物科学与实践》(Remington′s-The Science and Practice ofPharmacy，第20版，Alfonso R.Gennaro编辑，Lippincott，Williams&Wilkins；ISBN：0683306472，2000)和《制药工艺大全》(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology)。
抗感染剂的作用可以如本文所述来测定，抗感染剂对抗所选微生物的效率可以以MIC值表示。
最小抑制浓度(MIC)定义为根据NCCLS指南没有显示出可见的生长的最低抑制浓度。
本文所述的抗感染剂的抗感染性可以通过本领域技术人员可得到的任何方法、包括本文实施例中描述的体外测定法来进行评价。在本发明的优选的实施方案中，当如本文实施例中所述进行测定时，抗感染剂和感染物(以及由此待治疗的感染性疾病)显示出等于或小于20μg/ml的MIC值。更优选的，当如本文实施例中所述进行测定时，抗感染剂和感染物显示出等于或小于16μg/ml的MIC值。甚至更优选MIC值等于或小于8μg/ml，例如等于或小于4μg/ml，例如最大为4.0。甚至更优选MIC值等于或小于2μg/ml，例如最大为2.0、最大为1.0或甚至最大为0.5。
治疗、药物组合物和剂量
如上所解释的，本文所述的抗感染剂可用于治疗感染性疾病。因此，本文所述的抗感染剂可以用于制备用于治疗感染性疾病的药物，其中所述的抗感染剂是唯一的抗感染剂。
因此，在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗感染性疾病的本文所述的抗感染剂，其中所述的抗感染剂是唯一的抗感染剂。
此外，本文所述的抗感染剂还可用于预防性治疗感染性疾病。在人具有受感染高风险的情况、例如免疫抑制患者或经过手术的患者中，这可以是特别相关的。因此，本文所述的抗感染剂还可以用于制备用于预防性治疗感染性疾病的药物，其中所述的抗感染剂是唯一的抗感染剂。
因此，在另一项实施方案中，本发明涉及用于预防性治疗感染性疾病的本文所述的抗感染剂，其中所述的抗感染剂是唯一的抗感染剂。
在另外的方面，本发明涉及用作用于治疗感染性疾病的药物的本文所述的抗感染剂。
在另外的方面，本发明涉及用作用于治疗多重耐药感染的药物的本文所述的抗感染剂。
本发明的另外的方面涉及治疗或预防受治疗者的感染性疾病的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用如本文所述的抗感染剂。
治疗
由本文的公开内容应当理解，待治疗的感染性疾病通常是由感染物如细菌、病毒、真菌或者细胞内或细胞外寄生虫、特别是细菌所引起的。感染物通常是天然存在的，即是天然存在的细菌、天然存在的病毒、天然存在的真菌或者天然存在的细胞内或细胞外寄生虫、特别是天然存在的细菌。
更具体地，感染物可以是革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌。
革兰氏阴性细菌的具体实例包括选自埃希氏杆菌属(Escherichia)、变形菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、克雷伯杆菌属(Klebsiella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、肠杆菌属(Enterobacter)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、气单胞菌属(Aeromonas)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、欧文氏菌属(Erwinia)、红假单胞菌属(Rhodopseudomonas)和伯克霍尔德菌属(Burkholderia)的细菌。
革兰氏阳性细菌的具体实例包括选自乳杆菌属(Lactobacillus)、固氮根瘤菌属(Azorhizobium)、链球菌属(Streptococcus)、片球菌属(Pediococcus)、发光杆菌属(Photobacterium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、肠球菌属(Enterococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、梭菌属(Clostridium)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、红球菌属(Rhodococcus)和链霉菌属(Streptomyces)的细菌。
在其它实施方案中，感染物例如为选自甲烷杆菌属(Methanobacierium)、硫化叶菌属(Sulfolobus)、古丸菌属(Archaeoglobu)、红细菌属(Rhodobacter)和中华根瘤菌属(Sinorhizobium)的菌属。
在其它实施方案中，感染物例如为来自毛霉属(Mucor)或念珠菌属(Candida)如总状毛霉(Mucor racemosus)或白色念珠菌(Candidaalbicans)、来自隐球菌属(Crytococcus)如新型隐球菌(Cr.Neoformans)或来自曲霉属(Aspergillus)如烟曲霉(A.fumingatus)的真菌。
在其它实施方案中，感染物为原生动物，例如疟疾或隐孢子虫属寄生虫。
本文所述的抗感染剂的毒性和治疗效果可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学方法、例如通过测定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)来测定。毒性和治疗效果间的剂量比为治疗指数，它可以以LD50和ED50之间的比值(LD50/ED50)来表示。优选显示出大的治疗指数的抗感染剂。从这些细胞培养试验或动物研究中得到的数据可用于制定用于人受治疗者的剂量范围。这类抗感染剂的剂量优选处于包括ED50且毒性很小或没有毒性的循环浓度的范围之内。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所用的施用途径。
药物组合物
本文所述的抗感染剂在用作药物之前一般被配制成药物组合物。
因此，在另一方面，本发明涉及包含如本文所述的抗感染剂和至少一种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本文所述的抗感染剂的施用途径可以是使血中或组织中的浓度与临床有关浓度相对应的任何适宜途径。因此，例如以下施用途径是可应用的，虽然本发明不限于此：口服途径、胃肠道外途径、皮肤途径、经鼻途径、直肠途径、阴道途径和眼部途径。本领域技术人员应当清楚，施用途径取决于所述的具体抗感染剂，具体而言，施用途径的选择取决于抗感染剂的理化性质以及患者的年龄与重量和具体的疾病或病症及其严重性。但是，通常优选口服和胃肠道外途径。
药物组合物中可含有任何适宜量的本文所述的抗感染剂，通常含有的量为组合物总重量的约0.1-95％重量。组合物可以以适用于口服、胃肠道外、直肠、皮肤、经鼻、阴道和/或眼部施用途径的剂型、例如单位剂型而呈现。因此，组合物可以是例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、包括水凝胶在内的凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、灌药剂、传递装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入剂、喷雾剂、气溶胶剂的形式以及其它适宜的形式。
药物组合物可以按照常规的药物实践来配制，例如参见由Swarbrick，J.&J.C.Boylan编写的《雷氏药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)和《制药工艺大全》(Marcel Dekker公司，纽约，1988)。通常，本文所述的抗感染剂与(至少)可药用载体或赋形剂一起配制。可药用载体或赋形剂是本领域技术人员已知的那些。
口服使用的药物组合物包括含有如本文所述的抗感染剂以及无毒的可药用赋形剂的片剂，任选组合有至少一种另外的抗感染剂。这些赋形剂例如可以是：惰性稀释剂或填充剂，例如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如包括微晶纤维素在内的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸；粘合剂，例如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；以及润滑剂，包括助流剂和抗粘剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐、氢化植物油或滑石粉。
其它可药用赋形剂可以是着色剂、矫味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术进行包衣任选以延缓在胃肠道内的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如为了获得控释制剂，可以调节包衣以便以预定模式释放抗感染剂(见下)，或者可以调节包衣以便直到通过胃后才释放活性药物(肠溶包衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物(Eudragit
Figure G2008800017965D00201
)、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠溶包衣(例如基于甲基丙烯酸共聚物(
Figure G2008800017965D00202
L和S)、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素)。
此外，还可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
此外，如上提到的固体片剂组合物还可以提供有适应于在释放抗感染剂之前保护组合物免受不希望的化学变化如化学降解的包衣。
包衣可以以与James A.Seitz在《制药工艺大全》(第1卷，第337-349页，Swarbrick，J.&J.C.Boylan编写，Marcel Dekker公司，纽约，1988)中的“水性薄膜包衣”所述相类似的方法应用于固体剂型。
口服使用的制剂还可以作为咀嚼片剂或硬明胶胶囊剂(其中活性成分与惰性固体稀释剂如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)或软明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油基质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)而存在。
粉末和颗粒剂可使用以上在片剂和胶囊剂中所提到的成分以常规方法使用例如混合机、流化床设备或喷雾干燥设备来制备。
口服使用的控释组合物例如可以被制成通过控制活性药物的溶出和/或扩散来释放活性药物。
溶出或扩散控释可以通过对抗感染剂的片剂、胶囊剂、小丸剂或颗粒剂进行适当包衣或者通过将所述抗感染剂加入到例如适宜基质中而获得。
控释包衣可以包含上文提到的一种或多种包衣物质和/或例如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、外消旋聚乳酸、醋酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3-亚丁基二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯和/或聚乙二醇。
在抗感染剂的控释基质制剂中，基质材料可以包含例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波普934、聚硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代碳氟化合物。
本文所述的抗感染剂的控释组合物还可以是漂浮片剂或胶囊剂的形式，即经口服施用后可在胃内容物的上部漂浮一段时间的片剂或胶囊剂。所述抗感染剂的漂浮片剂可以通过将抗感染剂、赋形剂和20-75％w/w的亲水胶体如羟乙基纤维素、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物制粒来制备。然后，所得颗粒可被压制成片剂。与胃液接触后，片剂可在其表面周围形成基本上不透水的凝胶屏障。此凝胶屏障参与维持密度小于1，由此使片剂在胃液中保持漂浮。
适用于通过加入水来制备水混悬剂的粉末、可分散的粉末或颗粒剂也是方便的剂型。作为混悬剂的制剂可提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的抗感染剂。
适宜的分散剂或润湿剂例如有天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者环氧乙烷与例如脂肪酸、长链脂肪醇或由脂肪酸与己糖醇或己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯等。
适宜的助悬剂例如有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等。
药物组合物还可以以含有常规、无毒的可药用载体和佐剂的剂型、制剂或者例如适宜的传递装置或植入物通过注射、输注或植入(静脉内、肌内、关节内、皮下等)经胃肠道外施用。
这些组合物的配制和制备是药物制剂领域技术人员众所周知的。具体制剂可以在名为《雷氏药物科学》的教科书中找到。
胃肠道外使用的组合物可以以单位剂型、例如以安瓿剂或含有数个剂量且其中可加入适宜防腐剂的小瓶剂而存在(见下)。组合物可以是溶液剂、混悬剂、乳剂、输注装置或植入传递装置的形式，或者其可以作为在临用前用水或其它适宜溶媒重新进行配制的干粉而呈现。除本文所述的抗感染剂外，组合物还可包含适宜的胃肠道外可接受的载体和/或赋形剂，或者活性药物可以被加入到微球、微囊、纳米粒、脂质体等中以控制释放。此外，组合物还可方便地包含助悬剂、增溶剂、稳定剂、pH-调节剂和/或分散剂。
在本发明的另一个目标实施方案中，药物组合物为由在WO 03/004001和WO 2004/062643中所述的颗粒材料制备的固体剂型如片剂。
如上文所表明的，药物组合物可含有无菌注射形式的抗感染剂。为了制备这类组合物，将抗感染剂溶解或混悬于胃肠道外可接受的液体溶媒中。可采用的可接受的溶媒和溶剂包括水、通过加入适宜量的盐酸、氢氧化钠或适宜的缓冲剂而被调整到适宜pH的水、1，3-丁二醇、Ringer氏溶液和等张氯化钠溶液。水性制剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯或正丙酯。对于抗感染剂仅略溶或微溶于水的情况，可加入溶解促进剂或增溶剂，或者除水外溶剂还可包含10-60％w/w的丙二醇等。
剂量
如前文所详细讨论的，本发明的重要方面是认识到当以临床有关量、即以足够小以避免通常与本文所述的抗感染剂有关的严重副作用的量来施用时，本文所述的抗感染剂能够杀死感染物。
应当理解，待施用的剂量将取决于施用形式(见下)。不依赖于施用形式，抗感染剂应以临床有关量、即以一方面产生有关的治疗作用而另一方面不会导致严重副作用的量来施用。
优选如本文所述的抗感染剂以产生低于20mg/l的稳态血清浓度的临床有关量来施用。更优选抗感染剂以产生低于10mg/l、例如低于8.0mg/l的稳态血清浓度的有关量来施用。更优选抗感染剂以产生低于7.0mg/l、例如低于6.0mg/l、例如低于5.0mg/l的稳态血清浓度的临床有关量来施用。甚至更优选抗感染剂以产生低于4.0mg/l、例如低于3.0mg/l、例如低于2.0mg/l的稳态血清浓度的临床有关量来施用。最优选抗感染剂以产生低于1.5mg/l、例如约1.0mg/l或约0.5mg/l的稳态血清浓度的临床有关量来施用。
换言之，抗感染剂优选以产生0.01μg/l至低于20.0mg/l、例如0.01μg/l至低于10.0mg/l以及例如0.01μg/l至低于8.0mg/l、例如0.02μg/l至7.0mg/l、例如0.04μg/l至6.0mg/l的稳态血清浓度的临床有关量来施用。更优选抗感染剂的稳态血清浓度为0.06μg/l至5.0mg/l、例如为0.08μg/l至4.0mg/l、例如0.1μg/l至3.0mg/l。甚至更优选抗感染剂的稳态血清浓度为0.2μg/l至2.0mg/l、例如0.4μg/l至2.0mg/l、例如0.5μg/l至2.0mg/l。还更优选抗感染剂的稳态血清浓度为0.6μg/l至2.0mg/l、例如0.8μg/l至2.0mg/l、例如0.9μg/l至2.0mg/l。最优选抗感染剂的稳态血清浓度为1.0μg/l至2.0mg/l、例如1.5μg/l至2.0mg/l、例如1.5μg/l至1.5mg/l。
抗感染剂优选以约0.1至3000mg/日、例如约0.5至2000mg/日的量来施用。技术人员应当理解，待施用的实际量还可特别取决于施用途径，即抗感染剂是经口服、静脉内还是经肌内等施用。
对于适用于全身用途的口服施用的组合物而言，剂量通常为1mg至3g/剂量，每日施用1-4次，共计1日至12个月，这取决于待治疗的感染性疾病。
对于胃肠道外施用、特别是静脉内施用而言，约0.1至约2000mg/日的剂量是方便的。对于静脉内施用，约0.1至约2000mg/日施用1日至12个月的剂量是方便的。
上文提到的稳态血清浓度和剂量可产生预期的临床效应，并且同时可避免通常与本文所述的抗感染剂有关的严重副作用。但是，本文所述的一些抗感染剂、特别是通式IIIb的抗感染剂可以以较高量来施用，由此可产生高于上文所示水平的稳态血清浓度。这归因于以下事实：预期这些抗感染剂不显示出严重的副作用，即使其以较高量施用时亦如此。
本发明通过以下非限制性的实施例来进一步说明。
材料和方法
细菌
临床分离物获自美国、加拿大、欧洲和中东，标准对照菌株获自ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国)和CCUG(哥德堡控制培养物大学，瑞典)。收集物包括多重耐药的分离物并代表临床重要的细菌和真菌。
耐药的细胞比敏感的细胞系耐药约10至1000倍，并且当在不含药物的培养基中培养时保持稳定的耐药性表型。测定所有葡萄球菌(Staphylococci)的类型以保证分离物不代表相同的克隆/菌株。
药物
在用培养基稀释之前，将药物溶解在少量水或1％DMSO(DMSO的最终培养浓度低于0.05％DMSO)中。溶液新鲜制备用于各实验。化合物的纯度＞95％。
药物对微生物细胞生长的作用
按照NCCLS指南(NCCLS指南，需氧生长细菌的稀释抗微生物敏感性试验法；批准的标准，第六版，第23卷；第2期)，通过使用微稀释肉汤法，采用MIC敏感试验测定了细胞的生长。使用100％Mueller-Hinton肉汤和1×104个/ml的细菌浓度。
将细菌的对数期培养物用新鲜的预温热的米勒-欣顿(Mueller-Hinton)培养基稀释，于600nm处将其调整到规定的OD以产生1×104-5个细菌/ml培养基的终浓度。将细菌培养物转移到微量滴定板中，将培养物加入到各孔中。将药物以药物的2倍稀释系列加入到孔中的细菌培养物中，以产生0.03至128μg/ml的终浓度。于37℃通过在自动分析仪(PowerWavex，软件KC4’Kebo.实验室，哥本哈根)中振摇将托盘温育16小时，在温育期间于600nm测定光密度以记录生长曲线。使用含有细菌培养物而不含药物的孔作为对照以保证适当的接种量和在温育过程中细菌的生长。测试培养物以检测污染。各实验一式三份重复。MIC值表示一式三份实验中两次单独实验的平均值。测定内和测定间差异＜5％。
抗感染剂的生长抑制作用的定义
如下描述细菌在孔中的生长：停滞期，即直到生长开始(之前)的时期；对数期，即具有最大生长速率的时期；稳态期；然后是死亡期。当通过比较具有和不具有药物的生长曲线来评价药物对细菌生长的抑制作用时使用这些参数。
按照NCCLS指南，细菌生长的总抑制定义为：OD(16h)＝OD(0h)或者没有可见生长。
抑制90(IC90)定义为：响应90％生长抑制的OD。
实施例
实施例1：脱烷基化或脱甲基化吩噻嗪类和噻吨类对临床有关分离物的作用
将表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的临床有关分离物进行了培养并如上文所述分析了对表1中列出的化合物的敏感性。结果示于表1。
表1.脱烷基或脱甲基吩噻嗪类和噻吨类对表皮葡萄球菌的多重耐药临床分离物的作用
  化合物                     组别   MIC ug/ml
  N-脱甲基-氯丙嗪            (吩噻嗪)   16
  N-脱羟基-乙基-氟奋乃静     (吩噻嗪)   16
  脱甲基-奋乃静              (吩噻嗪)   16
  N-脱甲基-氯普噻吨          (吩噻嗪)   16
  N-脱烷基-反式-氯哌噻吨     (噻吨)   0.5
  化合物                         组别   MIC ug/ml
  N-脱烷基-反式-氟哌噻吨         (噻吨)   1.0
  N-脱烷基-顺式-氟哌噻吨         (噻吨)   16
  N-脱烷基-顺式-氯哌噻吨         (噻吨)   16
实施例2.脱甲基/脱烷基吩噻嗪或噻吨化合物对真菌的临床分离物的抗菌 作用
通过使细胞与0-32μg/ml药物接触的生长抑制研究，对脱甲基/脱烷基吩噻嗪或噻吨化合物的抗菌作用进行了研究。各实验一式三份重复。MIC值表示一式三份实验中两次单独实验的平均值。
在敏感性试验之前，将念珠菌属(Candida sp.)的4种临床分离物(包括3种耐氟康唑的分离物)在沙氏葡糖琼脂上传代培养24小时。按照NCCLS文件M27-A进行肉汤微量稀释试验(参考：临床实验室标准国家委员会.(1997).酵母的肉汤稀释抗真菌敏感性试验的参考方法：批准标准M27-A.NCCLS，Wayne，PA.)。在通过吸取重新混悬的醇母沉淀物中而将孔混合后，于530nm经分光光度读取微量滴定板。在该实验中，MIC定义为产生90％生长抑制的最低药物稀释。结果示于下表2中。
表2.对真菌的临床分离物的抗菌作用。
  菌株   MIC μg/mlN-脱烷基-反式-氯哌噻吨   MIC ug/mlN-脱烷基-反式-氟哌噻吨   MIC ug/mlN-脱甲基-氯普噻吨吩噻嗪   MIC ug/ml脱甲基-奋乃静
  1.白色念珠菌FR＊2.光滑念珠菌(Candida glabrata)FR＊4.光滑念珠菌FR＊5.光滑念珠菌   110.50.5   0.5110.5   16161616   16161616
FR：耐氟康唑
结果表明，所测试的噻吨化合物对念珠菌属的临床分离物、包括所有多重耐药的分离物显示出强的抗真菌活性。吩噻嗪化合物显示出一定的抑制活性，但是，该作用弱于噻吨化合物的作用。
实施例3：N-脱烷基-氯哌噻吨对抗广谱细菌种类的抗菌作用
将广谱细菌进行了培养并如上所述分析了对N-脱烷基-氯哌噻吨的敏感性。结果示于下表3中。
表3a.N-脱烷基-氯哌噻吨的抗菌作用
  微生物   菌株数   耐药菌株数   反式化合物MIC ug/ml(平均值)范围   反式化合物IC90ug/ml(平均值)   顺式化合物MIC ug/ml(平均值)
  葡萄球菌，微球菌，包括MRSA   30   20(20MRSA) 10.5-2 0.5 16
链球菌 30 20 10.5-2 0.5   16
  革兰氏阴性种属   25   20   20.5-2   2   ＞16
表3b.N-脱烷基-反式氟哌噻吨的抗菌作用
  微生物   菌株数   耐药菌株数   反式化合物MIC ug/ml(中位值)
  葡萄球菌，微球菌，包括MRSA   30   20(20MRSA) 1.5
  链球菌   30   20   1.5
  革兰氏阴性种属   25   20   2
可以看出，N-脱烷基-反式氟哌噻吨显示出有效对抗多重耐药细菌分离物的抗微生物作用。
表3a和3b的结果显示，受试化合物N-脱烷基-氯哌噻吨和N-脱烷基-反式氟哌噻吨显示出对抗所有60种革兰氏阳性临床分离物、包括所有多重耐药分离物的强的抗微生物活性。此外证明，化合物还显示出对抗所有25种革兰氏阴性临床分离物、包括耐药分离物的强的抗微生物活性。令人感兴趣的是，当与顺式化合物N-脱烷基-顺式-氯哌噻吨相比时，N-脱烷基-反式-氯哌噻吨被证明有优势。
在耐药和敏感分离物之间没有观察到对N-脱烷基-反式-氯哌噻吨和N-脱烷基-反式氟哌噻吨的敏感性有差异。
实施例4：本发明化合物的反式形式和顺式形式对多重耐药细菌和真菌的抗 微生物/抗真菌作用
如上所述测定了培养的微生物。将N-脱烷基-氯哌噻吨的顺式和反式异构体加入到培养物中。结果示于下表4中。
表4.顺式形式和反式形式的抗微生物作用
微生物  MIC反式化合物ug/ml   MIC顺式化合物ug/ml
  屎肠球菌多重耐药分离物  0.5   16
  光滑念珠菌多重耐药分离物  1.0   ＞16
表4中的结果表明，与反式异构体相比，顺式异构体是较弱的抗微生物剂。在该实验中，纯的反式异构体的作用比顺式异构体的作用高32倍。
实施例5：N-脱烷基-反式-氯哌噻吨对粪肠球菌和屎肠球菌的耐药临床分离 物的作用
如上所述培养并测定了临床有关分离物。结果示于表5中。
表5.N-脱烷基-反式-氯哌噻吨对耐药临床分离物的作用
  菌株   耐药性   反式化合物MIC ug/ml   IC90反式化合物   顺式化合物MIC ug/ml
  粪肠球菌1   VanA   1   0.6   ＞8
  粪肠球菌2   VanA   1   0.6   ＞8
  粪肠球菌3   VanA   1   0.06   ＞8
  粪肠球菌4   VanB   1   0.6   ＞8
  粪肠球菌5   VanB   2   1   ＞8
  粪肠球菌6   VanB   1   0.6   ＞8
  粪肠球菌7   VanA   1   0.6   ＞8
  粪肠球菌8   HLAR   1   0.6   ＞8
  粪肠球菌9   HLAR   1   0.6   ＞8
  粪肠球菌10   BLR，CR   1   0.6   ＞8
  屎肠球菌11   VanA   1   0.6   ＞8
  屎肠球菌12   VanA   1   0.6   ＞8
  屎肠球菌13   VanB   1   0.5   ＞8
  屎肠球菌14   HLAR   1   0.5   ＞8
  屎肠球菌15   HLAR   1   0.5   ＞8
  屎肠球菌16   BLR，CR   1   0.6   ＞8
  屎肠球菌17   VanB   1   0.5   ＞8
  屎肠球菌18   VanB   1   0.6   ＞8
  屎肠球菌19   VanB   1   0.6   ＞8
VanB：该分离物显示出主要影响万古霉素而非替考拉宁的vanB-糖肽耐药性
VanA：该分离物显示出影响万古霉素和替考拉宁二者的vanA-糖肽耐药性
HLAR：该分离物显示出高水平氨基糖苷耐药性
BLR，CR：该分离物显示出β-内酰胺和卡巴培喃耐药性
实验显示，受试化合物N-脱烷基-反式-氯哌噻吨显示出对抗耐药和多重耐药分离物、包括耐万古霉素、耐替考拉宁和耐高水平氨基糖苷的肠球菌种的强的抗微生物活性。可以看出，反式形式的抗微生物能力优于顺式形式。
实施例6：与单独的顺式和反式化合物的作用相比，顺式-反式代谢物化合 物的混合物的抗菌作用
为了验证以前在文献(Kristensen等人)中描述的N-脱烷基-氯哌噻吨的顺式/反式异构混合物的作用出人意料地弱以及为了与单独的顺式和反式异构体的抗菌作用相比较，采用如上文所述的按照NCCLS指南进行的肉汤微量稀释试验，单独地以及以1∶1混合物研究了N-脱烷基-氯哌噻吨的顺式和反式异构体。结果示于表6中。
表6.与单独的顺式-和反式-N-脱烷基-氯哌噻吨的作用相比，顺式-反式N-脱烷基-氯哌噻吨混合物的作用
微生物  MIC反式化合物ug/ml   MIC顺式化合物ug/ml   MIC 1∶1混合物ug/ml
  表皮葡萄球菌多重耐药分离物 0.5 ＞8 ＞4
如表6所示，我们发现：单独的反式化合物具有非常强的抗微生物活性，单独的顺式化合物具有弱的作用，并且出人意料的是，1∶1混合物仅具有弱的作用，即使它以远高于当单独测试时100％抑制细菌生长所需浓度的浓度含有强效反式化合物亦如此(与单独测试时的0.5ug/ml反式化合物相比，混合物的实测MIC＞2ug/ml反式化合物+2ug/ml顺式化合物)。该出人意料的发现表明，顺式化合物对反式化合物的抗感染性具有抑制作用。这可以是Kristiansen等人报道的异构混合物具有弱作用的解释之一。
实施例7：顺式化合物对反式化合物的抗微生物作用的抑制
为了证实实施例6中的发现、即顺式化合物对反式化合物的抗感染性具有抑制作用，采用另一种临床有关的耐药细菌分离物金黄色葡萄球菌(S.Aureus)进行了进一步的实验。如上所述进行该试验，结果示于下表7中。
表7.N-脱烷基-顺式氯哌噻吨的存在对相应的反式形式N-脱烷基-反式氯哌噻吨的抗微生物作用具有抑制作用
  反式化合物μg/ml   顺式化合物μg/ml   生长抑制 作用指数(反式化合物)＊
  0.5   0   100％ 100
  0.5   0.5   无抑制 0
  1   0.5   无抑制 0
  3   0.5   100％ 17
＊指数100反式化合物：当单独使用反式化合物时100％抑制所需的最小浓度(MIC)＝0.5ug/ml。如果没有获得100％抑制，则作用记为零。
作用指数反式化合物：MIC(单独的反式)/MIC(反式-顺式混合物中的反式)×100
表7的结果证实了出人意料的发现，即顺式化合物抑制反式化合物的抗微生物作用。在该实验中，当存在0.5ug/ml顺式化合物时在3.0ug/ml浓度的反式化合物下存在抗微生物作用，而当不存在顺式化合物时在0.50ug/ml下就存在抗微生物作用。因此，抗感染活性由100降低至17，下降了83％。
实施例8：反式化合物对顺式化合物的抗微生物作用的抑制
为了测试反式化合物是否对顺式化合物的抗感染性具有抑制作用，采用临床有关的耐药细菌分离物金黄色葡萄球菌(S.Aureus)进行了进一步的实验。如上所述进行该试验，结果示于下表8中。
表8.相应的反式形式N-脱烷基-反式氯哌噻吨对N-脱烷基-顺式氯哌噻吨的抗微生物作用的抑制.细菌分离物：金黄色葡萄球菌
  顺式化合物μg/ml   反式化合物μg/ml   生长抑制 作用指数(顺式化合物)＊
  16   0   100％ 100
  16   0.25   无抑制 0
  17   0.25   无抑制 0
  18   0.25   100％ 89
＊指数100顺式化合物：当单独使用顺式化合物时100％抑制所需的最小浓度(MIC)＝16ug/ml。如果没有获得100％抑制，则作用记为零。
作用指数顺式化合物：MIC(单独的反式)/MIC(反式-顺式混合物中的顺式)×100
表8的结果证实了出人意料的发现，即反式化合物抑制顺式化合物的抗微生物作用。在存在少量(低于反式化合物的MIC值)反式化合物时，顺式化合物的抗微生物作用由100降低至89，下降了11％.
这些发现是非常出人意料的，它们表明本发明化合物的顺式和反式形式均具有抗感染性质，而这两种异构体的混合物的抗感染性较低。
实施例9：N-脱烷基-反式-氯哌噻吨在小鼠腹膜炎/脓毒病模型中的抗微生物 作用
细菌
使用了来自人尿液的粪肠球菌BG VSE-92的临床多重耐药分离物。
动物
使用了雌性NMRI小鼠(年龄约6至8周；体重30±2g)进行小鼠肺炎腹膜炎模型(如下所述)。
如上所述在5％血琼脂平板上由新鲜过夜的培养物(由冷冻的储存培养物制得)制备细菌混悬液。小鼠腹膜炎模型的接种物在临用前制备并于540nm处将其调整至密度约为107CFU/ml。通过在5％血琼脂上进行成活力计数来确定接种量。
用0.5ml肠球菌混悬液对小鼠进行腹膜内注射，接种1小时内导致菌血症。接种后1小时开始抗生素治疗。以0.7ml/剂在颈区皮下施用N-脱烷基-反式-氯哌噻吨。各治疗组包括10只小鼠。所有试验均包括接种的未经处理的对照小鼠。(方法参考：Erlandsdottir等人；Antimicrob Agents Chemother.2001年4月；45(4)：1078-85)
表9a.受感染小鼠的治疗方案
  组   治疗
  对照   无
  N-脱烷基-反式-氯哌噻吨   25mg/kg s.c.
在6小时治疗期间内，通过评价腹膜液中的细菌计数测定了不同治疗方案的效果。处死小鼠后，立即用盐水将血液稀释10倍，从中取20μl在5％血琼脂平板上点样，随后于35℃温育过夜后计数菌落。血液中细菌计数的最低检测水平为50CFU/ml。
通过在治疗结束时(6小时)从对照小鼠的平均结果中减去各处理小鼠的结果计算了治疗方案在小鼠模型中的杀菌效能。P值＜0.05认为是显著的。所有的统计学比较均为双尾。
N-脱烷基-反式-氯哌噻吨在小鼠血液中的杀菌活性示于表9b中。可以看出，当小鼠用N-脱烷基-反式-氯哌噻吨处理时，每ml血液的细菌数目减少了约2log(p＜0.05)，由此表明N-脱烷基-反式-氯哌噻吨在受感染小鼠中具有强的抗微生物活性。
表9b.接种后6小时在经处理和未经处理的受感染小鼠中的细菌/ml血液
  小鼠编号   处理   Cfu/ml血液(中位值)   Log(cfu/ml血液)(中位值)
  1-10   无   7.5×106   6.88
  11-20   Vehikel(盐水)   9.5×105   5.98
  21-30   N-d-tc＊，25mg/kg s.c   1.55×104   4.19
＊：N-脱烷基.反式-氯哌噻吨
实施例10：噻吨衍生物对真菌的抗微生物作用
通过使细胞与以二倍稀释的0-8μg/ml化合物接触而研究了N-脱烷基-反式-氯哌噻吨和N-脱烷基-反式-氟哌噻吨的抗微生物作用。各实验一式三份重复。MIC值表示两次单独实验的平均值。
真菌菌株：
来自念珠菌血症患者的耐氟康唑白色念珠菌的临床分离物。
在敏感性试验之前，将分离物在沙氏葡糖琼脂上传代培养24小时。按照NCCLS文件M27-A进行肉汤微量稀释试验(参考：临床实验室标准国家委员会.(1997).酵母的肉汤稀释抗真菌敏感性试验的参考方法：批准标准M27-A.NCCLS，Wayne，PA.)。
在通过吸取到重新混悬的醇母沉淀物而将孔混合后，于530nm经分光光度读取微量滴定板。MIC定义为产生80％生长抑制的最低药物稀释。
表10
真菌菌株   MIC μg/ml氟康唑(FL)   MIC μg/ml N-脱烷基-反式-氯哌噻吨   MIC μg/ml N-脱烷基-反式-氟哌噻吨
  白色念珠菌   128   3   3
可以看出，N-脱烷基-反式-氟哌噻吨和N-脱烷基-反式-氯哌噻吨显示出有效的抗真菌作用。
实施例11：噻吨衍生物对抗病毒化合物的增强作用
通过方格板组合试验、使HIV感染的细胞与0-3μM反式-氯哌噻吨接触研究了N-脱烷基-反式-氟哌噻吨和N-脱烷基-反式-氯哌噻吨的抗病毒作用。各实验一式三份重复。MIC值表示两次单独实验的平均值。
方法：
病毒和细胞
将HIV-1株HTLV-IIIB于37℃和5％CO2下使用含有10％热灭活胎牛血清(FCS)和抗生素的RPMI 1640(生长培养基)在H9细胞中进行繁殖。将培养物上清液过滤(0.45nm)，取等分试样，并于-80℃保存直至使用。HIV-1株由NIH AIDS Research and Reference Program获得。
化合物
N-脱烷基-反式-氟哌噻吨和N-脱烷基-反式-氯哌噻吨
HIV-1复制的抑制
使用MT4细胞作为靶细胞测定了化合物对HIV-1株IIIB的可能的抗病毒活性。将MT4细胞用病毒(0.005MOI)和含有受试化合物稀释物的生长培养基孵育6天，平行孵育受病毒感染和未受病毒感染的不加化合物的对照培养物。使用如以前所述的MTT测定法对培养物中HIV的表达进行间接定量。介导HIV表达减少低于30％的化合物被认为没有生物活性。平行测定了化合物在含有如上所述受试化合物稀释物的未受感染的MT4培养物中的细胞毒性作用。用于抗病毒活性和细胞毒性作用试验的培养物一式三份制备，微量滴定板中为200ml/培养物。相对于对照培养物，抑制30％细胞生长被认为是显著的。50％抑制浓度通过从抑制百分率对化合物浓度图中内推来测定。
EC50定义为抑制50％病毒产生、50％病毒感染性或50％病毒引起的细胞致病作用的有效浓度。CC50定义为使未受感染细胞的细胞生长或成活性减少50％的抑制浓度。
结果
如表11所示，N-脱烷基-反式-氟哌噻吨和N-脱烷基-反式-氯哌噻吨在体外显示出抗病毒作用，因此它们可以足以在体内抑制病毒株。
表11.N-脱烷基-反式-氟哌噻吨和N-脱烷基-反式-氯哌噻吨的抗病毒作用.浓度单位为μM(见正文)
  EC50 N-脱烷基-反式-氯哌噻吨   CC50 N-脱烷基-反式-氯哌噻吨   EC50 N-脱烷基-反式-氟哌噻吨   CC50 N-脱烷基-反式-氟哌噻吨
  2   ＞3   2   ＞3
EC50定义为抑制50％病毒产生、50％病毒感染性或50％病毒引起的细胞致病作用的有效浓度
CC50定义为使未受感染细胞的细胞生长或成活性减少50％的抑制浓度病毒试验方法参考文献：Petersen L，
Figure G2008800017965D00351
PT，Nielsen C，Hansen TH，Nielsen J，Pedersen EB.“对抗HIV的双-前药的合成与评价.D4T与6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442，乙米韦林)类型逆转录酶抑制剂经由SATE前药途径的结合”(Synthesis and Evaluation ofDouble-Prodrugs against HIV.Conjugation of D4T with 6-Benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil(MKC-442，Emivirine)Type ReverseTranscriptase Inhibitors via the SATE Prodrug Approach).J.Med.Chem.2005，48，1211-1220。

Claims (20)

1.产生低于20.0mg/l的稳态血清浓度的临床有关量的通式(I)的具有反式构型的抗感染剂或其盐用于制备治疗或预防由病原性细菌、真菌和HIV病毒引起的感染性疾病的药物的用途，
Figure FSB00001037728600011
其中
W为C＝CH；
V选自S；
n为1至6的整数；
X选自氢；
R2选自Cl和CF3；
R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14为氢；且
R12选自氢、CH3和CH2OH。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的抗感染剂用作唯一的抗感染剂。
3.根据权利要求1的用途，其中n为1至5的整数。
4.根据权利要求3的用途，其中n为2或3。
5.根据权利要求4的用途，其中n为2。
6.根据权利要求1的用途，其中R12选自氢和CH3。
7.根据权利要求6的用途，其中W与所连接的官能团一起为CCH-(CH2)2-4-甲基-哌嗪基、CCH-CH2-CH(CH3)-4-甲基-哌嗪基、CCH-(CH2)2-哌嗪基或CCH-CH2-CH(CH3)-哌嗪基。
8.根据权利要求7的用途，其中W与所连接的官能团一起为CCH-(CH2)2-哌嗪基。
9.根据权利要求1的用途，其中所述抗感染剂选自N-脱烷基-氟哌噻吨、N-脱烷基-氯哌噻吨、N-脱甲基-氟哌噻吨、N-脱甲基-氯哌噻吨。
10.根据权利要求9的用途，其中所述抗感染剂选自N-脱烷基-氟哌噻吨和N-脱烷基-氯哌噻吨。
11.根据权利要求10的用途，其中所述抗感染剂为N-脱烷基-氯哌噻吨。
12.根据前述权利要求1的用途，其中所述的稳态血清浓度在0.01μg/l至低于20.0mg/l的间隔内。
13.根据前述权利要求1的用途，其中所述的感染性疾病是由感染物引起的。
14.根据权利要求13的用途，其中所述的感染物是耐药的。
15.根据权利要求14的用途，其中所述的感染物是多重耐药的。
16.药物组合物，包含产生低于20.0mg/l的稳态血清浓度的临床有关量的如权利要求1-11任一项所定义的抗感染剂以及至少一种可药用的载体或赋形剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述的组合物不包含另外的抗感染剂。
18.根据权利要求16的药物组合物，其中所述的组合物为单位剂量形式。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述的组合物为片剂形式。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中所述的组合物为无菌溶液形式。
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